脂质代谢异常与骨关节炎关系研究进展

脂质代谢异常与骨关节炎关系研究进展陈江水;杨华瑞;方志;鲍同柱【摘要】Osteoarthritis(OA)has become a chronic disease that seriously affects the life quality of the elderly. However,the etiology of OA remains unclear.At present,many studies have found the association between OA and meta-bolic syndrome (MetS).Abnormal lipid metabolism is an important component of metabolic syndrome. It plays a role that cannot be ignored in the bone marrow lesions,synovial inflammation,and chondrocyte destruction of articular carti-lage.Thus,the study of the mechanism of abnormal lipid metabolism related OA may be a new direction for the preven-tion and treatment of OA.%骨关节炎(OA)已成为严重影响老年人生活质量的慢性疾病.然而,OA的病因仍不清楚.目前,许多研究发现了OA和代谢综合征(MetS)之间的联系.脂质代谢异常是代谢综合征的重要组成部分,其在关节软骨下骨髓病变、滑膜炎症、软骨细胞的破坏等方面均起到了不可忽视的作用.因此对脂质代谢异常引起OA的相关机制的研究或许能成为OA防治的新方向.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2018(029)005【总页数】3页(P682-684)【关键词】骨关节炎;代谢综合征(MetS);脂质代谢异常;高密度脂蛋白;氧化修饰低密度脂蛋白;脂肪酸【作者】陈江水;杨华瑞;方志;鲍同柱【作者单位】三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院,湖北宜昌443002;三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院,湖北宜昌443002;三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院,湖北宜昌443002;三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院,湖北宜昌443002【正文语种】中文【中图分类】R684.3骨关节炎(OA)代谢综合征(MetS)是关节的退行性疾病，主要发生于老年期，其特征在于软骨的局部退化，其病因尚不清楚。

MetS是指胰岛素抵抗、高血压、脂质代谢紊乱、肥胖等多种代谢异常在同一人身上集结的一种病态症侯群，目前仍没有明确的定义。

全球有10%～30%的人口患有MetS，但其中约59%的患者同时患有OA。

最近，已经有相关研究提出了OA和MetS之间的联系，引入代谢性OA 的概念[1]。

本文就MetS中的脂质代谢紊乱与OA的相关性研究进展做一综述。

1 脂代谢异常与OA的流行病学相关流行病学研究发现高水平的血清胆固醇(CHO)和甘油三酯(TG)增加了膝关节软骨下骨骨髓损伤的发生[2]，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平是骨髓损伤的一个保护因素[3]，在一项涉及3 428名中国成人(年龄≥40岁)的流行病学研究中发现高低密度胆固醇(LDLC)，高总胆固醇(TC)，高甘油三酯(TG)，血脂异常似乎与女性膝关节OA相关[4]。

在日本人口中膝关节骨关节炎与MetS的组成部分的关系的流行病学研究显示，血脂异常(DL)与膝关节骨关节炎呈正相关[5]。

Monira Hussain等[6]对2003-2007年期间墨尔本的2 430例患有MetS患者的队列研究中发现，MetS增加膝关节OA的风险。

2 脂代谢异常与OA的相关研究各种研究表明，脂质代谢可以在OA中发挥作用。

Sturmer等[7]在德国西南四家医院的研究中发现高血清胆固醇与OA相关，表明胆固醇可能是OA的系统性危险因素。

此外，血清胆固醇和甘油三酯水平与骨髓病变的发生有关[2]。

高密度脂蛋白与软骨下骨髓病变骨髓损伤相关[8-9]，骨髓异常是OA的疼痛来源，BMLs 的患病率和严重程度与胫骨软骨体积减少和软骨损失相关[10-12]。

另一个重要发现突出了脂质在OA发病机制中的重要性是骨关节炎软骨细胞呈现细胞内脂质沉积，软骨细胞内脂质沉积量与OA严重度呈正相关[13]。

这种沉积可能是由于脂质的异常流出，因为参与脂质流出的基因在OA软骨中表达较少[14]。

而研究也显示调控胆固醇和脂肪酸代谢的主要调控因子在OA发病机制中起关键作用[15]。

3 脂质代谢异常致OA的机制3.1 高密度脂蛋白(HDL)与OA 过去几年，流行病学研究和动物研究着重于高密度脂蛋白在骨关节炎和骨质疏松等常见骨骼疾病发展中的病理变化。

研究显示OA 患者透明质酸或关节软骨中ApoA1的表达大大降低，表明ApoA1依赖的HDL 降低影响软骨内平衡[15]。

一个通过使用关节置换的OA患者的软骨及滑膜细胞的研究显示，ApoA1具有通过软骨细胞和成纤维细胞样滑膜细胞toll样受体4受体诱导白细胞介素-6(IL-6)、小鼠基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和MMP-3的表达的能力，该作者提出，OA患者滑液中的脂质代谢紊乱，并且apoA-1表现出与OA症状相关的促炎属性。

Triantaphyllidou等[8]在一项关于HDL缺乏和成熟受损小鼠发育影响的研究中发现，敲除了ApoA1和LCAT基因的小鼠与正常的小鼠相比更易患OA，这些结果表明LCAT和ApoA1缺乏导致功能性HDL降低，易于OA 发展。

更为有趣的是，LCAT和ApoA1缺乏的小鼠骨髓中的脂肪细胞显著增加，而骨髓脂肪细胞可能通过脂肪因子生成和分泌如瘦蛋白，脂联素和蛋白质等参与关节软骨的破坏。

此外，对转基因小鼠的研究揭示了有特定的基因调控血清HDL水平，例如载脂蛋白E(apoE)，apoE与骨量变化和骨细胞功能相关，其机制可能是通过抑制RANL依赖性核因子κB激活和c-Fos和NFATc1诱导来介导[17-20]。

3.2 血浆氧化修饰低密度脂蛋白(Ox-LDL)与OA 研究显示，Ox-LDL存在于OA 滑膜成纤维细胞中，与体重指数(BMI)相关。

在OA软骨中，LOX-1的表达量比正常软骨多，并且与人膝关节软骨病变的严重程度显著相关[22]。

其主要受体是凝集素样的ox-LDL受体-1(LOX-1)[23]，LOX-1可刺激关节软骨细胞的VEGF释放[24]，VEGF其主要功能是增加软骨细胞MMP-1、MMP-3和MMP-13的分泌。

此外，VEGF也增加IL-1b、IL-6和TNF-α的表达。

因此VEGF与关节软骨损伤高度相关，其可能机制是Ox-LDL通过刺激VEGF的释放来诱导分泌软骨损伤因子[25]。

另外，Ox-LDL可通过SR激活滑膜细胞如巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞。

这些细胞能够产生炎症和趋化因子，刺激单核细胞流入并导致炎症加重[26-27]。

在小鼠实验中，胆固醇丰富的饮食增加滑膜巨噬细胞中的载脂蛋白B(ApoB)积累，实验组小鼠中巨噬细胞中的S100A8表达增加，反映了活化状态的升高，实验结果表明滑膜内层细胞中的LDL积累导致实验性OA中滑膜和骨赘形成的活化增加。

巨噬细胞的OxLDL摄取激活了TGF-超家族的生长因子[28]。

3.3 游离脂肪酸(FFAS)与OA 众所周知，FFAs是导致氧化应激的物质之一，Frommer等[29]的研究结果显示，在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞(RASF)中，FFA可增强促炎细胞因子IL-6、趋化因子IL-8和MCP-1以及基质降解酶pro-MMP1和MMP3的分泌。

饱和和不饱和FFA均表现出与RASF相似的作用，而对于软骨细胞和内皮细胞，对不同FFA的反应也不同。

数据显示，FFA不仅是代谢底物，而且还可能直接导致关节炎和炎症性关节疾病的关键。

FFAs可以通过刺激大肠杆菌样受体2/4来激活巨噬细胞，导致下游c-Jun N-末端激酶信号传导和随后的巨噬细胞活化。

反过来，巨噬细胞可以分泌促炎介质如TNF-α[30]。

因此，我们可以推断FFAS可以加剧炎症反应，并与OA的发生相关。

4 治疗鉴于LDL在OA发展中的作用，他汀类药物的使用将是最有效的疗法之一。

他汀类药物能够降低胆固醇的生物合成，从而降低整体的LDL水平。

在小鼠中，阿托伐他汀(降低胆固醇生物合成)可能降低胆固醇诱导的关节病理学中OA的严重程度[31]。

他汀类药物还通过调节oxLDL介导的病变来减少动脉粥样硬化的发展[32]，这从理论上证实了oxLDL在OA病变中的作用。

另外，迄今为止也没有研制出能阻止OA进展的药物，虽然细胞因子靶向已被证明是RA的有效治疗，但几乎没有证据表明对OA也有效。

针对OA的生物制剂研究，如抗IL-1和抗TNF[33-34]，并没有显示出令人信服的治疗效果。

因此，特异性阻断oxLDL可能导致关节病变的机制可能是更好的选择。

例如，局部阻断作为ox-LDL的主要受体的SR-A蛋白的表达可以阻止ox-LDL的摄取[35]，并阻止OA的进展。

另外，Kostopoulou等[15]发现 miR-33a能通过 TGF-β1/Akt/SREBP-2途径调节胆固醇合成，甚至能调节OA软骨细胞中胆固醇流出相关基因ABCA1和ApoA1的表达，针对其模拟物的研究被认为是改善OA症状的新靶标。

调节胆固醇流出的基因异常表达可能是骨关节炎的关键因素，而LXR激动剂能够促进胆固醇流出基因表达，表明它也可能是治疗OA的目标[14]。

5 展望目前，虽然脂质代谢异常导致OA机制正从临床、动物、分子、基因等多种方面进行研究，但是尚无明确的直接证据表明两者的直接相关性。

OA病因复杂，因此其防治不能单一的从某个方面进行，除改变饮食习惯、口服调节血脂药物、控制体重及体脂含量外，针对脂质异常致OA相关的如oxLDL受体抑制剂、miR-33a模拟物、LXR激动剂及其他相关生物制剂研究或许能成为OA防治的新方向。

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