EGFR抑制剂(谷风研究)
第三代EGFR抑制剂研究进展
第三代EGFR抑制剂研究进展KONG Yue-yue;RAO Guo-wu【摘要】EGFR是细胞膜表面的表皮生长因子受体,具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)活性.随着第一代EGFR抑制剂在临床治疗中靶点出现了T790M突变,从而发展了第二代EFGR抑制剂.然而在治疗过程中出现了野生型的EGFR T790M 靶点,并且对第二代TKI产生了耐药性,随之发展了第三代EFGR抑制剂.本文对近几年出现的以第三代EGFR抑制剂进行简要总结.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2019(050)001【总页数】9页(P14-22)【关键词】EGFR;EGFRT790M;耐药性;第三代EFGR抑制剂【作者】KONG Yue-yue;RAO Guo-wu【作者单位】【正文语种】中文0 前言EGFR是细胞膜表面的表皮生长因子受体，具有酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）活性，EGFR在调控细胞的增殖、分化及凋亡占据重要的角色。
通过抑制蛋白酪氨酸激酶的活性表达，可以有效抑制肿瘤的生长和增殖[1-2]。
EGFR靶点成为近几年来研究的热点。
迄今为止，美国食品药品管理局（FDA）分别在2003年和2004年批准了第一代EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）吉非替尼和厄洛替尼，第一代EGFR抑制剂的早期结果是令人振奋的，大多数具有活化突变的NSCLC患者早期治疗效果良好[3-4]。
不幸的是，患者在几个月内产生了对第一代EGFR TKIs治疗的耐药性。
获得性耐药性最常见的机制是外显子20中的次级T790M （苏氨酸替代甲硫氨酸）把控点突变[5]。
为了克服对第一代TKI获得性耐药性的问题，目前已经开发了几种第二代EGFR TKI。
这些不可逆的EGFR TKI有可与EGFR的ATP结合裂隙中的Cys797的巯基形成共价键的迈克尔受体部分，由此增加抑制效力。
第二代EGFR在治疗过程中逐渐出现了野生型的EGFR T790M靶点，进而对第二代TKI产生了耐药性[6-7]。
EGFR抑制剂的研究进展
EGFR抑制剂的研究进展EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的跨膜受体，在细胞信号传导和增殖过程中发挥重要作用。
EGFR受体的激活会导致多种细胞信号通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而参与调控细胞增殖、生长、运动和转化等生物学功能。
过度活化的EGFR与多种恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。
因此，抑制EGFR受体活性已成为恶性肿瘤治疗的一个重要策略。
EGFR抑制剂可分为两类：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，另一类是EGFR特异性抗体。
目前市场上应用较广泛的EGFR抑制剂主要包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR特异性抗体。
吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
临床研究表明，与化疗组相比，吉非替尼和厄洛替尼治疗患者的生存期明显延长，并且毒副反应较轻。
然而，部分患者在使用吉非替尼和厄洛替尼后会出现耐药现象，限制了其长期疗效。
因此，研究人员不断寻找新的EGFR抑制剂，以克服耐药问题。
阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR、HER2和HER4等成员，具有更强的抗肿瘤活性。
临床研究显示，阿法替尼在EGFR突变和耐药突变患者中具有较好的疗效。
与第一代药物相比，阿法替尼的耐药率明显降低。
因此，阿法替尼在恶性肿瘤治疗中备受关注。
除了EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR特异性抗体也在恶性肿瘤治疗中展现出良好的疗效。
西妥昔单抗和帕尼单抗是目前临床上应用较广泛的EGFR特异性抗体，主要适用于结直肠癌、头颈癌和鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗。
这些抗体与EGFR结合后可抑制EGFR信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
临床研究表明，西妥昔单抗和帕尼单抗在恶性肿瘤治疗中能够显著提高患者的生存率和生存质量。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
EGFR抑制剂简介演示
VS
详细描述
头颈癌是发生在头颈部软组织的恶性肿瘤 ，EGFR抑制剂通过抑制肿瘤细胞增殖和 侵袭，有助于提高患者的生存率和生活质 量。常见的EGFR抑制剂包括西妥昔单抗 和尼妥珠单抗等。
乳腺癌治疗
总结词
EGFR抑制剂在乳腺癌治疗中具有一定的疗 效，尤其在HER2阴性患者中。
详细描述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一， EGFR抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖和侵袭， 延缓病情进展。常见的EGFR抑制剂包括吉 非替尼和厄洛替尼等。
EGFR抑制剂的历史与发展
早期研究
20世纪80年代，科学家们开始研究 EGFR及其在肿瘤中的作用，为EGFR 抑制剂的研发奠定了基础。
未来发展
目前，EGFR抑制剂的研究仍在深入进 行中，新型EGFR抑制剂的研发和老药 新用等方向是未来的发展趋势。
临床应用
进入21世纪，随着对EGFR的深入研 究和药物设计的不断改进，EGFR抑制 剂逐渐应用于临床，成为肿瘤治疗的 重要手段。
THANKS
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03
EGFR抑制剂的应用领域
非小细胞肺癌治疗
总结词
EGFR抑制剂在非小细胞肺癌治疗中发挥重要作用，通过抑制EGFR信号通路，有效控制肿瘤生长和扩散。
详细描述
非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，约占80%。EGFR抑制剂通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻止肿瘤细胞增 殖和扩散，延长患者生存期。常见的EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等。
抑制肿瘤细胞增殖
EGFR抑制剂通过抑制EGFR信号转导，阻止肿瘤细胞增殖。 肿瘤细胞增殖是肿瘤生长和扩散的关键过程，因此抑制肿瘤 细胞增殖是EGFR抑制剂的重要作用之一。
EGFR抑制剂通过抑制肿瘤细胞增殖，可以减缓肿瘤的生长速 度，甚至使肿瘤缩小。此外，EGFR抑制剂还可以通过诱导肿 瘤细胞分化或使肿瘤细胞进入休眠状态等方式来抑制肿瘤细 胞增殖。
抗肿瘤药物egfr抑制剂的最新研究进展
恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。近 几十年，各国研究者都在致力于开发高效、低毒的癌症治疗药 物。研究表明，多种癌症都有表皮生长因子受体(EGFR) 过度表 达的现象，如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌等[1]。EGFR 过度表 达引起下游信号的异常激活与肿瘤细胞的增殖、转移、分化、 凋亡等密切相关，因此EGFR 已经成为癌症靶向治疗的重要靶 标。近些年上市或发表的 EGFR 小分子抑制剂(EGFR-TKIs) 结 构类型多样，有很多的小分子均显示了明显的EGFR 抑制活 性，而且其相应的IC50 值大多处于nM 级的水平，更有一些小分 子表现出了双靶点抑制活性，有望克服一些已上市小分子抑制 剂的获得性耐药性的问题。本文将近几年来所报道的小分子 EGFR 抑制剂按照结构类型不同进行了综述。
于2nm 到 大 于5000nm 均 有 分 布，孔 隙 直 径 小 于500nm 的 占 86.7%，小于100nm 的占70% 左右；孔隙直径呈现“三个峰”，第 一 个 主 峰 为5～30nm、占46.7%，次 峰30～200nm、占30.7%，第 三个峰1000～3000nm、占5.5%。含云泥岩或云质泥岩孔隙分布 不均匀，孔隙直径小于100nm 的占90% 以上；孔隙直径以小于 15nm 为主。由图5、图6 可以看出，雷家地区雷93 井( 图5、图6)： 泥质泥晶云岩孔隙直径以小于100nm 的孔为主、占95% 以上， 孔隙直径呈现“一个峰”，为50～100nm 占64.5%。云质泥岩孔隙 直径较大，孔隙直径呈现“二个峰”，第一个主峰为3μm～20μm、 占77.0%，次峰5～200nm、占22.2%。
(2) 通过压汞法与气体吸附法的联用，实现了对致密储层 岩石全孔隙结构的分析。安福屯地区致密储层岩石孔隙以中 孔、微孔为主，少量大孔；雷家地区致密储层岩石孔隙以大孔、 中孔为主，次为微孔。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展(下)
EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展(下)作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：296 更新时间：2005-9-6[关键词]：表皮生长因子受体（EGFR）,酪氨酸激酶抑制剂,抗肿瘤活性健康网讯：3.2埃罗替尼（OSI-774,erlotinib,Tarce va）属于喹唑啉类选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2002年9月美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC 的二线或三线治疗用药。
该药在临床前期研究中表现出很强的抗肿瘤效应，有很高的EGFR酪氨酸激酶特异性，能够选择性地阻断人EGFR酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止并走向凋亡，其抑制EGFR 酪氨酸激酶IC50为2 nmol·U-1；对EGFR过度表达的肿瘤细胞的EGFR自身磷酸化也有明显的抑制作用，IC50,为20 nmol·L-1，对多种肿瘤都表现出剂量依赖性的抑制作用。
实验研究还发现，埃罗替尼可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达，使癌细胞阻滞于G1期，体外实验观察到用药后可诱导癌细胞凋亡的发生。
临床前实验表明该药对乳腺癌、NSCLC 和卵巢癌有效，对结肠癌和头颈部癌有实质性的效果，对于标准化疗药物如：顺铂、紫杉醇、环磷酰胺和阿霉素治疗无效的肿瘤细胞的增长有抑制作用，与化疗药物如：顺铂、紫杉醇等联用可增强疗效而无明显毒副作用。
实验表明，其口服生物利用度为80％，剂量限制性毒性为腹泻和皮疹。
一项埃罗替尼单药治疗复治的晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验研究结果显示有效率为12.3%，稳定率为38.6%；另有一项埃罗替尼单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率26%；埃罗替尼对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效。
Ⅱ期多中心研究针对应用含铂类化疗方案治疗后复发或无效的肺癌患者。
56例患者中15%肿瘤细胞表达EGFR, 16%肿瘤缩小（包括1例完全缓解，8例部分缓解），26%疾病稳定，中位生存期为9个月，1年生存率为48%。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
靶向抑制表皮生长因子受体(EGFR)逆转骨肉瘤恶性生物学行为的研究的开题报告
靶向抑制表皮生长因子受体(EGFR)逆转骨肉瘤恶性
生物学行为的研究的开题报告
一、研究背景和意义：
骨肉瘤是一种高度肿瘤恶性度的恶性肿瘤，常见于儿童和青少年，
具有高度的浸润性和转移性，目前治疗效果较差。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种与细胞增殖和生长密切相关的膜受体，其过度激活与一系
列肿瘤的发生和发展有关。
目前通过对EGFR的靶向治疗已经被应用于多种恶性肿瘤的治疗，因此，研究EGFR在骨肉瘤发生和发展中的作用具有重要的理论和实际意义。
二、研究目的：
本研究旨在探究EGFR在骨肉瘤恶性生物学行为中的作用和机制，
试图通过靶向抑制EGFR来逆转骨肉瘤的恶性生物学行为，提高骨肉瘤的治疗效果和预后。
三、研究内容和方法：
1.收集骨肉瘤患者的组织样本，采用免疫组化和Western blot等方
法检测EGFR在骨肉瘤组织中的表达水平及其变化。
2.通过细胞实验和体内实验探究EGFR在骨肉瘤增殖、迁移和侵袭等恶性生物学行为中的作用，分析其作用机制。
3.采用EGFR靶向抑制剂对骨肉瘤模型进行治疗，并观察其对骨肉瘤治疗效果和预后的影响。
四、研究意义和创新点：
本研究的意义在于探究EGFR在骨肉瘤发生和发展中的作用和机制，为进一步深入研究骨肉瘤的分子生物学机制提供理论依据，并尝试通过
靶向抑制EGFR来逆转骨肉瘤的恶性生物学行为，提高治疗效果和预后。
本研究的创新点在于采用EGFR靶向抑制剂对骨肉瘤治疗的尝试，为骨肉瘤的治疗提供新思路和方向。
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35 % - 70 %
30 % - 50 %
特制应用/
6
Some Landmarks in EGFR Signalling
Stanley Cohen
❖ EGF in mice (1960’s)
❖ Human EGF (1970’s)
❖ Isolation and cloning of EGFR (1980’s). Link between EGFR and malignant transformation of cells demonstrated Mendelsohn et al.,
proliferation & survival of abnormal cells.
特制应用/
3
Growth Factors & Cell Cycle
Gene Transcription
+ Receptors
S
Primingຫໍສະໝຸດ G0G1Cell Cycle
G2
M
特制应用/
4
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
Chemotherapy / radiotherapy resistance
M
S
G2
Angi特o制ge应n用e/sis
Survival (anti-apoptosis)
Metastasis
13
Other mechanisms of EGFR stimulation
MMP
HB-EGF
+
Steroid hormone
No extracellular domain Ligand cannot bind
TK constitutively active
EGFR – Wild Type
Present Can bind TK activated by ligand binding
Cannot dimerise
Can dimerise
特制应用/
5
Tumour
Breast Colon Lung Cancer (Non small cell) Head & Neck Ovarian Pancreatic
EGFR Expression Rate
14 % - 91 %
25 % - 77 % 40 % - 80 %
80 % - 95 %
Not found in normal cells
Found normally
More propensity for cancer
Up regulation leads to cancer
特制应用/
15
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin
TK
erbB1 HER1 EGFR
TK
erbB2 HER2 neu特制应用/
erbB3 HER3
TK
erbB4 HER4
8
EGFR Structure
Extracellular Domain
TK
特制应用/
Transmembrane Domain Intracellular Domain
α γ β G protein
P
P
+
Ras
+
Ca++
Pyk2
Src
MAPK
Transcription
erbB Ligand Gen特e 制应用/
Steroid hormone receptor
14
How EGFR variant differs from the wild type
EGFR - Variant III
9
EGFR Stimulation & dimerisation
TK
TK
TK
TK
EGFR Homo Dimerisation
erbB1 HER1 EGFR
特制应用/
erbB2 HER2 neu
erbB3 HER3
erbB4 HER4
10
EGFR stimulation cont…
TK
TK
Hetero Dimerisation
➢ Growth Factors – The key stone ➢ A delicate balance between activating and
inhibitory signals needs to be maintained normally ➢ Alteration in this balance - Dysregulated cellular
erbB1
erbB2
HER1
HER2
EGFRRisk for cancenr特e制u应用/
TK
erbB3 HER3
erbB4 HER4
11
EGFR Function in Normal Cell
ATP
TK
TK
ATP
+
Cell Proliferation
Gene Transcription Cell Cycle Progression
特制应用/
Angiogenesis
Antiapoptosis
12
EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PTEN
PI3-K pY
pY GRB2
pY
STAT3
AKT
TK
SOS
RAS RAF
MEK
Gene transcription
G1
MAPK
Proliferation/ maturation
development
特制应用/
7
Human Epidermal Growth Factor Receptor Family
EGF, TGFa , b Cellulin
Amphiregulin, HB-EGF
No specific ligands often acts as dimer partner
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors
Dr.M.Jayanthi
特制应用/
1
Introduction
特制应用/
2
Cellular Signalling Pathways
➢ Vital for cell cycle progression, growth, differentiation & death.
❖ Blocking EGFR signalling to treat cancer
❖ Murine monoclonal antibodies targeting
EGFR-TK→ Human:murine chimeric version
More than 20 anti-EGFR agents in