肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预
项目名称：肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子
干预
首席科学家：詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤
研究所
起止年限：2009.1至2013.8
依托部门：教育部
一、研究内容1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理
肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。
2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系
细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。
3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系
以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。
4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制
已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是新发现的肿瘤免疫逃避机制。在本项目中我们拟进一步研究血管和淋巴管促肿瘤转移的动力学，应用切片流式细胞仪等最新一代高通量组织和细胞分析平台，确定血管和淋巴管中预示早期肿瘤转移的始动免疫分子和对其进行靶向干预策略的有效性。
5. 肿瘤转移标记物与肿瘤转移靶向识别
将在前期工作的基础上，开展肿瘤标志物的应用及相关机制研究，着重围绕针对肿瘤转移病灶的标志物及对肿瘤细胞恶性生物行为影响的分子机制进行研
究；将以与肿瘤转移密切相关的酪氨酸磷酸酶PRL-3和促干细胞生长因子Hiwi 为切入点，深入研究PRL-3的促肿瘤转移机制；并通过活体成像标记达到准确识别微转移病灶的目的。
6. 肿瘤转移潜伏细胞和微转移病灶的早期诊断及清除
将利用针对亚临床微小转移病灶的靶向多肽，与促凋亡蛋白TRAIL、白喉毒素及化疗药物与其融合，制备一批针对亚临床微小转移病灶的导向生物治疗制剂，实现对肿瘤微小转移病灶的靶向杀伤作用。并通过调控免疫应答，筛选肿瘤细胞抗原肽特异性亲和配体，增强抗原提呈，促进导向生物制剂有效清除微小肿瘤病灶。
7．恶性肿瘤增殖拮抗阻遏研究
研究作用于多环节阻遏肿瘤转移的新型制剂是治疗肿瘤的发展方向。以肿瘤相关基因、信号转导分子等为靶点，采用转基因、RNA干扰技术和小分子药物设计等手段，阐明肿瘤增殖阻遏分子作用机制。研究针对肿瘤增殖与转移作用的生物治疗剂和小分子物质，并建立实时观察肿瘤生成与转移的示踪方法，观察体内的抗肿瘤生长与转移的效果，为新型肿瘤增殖阻遏剂的研究提供理论基础。8．肿瘤侵袭、转移分子靶向干预
在前期研究中，我们已经筛选出一批肿瘤转移肿瘤相关基因和调节因子，包括LASS2、BACP、HPO、Mag、Ceap、BPY2IP1、DACT1、LOC374946、4OF7、Sema4C和Tim3等，我们将深入研究其生物性状并筛选或合成相应小分子拮抗剂，应用模式生物进行验证。同时致力于改造新一代靶向载体，为肿瘤转移靶向分子干预提供有利条件。
二、预期目标总体目标
本项目将以建立阻断肿瘤转移有效方法、改善肿瘤患者预后、保障人类健康为目标，分析肿瘤恶性生物学行为的基本生物要素和演化过程，揭示肿瘤恶性增殖和侵袭表型与肿瘤转移潜能的内在联系。以严重危害我国人民生命健康的1～2种肿瘤（如食管癌、肝癌）为主要对象，从肿瘤侵袭、转移多元调节机制研究入手，提出肿瘤转移分子干预的新思路和新途径，建立阻遏肿瘤转移的有效手段。本项目重点放在研究肿瘤细胞恶性生物行为和肿瘤转移分子干预，瞄准国际发展前沿的基础上，密切结合我国实际情况，争取获得一批具有我国自主知识产权的肿瘤转移相关靶基因、关键靶分子；对前期工作基础中发现的肿瘤转移新的机制在更大规模、更多肿瘤病种中加以研究；引入新的分子治疗手段，使我国在分子治疗上逐步形成自主创新的能力。经过5年项目实施，预期在控制肿瘤侵袭、阻断肿瘤转移专项研究中获得若干突破，最终使我国在控制肿瘤侵袭转移的基础和应用研究方面与国际前沿接轨并在国际同领域研究中占据重要地位，加速我国抗肿瘤生物高科技产业的建立和发展。
五年目标
1.明确肿瘤干细胞的转移表型：自我更新是所有干细胞的主要特性之一。对于
肿瘤干细胞来说，这一特性尤为重要。肿瘤干细胞自我更新和成瘤的分子机制目前还不清楚。我们拟研究在肿瘤干细胞中具有特异表达的分子，观察这些特异性分子和肿瘤克隆与肿瘤转移潜能的内在联系，从干细胞的自我更新的角度为寻找特异遏制肿瘤转移的方法提供理论基础和前期实验数据。
2.确定细胞恶性生物行为与肿瘤侵袭性生长、转移潜能的分子分型：肿瘤是一
种“细胞转导通路异常”性疾病, 根据前期“ 973”筛选出的关键分子，将转移性肿瘤的分子划分成若干“细胞转导通路异常”亚型。在每种亚型中确定若干反映该通路功能状况的“检测分子”和逆转功能异常的“药靶分子”。通过新一代高通量细胞分析仪确定新的信号传导通路和调节位点。
3.明确促进肿瘤转移生物行为形成的微环境机制：揭示肿瘤细胞与肿瘤微环境
相互作用中关键的肿瘤免疫逃逸机制，肿瘤“基质”在肿瘤转移中的重要作用；
并重点研究肿瘤血管内皮细胞，淋巴管内皮细胞与生理性血管和淋巴管生成机制的差异，确定可能的肿瘤转移干扰阻断靶点。
4.进行肿瘤标志物、靶向肽、特异性抗体和小分子拮抗剂等针对微小潜伏肿瘤
病灶或残留肿瘤细胞的分子药靶的筛选、鉴定或合成，建立旨在彻底清除微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞的有效方法。
5.建立多种分子模型和模式动物学模型，改进完善用于本项目分子机理研究（如
细胞增殖、凋亡和分化）的技术体系，建立我国肿瘤转移相关基因文库，创建新的一批分析系统和技术支撑平台。筛选肿瘤转移的特异性拮抗剂，验证可能作为阻断肿瘤侵袭、转移药靶的有效性和临床实用性，从功能效应的角度出发，在分子、细胞、组织和整体水平设置验证分析体系。
6.培养一批在国际肿瘤学界有竞争力的中青年科学家，造就我国肿瘤侵袭、转
移研究领域学术群体强势，集中我国专家的攻关能力，取得若干重大突破，建立我国发展抗肿瘤生物高科技产业的技术平台和试验基地。
7.通过组织和集中我国专家的攻关能力，使该项目取得若干重大突破，大大提
升我国在该领域的研究水平，确立在国际上的先进地位。研究成果主要以研究论文和独立开发的技术成果（专利）形式公布，计划在国内外发表学术论文300篇左右，着重在国外核心刊物发表学术论文60篇左右，力争在Science 或Nature发表1~2篇论文，申报专利10项。并将研究成果有计划纳入国家863新技术和新药开发进程。
三、研究方案
(一)总体学术思路
本项目以探索肿瘤侵袭转移的基本规律，并建立较为有效的阻遏方法为基本出发点，提出新的研究思路：(1)从细胞周期调控、细胞分化、细胞凋亡、肿瘤干细胞、血管生成、肿瘤微环境等方面深入研究肿瘤侵袭、转移的恶性生物学行为，建立干预肿瘤转移的有效措施，使潜伏在肿瘤患者体内的残留癌细胞的增殖分化与凋亡达到动态平衡，肿瘤患者处于健康状态下的带瘤细胞生存；(2)通过肿瘤标志物、靶向肽、特异性抗体和小分子拮抗剂等针对微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞的分子药靶的筛选、鉴定或合成，建立旨在彻底清除微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞的有效方法，从而最大限度减少肿瘤复发转移的可能性。通过功能效应和临床整体验证的角度来检验分子干预的有效性和实用性，真正做到有效控制肿瘤复发转移，保护患者健康。
(二)技术路线
(三) 创新点与特色
1.从多层次和多学科交叉入手，围绕恶性肿瘤恶性生物学行为对细胞增殖、转
移的影响这一肿瘤研究的关键问题，结合我国已有的研究积累和基础，探索恶性肿瘤相关基因、功能蛋白、信号分子等可能的分子干预机制。
2.在遵循肿瘤侵袭转移的生物规律，建立有效的分子干预方法的基本观点上，
提出在保持肿瘤患者健康状态下的带瘤细胞生存的新思路，作为控制肿瘤复发转移的基本要素。
3.恶性肿瘤复发转移是在临床治疗达到痊愈后以潜伏肿瘤病灶或残留瘤细胞复
燃为基础，因此，通过特异性靶向识别和清除微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞，清除肿瘤复发转移的可能性为本项目长远目标或最终目的。
4.将研究以肿瘤干细胞特异性表型为突破口，研究恶性肿瘤干细胞分化和自我
更新的生物学基础，为识别肿瘤转移的起始因素和关键细胞生物学性质、建立特异性清除肿瘤干细胞提供重要的理论基础。
5.从探索血管生成、新生淋巴管介导的肿瘤转移机制为切入点，建立有效的抗
血管生成和阻碍新生淋巴管措施，阐明肿瘤新生血管、淋巴管组成部分参与局部免疫调节的机理及建立可能的干预手段。
6.新型研究平台及模式生物学的应用，结合新的分子抑制剂筛选或合成，强调
整体和体内功能效应验证是本项目的独特之处。
(四) 可行性分析
本项目重点放在研究肿瘤细胞恶性生物行为和肿瘤转移分子干预，实现遏制肿瘤侵袭和转移的战略目标。项目总体方案切实可行，首先，在人才队伍方面，承担本项目研究工作的中坚力量和骨干分别是我国肿瘤生物学、细胞生物学、分子生物学、肿瘤免疫学、分子药理学等领域的青年一代学科带头人和技术骨干。本研究队伍主要以中、青年科学家组成，有6名国家杰出青年基金获得者，研究成绩斐然（项目成员发表SCI文章560篇，总影响因子共为1400，SCI引用率超过10000次)，通过前一个“973”计划的执行，已取得阶段性进展，为该项目打下坚实基础，也是确保项目顺利实施和取得成功的最基本和最重要的要素。其次，本项目提出的主要科学问题和完成的研究目标都具有理论和实际依据，我们已经发现了一些与肿瘤增殖与转移相关的新基因、信号分子和相应阻遏剂，所建立的相关实验细胞库、组织库和动物模型库日趋完备，有可能成为研究抗肿瘤侵袭和转移的新的突破口。第三，本项目整合了多个国家重点实验室的科研资源，包括
分子肿瘤学国家重点实验室、癌基因和相关基因国家重点实验室、生物膜与膜生物工程国家重点实验室、蛋白质组学国家重点实验室以及教育部重点学科相关实验室，通过资源和技术共享、人员交流等前期合作的可取模式，将为研究目标的实现提供有力保障。
（五）课题设计思路、各课题之间的联系及与项目总体目标的关系
根据上述研究思路，本项目设置八个相对独立又有密切关联的课题：
(1)细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理：
主要研究内容：
A．抑癌基因p53介导的ncRNA在细胞周期检测点中的功能和分子机制ncRNA是非编码蛋白质RNA的总称，是基因组中极其重要的一部分，哺乳动物基因组中大约有将近98％的序列都由非编码蛋白的RNA基因组成。ncRNA 在细胞调控的各个重要生物学过程中发挥作用，包括转录调节，剪切加工，调节RNA稳定性等。大量研究证明，ncRNA与肿瘤的发生发展密切相关。我们最新研究发现，ncRNA在细胞DNA损伤后，参与细胞周期检测点调控，这些ncRNA 的表达受肿瘤抑癌基因p53的调节。我们将重点探讨ncRNA与细胞周期素依赖激酶复合物的相互作用，从时空和亚细胞定位的层面阐明ncRNA对这些细胞周期调控关键元件的活性影响和调控方式。重点研究p53对重要ncRNA调控的功能和ncRNA在细胞周期检测点中形成的作用和分子机制，研究这些ncRNA表达异常导致细胞周期监控系统破坏并继发细胞失控性增殖的分子机制。
B．肿瘤抑癌基因BRCA1调控的信号通路在中心体复制过程中的作用
细胞中心体异常和染色体畸形是恶性肿瘤侵袭性生长的生物学基础之一。BRCA1基因突变和基因敲除导致细胞中心体异常，形成自发肿瘤并进而出现肿瘤浸润性生长和转移。我们目前发现BRCA1及其调控的Gadd45蛋白都定位在中心体上，BRCA1-Gadd45信号通路和中心体复制相关的激酶Aurora-A，Cdc2 以及Plk1有直接的相互作用。因此，我们重点研究BRCA1-Gadd45信号通路在中心体复制过程中的生物学功能，探讨BRCA1相互作用蛋白参与中心体复制调控的分子机制以及中心体复制异常导致染色体畸形、基因组紊乱、细胞恶性增殖的分子机理；分析Gadd45蛋白与几种重要的中心体复制相关激酶（如Aurora-A，Cdc2和Plk1）的相互作用及蛋白相互作用的方式；通过细胞和动物模型，研究BRCA1-Gadd45通路异常引起的肿瘤发生和侵袭转移的联系及其相关分子机制。
C．细胞周期调控蛋白Aurora-A介导的信号通路在肿瘤侵袭转移中的作用细胞周期调控蛋白Aurora-A具有调节中心体分离、成熟以及纺锤体装配的功能，在调节细胞周期检测点中发挥重要作用。Aurora-A异常表达在中心体扩增、染色体畸形、细胞转化和肿瘤形成中有重要作用。最近发现Aurora-A蛋白过表达与临床人类肿瘤的恶性表型密切相关，并通过与Wnt信号通路的相互作用发挥致癌生物学作用。我们将重点研究Aurora-A对Wnt信号通路的调控功能，包括确定Aurora-A与Wnt通路重要分子β-catenin的相互作用，Aurora-A对β-catenin的磷酸化及其对β-catenin亚细胞定位，稳定性和转录功能的影响，在细胞和动物研究模型中，阐明Aurora-A的癌基因功能和引起肿瘤侵袭转移的分子机制。
目标：揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。
承担单位：中国医学科学院、中南大学湘雅医学院
(2)细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系：
主要研究内容：
A．细胞死亡新机制的研究
我们前期的研究提出了Bax/Bak缺失情况下细胞凋亡的新机制，很可能Bcl2构象变化可能使该分子从抑制凋亡的分子变成促进凋亡的分子。我们将进一步证
实这一现象，分析在促凋亡机制缺失情况下细胞死亡的新机理，特别是采用化学生物性方法分析细胞凋亡的新机制。
B．肿瘤转移相关信号通路与肿瘤细胞凋亡的调控
TGF-β信号通路的异常在肿瘤发生和转移中有非常重要的作用。我们将研究与肿瘤转移相关信号通路调控细胞凋亡的分子机制，分析相关信号分子在肿瘤细胞中表达情况，探索抑制肿瘤转移的新靶点。
C．肿瘤干细胞凋亡的研究
肿瘤干细胞在肿瘤发生中有重要作用。我们最近建立了肿瘤干细胞系。这些细胞具有干细胞的所有特征，单个肿瘤细胞能形成克隆，并在裸鼠体内形成肿瘤。我们将筛选和分析能有效杀伤肿瘤干细胞的小分子化合物，深入分析肿瘤干细胞的凋亡机制，找到有效杀伤肿瘤干细胞的化合物。
D．信号转导和细胞凋亡调控规律的研究
机体细胞数量的稳定取决于体内细胞增殖和细胞死亡的动态平衡。我们最新的实验数据显示蛋白hSA V1可同时抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，除此之外我们通过酵母双杂交技术发现了一系列与hSA V1相互作用的蛋白。我们将以hSA V1蛋白为核心，通过研究这一系列蛋白与hSA V1之间的相互作用来阐述其调节细胞增殖和细胞凋亡的信号转导机制，从而补充和完善人体细胞调节细胞增殖和细胞凋亡的信号转导机制的研究，并为包括肿瘤在内的许多增殖性疾病的生物治疗提供了新的靶点。
E．基于肿瘤细胞周期调控理论的、立足于调节亚基干预的肿瘤治疗研究Rb基因是控制细胞生长及分化最关键的基因之一，其处于细胞周期调控的中心环节；磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）参与并产生酯类第二信使，激活细胞内大量酶联级反应，在肿瘤的发生发展和侵袭中起着重要作用。我们前期研究发现了PI3K分子中55 KDa的调节亚基以其末端的24个氨基酸（N24）和Rb相互作用，并直接影响Rb磷酸化，从而调控细胞分裂。本课题将深入研究p55PIK的功能，探讨其在细胞周期调控中的作用，阐明其在肿瘤发生发展和侵袭中的功能，并针对p55PIK开展有效的分子干预肿瘤发生，将为肿瘤的分子靶向治疗开辟新的方向。
目标：通过了解细胞死亡的机制和细胞信号转导，深入探讨肿瘤发生的机制，
同时为有效杀伤肿瘤细胞提供理论基础。
承担单位：中国科学院动物研究所、华中科技大学
(3)肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系：
主要研究内容：
A．肿瘤干细胞相关研究
现代肿瘤干细胞假说认为这些具有自我更新能力的干细胞赋予肿瘤无限生长和自我更新的能力，但肿瘤干细胞的临床意义目前仍不明确，其生物学发生、与肿瘤转移是否有关等问题尚存在较大争议。与实体瘤相比，白血病干细胞的表型相对较为清楚。因此，白血病干细胞的研究一直处于前沿，其研究结果和方法对于我们认识其它类型肿瘤干细胞生物学特性及其临床意义有很大价值。所以本课题组将以血液系统恶性肿瘤干细胞、特别是白血病干细胞为切入点，针对肿瘤干细胞研究领域亟待解决的问题，如：肿瘤干细胞的特异表型以及临床相关性；与正常干细胞比较，肿瘤干细胞特异的细胞生物学和分子生物学性质；恶性肿瘤干细胞与微环境间的相互作用机制；肿瘤干细胞与肿瘤转移的关系；特异性杀伤恶性肿瘤干细胞的方法等，着重进行下列几方面的研究：1）进一步明确胚胎干细胞和成体干细胞自我更新与迁移相关的基因在人白血病干细胞中的表达水平、细胞内分布以及和其他分子的相互作用影响；2）着重对那些在白血病干细胞中具有特异表达的分子进行功能干预试验；3）白血病微环境对白血病干细胞形成与转移的作用机制；4）将上述相关研究成果通过与其它参加单位合作扩展至实体瘤。通过上述几方面的研究，将从干细胞自我更新的角度为寻找具有能够特异消灭白血病干细胞方法提供必要的理论基础，无疑也将对其它肿瘤干细胞研究具有重要指导意义。
同时，本课题组在前期以肝癌为研究对象，已经开展了实体肿瘤干细胞的研究，熟练掌握了肝癌干细胞研究的关键技术，如用业内公认的磁式分选和流式分选技术，获得了部分候选肝癌干细胞分子标志物cDNA克隆如CD133，DLK1、EpCAM等。在此基础上，将通过以下几个方面的研究对实体瘤中干细胞进行深入研究：1）原发性肝癌（HCC）及转移性肝癌中肿瘤干细胞微环境异同；2）肿瘤干细胞在肝癌转移、复发中的作用；3）肿瘤干细胞niche与肝癌转移之间的关系；4）肝癌干细胞CD133以外的特异性分子标志物筛选；5）HCC组织中干
细胞分离及特性研究。
B．肿瘤局部微环境变化与侵袭转移
除上述肿瘤干细胞与微环境的关系探讨外，本研究前期还证明了质子泵（V-ATPase）通过调控肿瘤细胞的泌酸能力而影响肿瘤转移，并对其作用机制进行了探讨。今后的研究将聚焦于肿瘤酸性微环境和肿瘤微环境中的分泌性蛋白家族新成员和基质蛋白家族新成员在肿瘤和肿瘤转移中的作用，系统研究肿瘤转移过程中V-ATPase产生的肿瘤酸性微环境对蛋白酶MMPs等的诱导和活性调控机制；深入研究分泌型蛋白家族新成员DKK1和基质蛋白家族新成员CTHRC1在肿瘤微环境中与肿瘤转移相关的新功能。研究内容主要包括：1）靶向肿瘤酸性微环境的抗肿瘤和抗肿瘤转移新策略；2）肿瘤微环境中DKK1等分泌型蛋白家族新成员和CTHRC1等基质蛋白家族新成员在肿瘤和肿瘤转移中的作用。
目标：明确肿瘤干细胞特异的细胞生物学和分子生物学性质；恶性肿瘤干细胞与微环境间的相互作用机制；肿瘤干细胞与肿瘤转移的关系；特异性杀伤恶性肿瘤干细胞的方法等，并从肿瘤微环境的角度研究抗肿瘤转移的新策略。
承担单位：上海交通大学、中国医学科学院
(4)肿瘤血管、淋巴管生成与肿瘤转移：
主要研究内容：
A. PF4-CXCR3B相互作用与恶性肿瘤转移的研究
血小板因子-4（platelet factor-4，PF4）结合人微血管内皮细胞表面的受体CXCR3B，在体内、体外均具有抑制内皮细胞增殖和迁移及血管增生的作用，是作用最强的抑制血管增生的趋化因子。CXCR3B只比CXCR3A在N端多出51个氨基酸，但两者作用却截然相反，说明这51个氨基酸具有重要作用。拟重点研究PF4与CXCR3-B的相互作用、CXCR3－B分子N端ELR序列的意义及相关的信号转导通路，阐明PF4抑制细胞增殖的作用机理，并在实验动物模型中评价抗CXCR3-B单抗的抑制效应。
B. 肿瘤血管相关基因表达谱及特异膜蛋白靶分子的研究
主要研究内容包括：1）肿瘤血管内皮与正常血管内皮表型、功能及血管形成的比较和鉴定；2）建立大容量肿瘤血管内皮功能性单抗库（>4000个克隆），体内外筛选、鉴定特异识别肿瘤血管内皮的功能性膜蛋白单抗和抗原；3）肿瘤
血管内皮特异表达的膜蛋白分子的体内外功能及作用机制的研究，对现有已获得的2个功能基因作用机制进行研究。
C. 肿瘤细胞与肿瘤血管内皮的相互作用对血管生成的影响及分子机制的研究
主要研究内容包括：1）肿瘤细胞与肿瘤血管内皮体外直接、间接相互作用对内皮增殖、粘附、迁移、成管表型和体内肿瘤血管生成的影响；2）上述两种细胞在体内外相互作用后，肿瘤血管内皮基因表达谱的比较，筛选有重要作用的候选功能基因；3）对相互作用诱导表达的肿瘤血管内皮相关基因进行体内外基因功能及调控血管生成的分子机制的研究。
D. 肿瘤血液、淋巴转移及器官选择性转移机制研究
研究内容包括：1）肿瘤内皮及其与肿瘤细胞相互作用对血液转移的作用及分子机制研究；2）肿瘤淋巴内皮及其与肿瘤细胞相互作用对淋巴结转移的作用和分子机制的研究，重点是淋巴内皮细胞膜靶分子VEGFR3和LSECtin介导的功能研究；3）肿瘤器官选择性转移的分子机制研究，重点是LSECtin参与结肠癌归巢性肝转移过程中的作用和对已获得的2个促进转移的功能基因作用机制进行研究。
E. 基于肿瘤血管淋巴管内皮特异性新分子靶点的抗血管治疗肿瘤及转移的研究
包括：1）基于上述分子机制研究所获的候选靶标基因的抗血管、淋巴管治疗肿瘤及转移的研究（基因治疗）；2）基于肿瘤血管内皮和淋巴内皮特异表达的候选膜蛋白靶分子的抗血管、淋巴管治疗肿瘤及转移的研究（抗体治疗）；3）体内外评价确定抗血管、淋巴管治疗肿瘤及转移的新分子靶标。
目标：深入研究肿瘤细胞与肿瘤血管内皮相互作用的分子机制，分析肿瘤内皮与正常内皮差异表达基因，寻找和发展更加有效的针对肿瘤内皮与肿瘤细胞相互作用过程、肿瘤血管形成及肿瘤转移的药物及联合治疗的新策略，克服仅针对新生肿瘤血管形成的现有血管靶向药物的局限。
承担单位：军事医学科学院、中国医学科学院
(5)肿瘤转移标志物与肿瘤转移靶向识别：
主要研究内容：
A. PRL-3的促肿瘤转移机制及外周血PRL-3检测方法的建立和在判断肿瘤转移中的意义
PRL-3是新近发现的酪氨酸磷酸酶，在体内外实验中能促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移，但其确切分子机制不清。本课题拟在前期工作基础上继续深入开展PRL-3的促肿瘤转移机制研究，明确PRL-3与不同蛋白结合及PRL-3不同细胞内定位的生物学意义，为抗肿瘤转移寻找新的靶点奠定基础。同时还将建立血清中PRL-3的检测方法（包括高亲和力、高特异性单抗的制备），对其在结直肠癌、乳癌病人血清中的水平进行检测（至少在500人份以上），并对其与肿瘤转移及预后的相关性进行评价。
B. hARD1表达在肿瘤发生中的作用及相关机制研究
hARD1是用结肠癌病人血清筛选噬菌体肽库获得的小肽克隆的同源基因，是乙酰转移酶的重要催化亚基，前期研究表明，hARD1在多种肿瘤中均有相对特异的高表达，并同结肠癌的预后有关。本课题将围绕hARD1对细胞表型的影响及相关机制、人体内hARD1抗体水平的临床意义、hARD1作为预测肿瘤转移或/和预后标志物的临床应用可行性等开展研究，探讨hARD1在肿瘤发生发展中的作用及血清hARD1抗体水平（或hARD1）的临床意义。
C. SNCG作为肿瘤转移标志物的应用基础研究
SNCG（Synuclein ）最初是作为乳癌特异基因发现的，随后的不少研究均发现其表达水平同多种肿瘤的临床分期有关，我们拟在建立血清中SNCG检测方法的基础上，对乳腺癌、结直肠癌等病人血清SNCG的水平进行检测，并对其临床意义、特别是对肿瘤转移预测的临床意义进行评价，并在此基础上进行相关的机制研究。
目标：探讨肿瘤转移机制及为预测肿瘤转移提供新的技术和方法，并为肿瘤的靶向治疗奠定理论和实验依据。
承担单位：北京大学、首都医科大学
(6)肿瘤转移潜伏细胞和微转移病灶的早期诊断及清除：
主要研究内容：
A. 靶向肿瘤微小转移灶特异性多肽的相关研究
前期我们利用细菌鞭毛肽库对高低转移肿瘤配对细胞株进行筛选后得到一
个高转移潜能肿瘤特异性靶向多肽，特别对于亚临床微小转移病灶有很好的识别作用，并选择性对肿瘤细胞具有杀伤作用。后续研究将包括：1）对其受体蛋白进行验证和分析，确定受体蛋白与肿瘤转移密切相关的分子机制，阐明肿瘤转移相关机制，并为肿瘤治疗提供新靶点；2）确定导向肽治疗的效靶关系，并将促凋亡蛋白TRAIL、白喉毒素及化疗药物与其融合，制备一批针对肿瘤转移瘤灶、特别是针对亚临床微小转移病灶的导向生物治疗制剂，实现对肿瘤微小转移病灶的靶向杀伤作用；3）利用量子点对其进行修饰，研究、开发针对肿瘤及其转移灶的新的诊断试剂。
B. 新型重组腺病毒基因治疗载体的抗肿瘤研究
我们已经获得了一组高效的选择性复制重组腺病毒基因治疗载体，并将其携带反义STAT3序列后验证，可有效的抑制肿瘤细胞中STAT3表达并下调其下游一系列蛋白的表达，但对正常细胞内的STAT3的表达没有影响；以动物模型进行的体内实验研究表明，瘤内直接注射该病毒载体可显著抑制肿瘤的生长，同时能显著抑制胃癌细胞腹腔种植性转移。后续研究中我们将继续对该病毒载体进行深入改造，并利用其针对项目组新发现的肿瘤治疗潜在靶点进行治疗研究。
C. 抑制肿瘤细胞侵袭迁移能力增强微小肿瘤病灶清除效应的研究
前期研究中我们通过调控免疫应答能够有效清除微小肿瘤病灶，同时发现，免疫治疗虽可清除肿瘤细胞，但也可能导致残留肿瘤细胞侵袭转移能力增强；此外，我们制备了一种重组多肽，能够调控肿瘤细胞整合素活性而有效抑制肿瘤细胞侵袭转移能力。后续研究将包括：1）研究化疗或免疫治疗后肿瘤细胞侵袭转移能力变化的相关分子机制；2）利用已制备的重组多肽抑制肿瘤细胞侵袭迁移能力，增强导向生物制剂和重组腺病毒治疗载体清除微小肿瘤病灶的效应；3）研究遏制肿瘤转移能力与免疫治疗相结合的治疗策略及相关分子机制，通过抑制肿瘤细胞侵袭迁移能力、增强清除微小残留病灶和/或已存在的微小转移病灶的效应。
目标：对肿瘤转移的可能性进行早期评估、通过生物治疗手段清除微小潜伏肿瘤病灶及已存在的微小转移肿瘤病灶。
承担单位：华中科技大学
(7)恶性肿瘤增殖拮抗阻遏研究：
主要研究内容：
A．小RNA干扰治疗肿瘤的机制
肿瘤的RNA干扰治疗是肿瘤分子生物学热门研究课题之一。RNA在肿瘤的增殖与转移中发挥重要作用，是肿瘤治疗的理想靶点。我们将以前六个课题组筛选出的肿瘤相关基因为靶点，设计、合成小分子RNA，研究小分子RNA对肿瘤细胞增殖与转移的影响，信号转导机制，对肿瘤的治疗作用。主要研究内容：新基因MR-1在肿瘤增殖与转移中的生物学功能，基因突变对肿瘤生成与转移的影响，MR-1及其相关蛋白在细胞粘附、迁移信号转导过程中的作用。重点研究MR-1与MLC分子的相互作用，对下游分子FAK的调控作用，对肿瘤细胞粘附、迁移、侵袭能力的影响，动物体内对肿瘤生长、侵袭和转移能力的影响。寻找阻遏肿瘤增殖、侵袭和转移的药靶。
B．生物治疗剂和小分子物质抗肿瘤增殖与转移作用及其机制
研究具有自主知识产权的抗肿瘤增殖与转移的生物治疗剂和小分子物质，阐明药物作用靶标，信号转导调控机制，体内抗肿瘤增殖与转移效果，为临床研究提供理论基础。主要研究内容：力达霉素的抗肿瘤增殖与转移作用，分子机制，体内疗效，为其临床抗瘤谱的确定提供理论基础。研制靶向肿瘤增殖与转移的基因治疗或单抗药物，探讨其抗肿瘤作用机制，体内疗效，以及与临床化疗药物联合增效作用，为临床抗肿瘤转移治疗提供后备新型生物药物。
C．肿瘤体内增殖与转移阻遏的实时研究
主要研究内容：采用活体动物成像技术，筛选与确认肿瘤体内转移相关基因，1）构建稳定表达荧光素酶的肿瘤细胞系，建立肿瘤转移模型；2）重复接种转移瘤，将转移能力得到最大限度的增强，观测其肿瘤干细胞特征；3）基因芯片分析原发瘤与高转移瘤的基因表达差异，获得与转移密切相关的基因；3）用RNA 干扰技术验证肿瘤转移相关基因；4）构建转移相关基因缺陷和高表达动物模型，体内验证的转移基因的功能。通过研究为临床治疗提供更符合实际的肿瘤生成与转移阻遏策略和手段。
目标：从肿瘤增殖和转移等调节机制研究入手，探索肿瘤增殖与转移阻遏新方法、新手段。
承担单位：中国医学科学院
(8)肿瘤侵袭、转移分子靶向干预：
主要研究内容：
A. 肿瘤转移潜在阻遏靶点的验证和临床前研究
项目组在前期得到了一批肿瘤转移相关调节靶基因、靶分子，通过生物信息高通量分析和前期体内外实验，部分靶基因、靶分子显现出明显干预阻遏肿瘤侵袭、转移的潛能。本课题将深入进行组织类别特异性和功能效应性研究，与此同时我们拟利用斑马鱼等模式生物学的方法大规模、充分验证这些靶分子的生物功能，并通过结合小分子RNA多基因沉默、腺病毒载体负载的靶基因手段开展一系列临床前应用研究，获得若干有效的遏制肿瘤转移实用的干预策略。
B. 针对肿瘤血管、淋巴管内皮细胞的特异性拮抗剂研究
通过前期研究我们观察到肿瘤血管和淋巴管与正常组织中血管淋巴管有明显差异，新生血管内皮和淋巴管内皮细胞组成成分在启动肿瘤细胞侵袭、转移过程中起到重要作用，特别是在它们的成型过程中，促使肿瘤局部免疫监视无能、肿瘤“基质”对肿瘤的依从化。大量实验证据显示新生血管和淋巴管在肿瘤侵袭、扩散及远处器官、淋巴结选择性转移中发挥越来越重要的作用。我们拟应用独特的大容量功能性抗体库、噬菌体肽库和生物菌株库，通过高通量筛选、鉴定肿瘤特异性血管和淋巴管内皮的功能性拮抗物，获得可能具有重要临床治疗价值的功能性膜蛋白分子靶标及小分子肽和拮抗剂，通过体内外功能效应实验评价，实现通过调控改造肿瘤血管和淋巴管内皮细胞结构和功能以达到抑制肿瘤转移的目的。
C. 肿瘤选择性复制腺病毒相关应用研究
肿瘤转移的分子干预重要环节之一是具备优良的靶向载体。通过5年努力，我们构建了数个肿瘤选择性复制腺病毒作为新的分子治疗途径，经体内和体外验证，这些病毒构建体表现出了高效的抗肿瘤活性，而对正常细胞和组织无杀伤。但是，腺病毒载体在体内分布受其天然嗜性的影响，不能特异性浓聚在肿瘤的局部，而只能采用肿瘤局部注射应用，从而影响了其临床效能。本课题将采用多种新的手段实现新一代腺病毒的优化改造，1) 对腺病毒的纤突蛋白进行改造：将针对肿瘤特异性导向肽和穿膜肽复合体耦联到溶瘤病毒纤突上，使病毒载体具备导向识别肿瘤病灶的特性；2) 对肿瘤患者自身的效应细胞(如CTL)在体外通过
选择性复制腺病毒转染，利用这些细胞定向识别肿瘤的能力（即“归巢作用”），将选择性复制腺病毒及负载的靶分子运载浓集至肿瘤局部，通过再释放、复制及扩增，清除肿瘤残留灶。若获成功，将有可能解决目前病毒载体不用全身用药和对血液恶性肿瘤疗效不好的两大国际难题。
目标：通过对细胞分化、肿瘤干细胞自我更新、新生血管淋巴管介导的肿瘤转移及肿瘤“基质” 与转移病灶的共容关系的进一步查阐明，建立有效的分子靶向干预措施。
承担单位：华中科技大学、首都医科大学
四、年度计划
肿瘤的几种转移途径
一肿瘤的转移途径： 1 淋巴道转移：（癌多见）。原发癌的细胞随淋巴引流，由近及远转移到各级淋巴结，也可能超级转移；或因癌阻碍顺行的淋巴引流而发生逆向转移。转移癌在淋巴结发展时，淋巴结肿大且变硬，起初尚可活动，癌侵越包膜后趋向固定，转移癌阻碍局部组 织淋巴引流，可能引起皮肤、皮下或肢体的淋巴水肿；如：乳腺癌同侧腋窝淋巴结；肺癌肺门、支气管旁淋巴结；鼻咽癌同侧颈淋巴结。 2 血道转移：癌细胞进入血管随血流转移至远隔部位如肺、肝、骨、脑等处，形成继 发性肿瘤；如：瘤细胞静脉肺和肝等（最多见），形成边缘整齐、散在、多发的球形结节，中央常发生坏死，近脏器表面形成“癌脐”。 3种植性转移：内脏器官的肿瘤，侵犯浆膜后，瘤细胞脱落入体腔，种植在浆膜面 上。如：肺癌胸膜腔；消化道癌或卵巢癌腹膜腔。 形态：浆膜增厚，表面癌结，血性积液，脱落细胞学检查可见癌细胞。 4.直接转移：随着肿瘤体积不断增大，肿瘤细胞可沿周围正常组织的薄弱处，直接延伸，侵入并破坏邻近组织或器官。如：直肠癌前列腺、膀胱、子宫及阴道壁等。 二此例的转移方式： 1.胃卵巢：种植性转移，胃癌浸透到脏器外表面时，随着呼吸或肠蠕动等相应的摩擦，可脱落到体腔继续生长 2.胃、肝、肺淋巴结：淋巴道转移，肿瘤细胞侵入淋巴管后，随淋巴液转移到淋巴结，在淋巴结内生长形成转移瘤，淋巴结肿大且变硬 3.胃肺、肝脏：血道转移，肿瘤细胞侵入血管后，随血流转移到全身各处称血道转移。侵入人体静脉系统的肿瘤细胞，先转移到肺，再经心脏扩散到全身各脏器。消化 道的恶性肿瘤常入侵门静脉系统转移到肝脏。 三 (1)阻塞和压迫：肿瘤的阻塞压迫发展迅速，程度也高，如肝肿大可以压迫神经；淋巴结肿大变硬，淋巴回流受阻。 (2)破坏所在器官的结构和功能：如肝癌由于肝细胞破坏和肝内胆管阻塞，可引起全身性黄疸。 (3)侵袭破坏邻近器官：如胃癌可穿胃壁，侵犯胃周围的器官。
肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望题库
肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望 刘华 复旦大学附属中山医院肿瘤生物治疗研究室主任，客座教授 恶性肿瘤的危害 尽管我国和许多发达国家花费巨额资金和大量人力进行研究攻克癌症，但至今尚未取得根本性的进展，总体疗效很不理想，许多癌症患者的长期生存率仍然很低。据美国癌症学会（American Cancer Society）分析，2007年全世界约有肿瘤患者1200万，其中760万人死亡，每天达2 万人。而在2050年全世界将有肿瘤病人2700 万，其中有1700 万患者死亡。过去的三十年中，我国的癌症发病率增加了80%。每年有260万人被诊断为癌症，同时有180万病人死于恶性肿瘤。近几年来，恶行肿瘤发病率在中国呈明显上升和年轻化的趋势，严重威胁人民的生命和健康。 恶性肿瘤治疗十分困难的主要原因为是只有少数患者能够在早期被发现，接受手术根治性治疗。而大多数恶性肿瘤病人在诊断时已属于中晚期，丧失了手术机会或手术不能全部切除，或手术后仍有残留的肿瘤细胞。这些病人常选择采用化疗和放疗。数十年的经验证明，化疗和放疗是行之有效的治疗方法，但也有一些不足之处。化疗和放疗的通病是：第一，疗效不够理想，例如不能杀灭肿瘤干细胞。第二，容易产生耐药性，以致肿瘤复发和转移。第三，毒副作用严重，极大地影响了肿瘤患者的生活质量。第四，损伤患者的免疫功能，放化疗常导致肿瘤患者机体免疫力明显降低，不利于肿瘤的控制。较新的靶向治疗药物虽能减轻一些副作用，但同样有疗效不够理想和不持久，容易产生耐药性等缺点，而且治疗费用昂贵。 因此，临床上迫切需要有一种疗效确切，对防止肿瘤复发和转移有很好的作用，不容易产生耐药性，安全可靠，毒副作用轻微，同时能提高肿瘤患者自身的抗肿瘤的免疫功能的新型治疗方法。 什么是肿瘤生物治疗 肿瘤生物治疗是以现代免疫学，细胞生物学和分子生物学等前沿学科为基础，利用机体对肿瘤的细胞和体液免疫应答，通过生物手段或使用生物制剂来提供主动或被动免疫以期激活机体对肿瘤的主动免疫排斥反应，进而达到杀灭肿瘤细胞和根治肿瘤的比较理想的新疗法。对控制免疫系统的细胞和分子调控机制的深入了解为我们提供了寻找更多的新型且前途广阔的癌症免疫新疗法的有利条件。免疫疗法已成为多种癌症的标准治疗方法。例如：单克隆抗体、免疫佐剂以及致癌病毒疫苗已经成为行之有效的抗肿瘤疗法。美国国家食品与药品管理局于2010年4月29日正式批准了肿瘤生物治疗药物Provenge 的临床应用。Provenge 是美国西雅图的一家公司(Dendreon Corp.) 的产品。临床应用于前列腺癌患者的治疗。2011
宫颈癌的转移途径
宫颈癌起病隐匿，早期不易发现，随着病情进展，当出现明显症状时已经进入晚期。宫颈癌到了晚期容易出现各个器官的转移，引起相应的症状，给病人带来极大的痛苦，甚至威胁到生命。那宫颈癌的转移途径有哪些呢? 一、直接蔓延：直接蔓延是最常见的宫颈癌转移扩散形式。癌瘤可直接蔓延或循淋巴管浸润而侵犯邻近的组织和器官。 1 向外向下浸润至阴道穹窿及阴道壁因前穹窿较浅，故前阴道壁常常较后壁受侵为早。有时阴道壁的浸润呈间隔状，癌细胞可沿阴道粘膜下的淋巴组织播散，在离宫颈较远处出现孤立的转移灶。 2 癌瘤向两侧蔓延至宫旁和盆壁组织由于宫旁组织疏松，淋巴管极丰富，癌瘤一旦穿破宫颈肌膜，即可沿宫旁迅速扩散，累及主韧带、骶韧带，甚至盆壁组织。当输尿管受到浸润或压迫造成梗阻时，可引起肾盂输尿管积水。 3 癌瘤自颈管内向上侵犯可蔓延至宫体颈管型发生的机会较多。 4 邻近器官的侵犯晚期宫颈癌向前可侵犯膀胱，向后可侵及直肠。由于膀胱与宫颈较直肠与宫颈的关系更加密切，往往先穿过阴道前壁侵犯膀胱，再向后穿破阴道直肠隔，累及直肠。但侵犯直肠较少见。 二、淋巴转移：淋巴转移是宫颈癌转移扩散最重要的途径。一般是沿宫颈旁淋巴管先转移至闭孔、髂内及髂外等区域淋巴结，而后再转移至髂总、骶前及腹主动脉旁淋巴结。晚期患者可远处转移至锁骨上淋巴结或深浅腹股沟淋巴结。 当宫颈癌晚期出现癌细胞转移时，此时的治疗就不仅仅局限在转移肿瘤的治疗上，而应是注重患者的全身性治疗，做到全面预防宫颈癌的复发转移。如中药三联平衡疗法可以对整个患者身体机理调节，可起到明显的增效减毒的作用，保证治疗方案的顺利进行。 以上内容就是对“宫颈癌的转移途径”的简单介绍，希望对您有所帮助。专家提醒，女性朋友一旦出现上述异常症状，应尽早到好的医院做检查，一旦确诊应立即配合医生治疗。切不可盲目用药，更不要失去治疗的信心。
最新肿瘤分子生物学复习题
一肿瘤流行病学 肿瘤流行病学 肿瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科，以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿瘤的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。 肺癌危险因素 1. 吸烟； 2. 职业因素：接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物、硫酸烟雾等； 3. 氡：广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中； 4. 空气污染：城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染； 5. 饮食营养失衡：（体重下降）在致癌的环境因素中，饮食和营养是重要构成部分，营养状况能够通过改变表遗传来导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸； 6. 人乳头瘤病毒感染； 7. 机体免疫力低下，内分泌失调，及家庭遗传对肺癌的发生/可能起到一定作用。 二癌基因与抑癌基因 癌基因 基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。 癌基因活化的机制 逆转录病毒的转导；病毒插入，进入或靠近宿主细胞原癌基因而增强后者的表达；点突变，在ras癌基因中特别重要；染色体移位，不同染色体的一部分合并，造成基因重排，表达增加，如CML患者9号和22号染色体移位；基因扩增。抑癌基因 是一类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。 抑癌基因的失活机制 Knudson氏的两次打击论： 二个等位基因中的一个缺失； 另一个等位基因突变； 基因5，端CpG岛胞嘧啶(C-5)高度甲基化，抑制抑癌基因的转录。 P53基因的功能 阻滞细胞周期；促进细胞调亡；参与DNA损伤修复，维持基因组稳定；抑制肿瘤血管生成 三细胞信号传导 G protein G蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性和七个跨膜结构域，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关的作用。 Second messenger 第二信使，受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3和DAG等。 Receptor tyrosine kinase (RTK) 受体酪氨酸激酶，细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白，在细胞信号的跨膜转导中发挥重要作用。 MAP kinase cascade MAP激酶级联式反应，是多种生长因子及其他信号分子与RTK作用后信号传导的下游通路，级联式反应中的最后一个
肿瘤的生长方式和转移途径
2006年许昌市优质课教案 【目的要求】 1、掌握肿瘤、转移的概念 2、掌握肿瘤的生长方式和转移途径 3、理解肿瘤血道转移的途径 4、熟悉肿瘤的一般形态 【授课内容及时间分配】 1、复习发热的相关内容（4分钟） 2、由肿瘤病例导入并提出问题（5分钟） 3、肿瘤的概念及一般形态（10分钟） 4、肿瘤的生长与扩散（18分钟） 5、小结（5分钟） 6、作业（3分钟） 【讲授重点】 1、肿瘤的概念 2、肿瘤的生长方式与转移途径 【讲授难点】 1、肿瘤的转移 【教学方法】 充分利用多媒体并采用PBL教学模式，从病例着手提出问题，紧密结合临床，运用启发式教学法。 【教具】 媒体教学课件、激光教鞭等。 【教材及参考书】 1．许俊业杜华贞主编《病理学基础》第一版，郑州：河南科学技术出版社，2002 2．张敏吉主编《病理学》第三版北京：人民卫生出版社. 1996 3．李玉林主编《病理学》第六版北京：人民卫生出版社. 2003 【教学步骤】 一、复习发热相关内容 以提问的方式进行复习： 发热的时相分为体温上升期、高温持续期和体温下降期。
王某，男性，25岁，发热３天。到一小诊所就诊，医生测得其体温37.８℃，经简单检查未发现其它明显体征，于是医生为患者进行解热降温处理，请问该医生处理的得当吗？为什么？ 答：医生处理的不当。因为对原因不明的发热病人，如果体温不是太高，不应随便解热，以免延误诊断与治疗。 二、肿瘤病例及提出问题 病史摘要：某女，38岁，上腹部隐痛2年余；近半年来腹痛加剧，经常呕吐，食欲极差；近半个月来出现低热而收入住院。 体检：消瘦，面色苍白，体温37.8℃，脉搏80次/min，血压100/80mmHg，两侧颈部、左锁骨上及腋窝淋巴结肿大，两肺可闻及湿啰音。肝大，脐下两指。 胸透：双侧肺叶见大量直径1～3cm大的致密阴影，边界清楚。 B超：肝组织上有数个直径2cm左右的结节，边界清楚。 入院后经抗感染、抗结核治疗均不见好转。半小时前排黑色大便，呕吐大量鲜血，昏迷，抢救无效，死亡。 尸检摘要：双侧肺叶表面见数个直径2cm大小灰白色肿块，质硬，边界清楚。胃贲门处有一4x4x5cm肿块，沿胃壁浸润生长，灰白质硬，表面有溃疡，出血。胃周围淋巴结、颈部及腋下淋巴结肿大，质硬，切面灰白色。肝大，表面可见数个lxlx2cm的灰白色肿块，质硬，与周围组织界限清楚。腹膜表面较粗糙，见数个直径0.5-lcm的结节，灰白色。 诊断：贲门部溃疡型胃癌 提出的问题： 1.胃肿块的形态怎样？（肿瘤的大体形态） 2.浸润生长是怎么回事？（肿瘤的生长方式） 3.腹膜为何出现结节？（种植性转移） 4.肺和肝为什么会出现阴影和结节？（转移） 三、肿瘤概念及一般形态 概述： 肿瘤是常见病、多发病。可分为良性和恶性两大种类，恶性肿瘤俗称癌症。 全世界每年约有700万人死于恶性肿瘤。我国城市居民死因第一位，农村居民死因第三位。 肺癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病和淋巴瘤等是我国危害严重的恶性肿瘤，是防治的重点。 概念：
生物治疗癌症
概述 1、定义 生物免疫治疗 生物免疫治疗是一种新兴的、具有显着疗效的癌症治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗癌症的目的。癌症生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大癌症治疗技术。 2、生物免疫治疗的原理 生物免疫治疗的原理 免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌细胞病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞；另一方面，癌症细胞大量增殖，会进一步抑制患者的免疫功能，而且，癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤，癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高癌症的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内、外诱导癌症特异性和非特异性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。 癌症生物治疗，其作用不是杀死全部癌症细胞，而是由于当癌症细胞负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复后，通过清除微小的残留病灶或明显抑制了残留癌症细胞增殖的方式来达到治疗癌症的目的。癌症免疫治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。 实验及临床均提示机体的免疫系统具有清除癌症的作用，在原发性癌症手术切除或经氩氟刀等微创手术消融掉局部癌症后，用免疫疗法能杀灭剩余的癌症细胞，消除复发、转移的因素，增大治愈的可能性，延长生存时间，提高生活质量。 目前癌症生物治疗已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗和抗体治疗等。 3、适应症 生物免疫治疗适用于多种实体癌症，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌等实体瘤手术后防止复发，也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性癌症的复发，还可以用于上述癌症的进一步巩固治疗，达到延长生存期、提高生活质量和抑制癌症恶化的目
癌症的几种转移途径
癌症的几种转移途径 转移是恶性肿瘤重要的特征之一，是指肿瘤细胞从原发的部位扩散到身体的其他部位，并再次增殖成为肿瘤病灶，这个病灶也就称为转移灶。一般来说，肿瘤发生转移往往提示肿瘤进入了偏晚的期别，给治疗会带来一定的困难和挑战。那么肿瘤到底是如何发生转移的呢？各种转移方式又各有什么特点呢？ 肿瘤转移主要有直接浸润、血行转移、淋巴转移和种植转移等几种途径： 1.直接侵润 直接侵润即是指肿瘤细胞直接侵入周围临近组织，从而引起肿瘤的增大和扩散。在几种肿瘤转移途径中，直接侵润由于肿瘤只累及周围的组织，所以往往这种转移是最容易预测的。虽然大都在预料之中，但是直接侵润也会引起相当麻烦的后果，比如直肠癌直接侵入膀胱，肺癌局部侵润食管等等。这种情况往往难以手术或者需要联合脏器切除，因而在临床工作中对局部组织受累情况的评估也是非常重要的。 2.血行转移 众所周知，人体中遍布着错综复杂的血液循环系统，仿佛是四通八达的高速公路，将营养和氧气源源不断的输送到身体的每个部分。当肿瘤细胞侵入了这样的血管中，也会随着血液循环快速转移到距原发灶较远的器官，进而生根发芽，生成新的肿瘤转移灶，进而引起相应的危害。由于血行转移的肿瘤细胞常沿着血流方向进行传播，就像是高速公路上从一站到下一站，因此各器官肿瘤的血行转移部位很大程度上是可以预测的，但是由于循环系统的复杂性，在高速公路之间可能还存在着难以统计的乡村小路，因此血行转移的预测难度要大大高于局部侵润。 3.淋巴转移
可能很多人都听说过“淋巴系统”这个词，但是对其真正含义却较少理解。实际上身体中除了遍布着由心脏、血管等组成的血液循环系统，还存在着一套由淋巴结、淋巴管等组成的四通八达的淋巴系统，其主要起免疫防御的作用。与血行转移相似，肿瘤细胞也可通过进入淋巴循环而发生转移，在临床上这种情况其实更为常见，主要表现为区域淋巴结的受累，偶尔也会出现远处淋巴结构的转移。 4.种植转移 顾名思义，种植转移是指某些肿瘤细胞能够像种子一样，播撒在哪里就在哪里生根发芽，形成一个转移病灶。这种转移方式主要发生于胸腹腔内的肿瘤，这些肿瘤会突破脏器，在胸膜、腹膜、心包等处播散，并常常形成“满天星”样的弥漫转移。这种弥漫转移的病灶虽然数量众多，但是每个体积可能均较小，因而很有可能在影像检查中无法发现，而在腹腔镜或开腹手术中才被看到，也是临床上比较棘手的一个问题。 综上所述，如果把肿瘤转移比喻做一场战争的话，那么直接侵润无疑就是正面战场的步步为营，逐步推进，一步一个脚印的前进，这种战局基本是可以推测的；而血行和淋巴转移就好比通过铁路运兵进行远距离奔袭，虽然输送的肿瘤细胞数量比较有限，但是却往往会侵袭到距离较远、不好预测的位置，进而给战局造成不可预料的后果；种植转移则更像是伞兵奇袭，有时会定点降落，只使某个特定的远处器官受累；有时则会漫天开花，造成体腔内的弥散受侵，从而导致无法手术
肿瘤分子生物学资料
非病毒性生物载体（化学和物理方法） 由于病毒载体是一类外源性的核酸结构材料, 且病毒本身存在一些无法解决的问题, 故不少研究人员正在努力寻找一些人体本身的生物结构材料来作为人类基因治疗的载体, 如人体细胞某些核酸结构材料.非病毒载体广义上讲就是除了病毒载体外的所有基因治疗 载体。本质：模仿病毒 非病毒载体具有较好的临床应用前景，但需要解决对靶细胞转染的定向性、转染效率低、表达时间短、全身应用及保存不稳定性等问题。在多学科的共同努力，非病毒基因载体的基因治疗将不断降低不良反应，提高疗效。 1) 裸DNA(naked DNA)（基因枪，水压法） 将目的基因连接在表达质粒或噬菌体中直接注射而不依赖其它物质介导，是最简单的非病毒载体系统。将质粒直接导入动物组织，诱导动物的免疫系统对所表达的蛋白质产生体液免疫或细胞免疫，即基因疫苗。Nakamura等将荧光素酶基因的裸DNA直接接种到小鼠胃浆膜下，发现该基因能在胃部明显高表达，一次接种后的高表达时间可持续12h之久，其他临近器官则无明显基因表达。肌内注射后可直接诱导相应的免疫反应，也可检测到DNA明显表达。电穿孔(electroporation)技术和微粒子轰击法(microparticle bombardment，即基因 枪)的出现，大大提高了裸DNA的转染效率，而且可使DNA直接到达细胞核，避免了各种酶对DNA的降解。Dietrich等采用该方法将白介素12／自介素2基因质粒转染皮下负荷Lewis肺癌的裸鼠，证明能明显减慢肿瘤生长、减少肿瘤转移、延长宿主生存期。 2) 脂质体和脂质复合物(Liposome and lipoplexes) 脂质体能够介导极性大分子穿透细胞膜，携带DNA进入细胞。脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。它一般都带有一个疏水基团，保证脂质体分散在水介质中时形成脂双层结构，有效保护分子中的疏水部分，将氨基暴露在水介质中，后者通过静电引力与DNA结合并将DNA大分子压缩成可运输的小单元，成三明治状，形成脂质体复合物。增加分子中N+数目以及N+与疏水链的距离即有利于基因转移。阳离子脂质体与DNA形成的复合物颗粒大小从50 am到1 pm不等；体外细胞试验中大颗粒的转染效率优于小颗粒。物理因素如Zeta 电位、粒子大小、DNA／J]旨质体比例和介质离子强度等都影响脂质复合物的稳定性、复合物的形成和转染效率。脂质体DNA复合物局部注射，报告基因仅表达在注射点周围；肝门静脉、动脉血管注射后主要分布在肝脏[5]。脂质体或脂质复合物也可直接应用于病变部位，如气管内给药可使肺泡上皮细胞中的p半乳糖苷酶基因表达，给予P53凋亡诱导基因可使早期肺肿瘤缩小。使用精蛋白或组蛋白来源的肽压缩DNA后，则DNA被包裹在脂质囊内部，如脂质／鱼精蛋白／DNA复合物，后者是研究的最热门的系统之一。该复合物粒子大小介于100 am 到250 am之间，比传统脂质复合物小3—4倍，介导基因转移的效果优于传统脂质复合物。氯喹可在一定条件下提高阳离子脂质体介导基因传染，因其可提高内吞体的pH而有效抑制内吞体与溶酶体的融合作用，促进复合物从内吞体中释放。联用电穿孔技术或者结合灭活病毒或其肽片段作为膜激动剂能提高复合物进入细胞核的能力。静脉注射脂质体／DNA复合物，对肿瘤部位超声处理可增加肿瘤组织对脂质体／DNA复合物的摄取和表达。 3) 阳离子多聚物(Polyplex) 阳离子聚合物表面的正电荷可与带负电的基因形成带正电荷的复合物，该复合物借静电作用吸附于细胞表面，通过细胞内吞而将基因导入细胞，并获得表达。目前研究较多的阳离子聚合物主要有多肽类：聚赖氨酸、聚谷氨酸及其衍生物；多聚胺类：聚乙烯亚胺、聚丙烯亚
什么是癌症的生物治疗
什么是癌症的生物治疗 遵义医学院附属医院肿瘤干细胞与再生医学中心癌症专家分析指出，传统的癌症晚期治疗方法是放疗和化疗。放化疗可以杀死肿瘤细胞，可以有效的控制病情，但放化疗有很强的副作用，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤正常组织的细胞，而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统。对于体质比较弱的患者来说，进行放化疗无疑是雪上加霜。手术治疗是治疗癌症的首要手段，但手术对于微小的病灶是无法清除的，故存在着复发和转移的风险。生物免疫治疗的出现，是对传统治疗方法的有力补充，晚期癌症患者，经生物免疫治疗，可稳定病情，改善生活质量，迅速提高自身免疫力并且延长患者生存的时间。 简单的说，肿瘤生物治疗就是提取癌症患者体内不成熟的免疫细胞，应用国际最新的生物技术在体外培养后回输到病人体内的方法，来激发、增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物治疗能够清除癌症患者体内不同部位的微小残留病灶、防止肿瘤复发与转移，更好的控制病情，改善生活质量，延长带瘤生存期。 癌症生物免疫治疗在抑杀癌细胞的同时会提高免疫力，保护机体正常机能，改善患者的临床症状，对延长其生存期有非常重要的作用。对于手术后患者，手术后复发患者，放化疗无效或者不能进行放化疗的患者来讲，生物免疫治疗都是一个可以选择的治疗方式。或当肿瘤患者已接受手术或放射治疗，或化疗缓解后，运用生物免疫治疗预防复发或转移，巩固其疗效。 与传统治疗癌症的方法不同，以往的手术、放化疗因为伤害大、副作用大，患者的体质会急剧变差，很多患者在治疗时感觉生不如死。生物免疫治疗癌症填补了手术、放化疗等常规疗法的不足，其不但具有清除患者体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对患者受损的免疫系统又能起到恢复与重建的独特疗效。 生物免疫治疗癌症优势 1、效果确切，有效率高。 2、无放、化疗等明显毒副作用，病人不痛苦，耐受性好，杀瘤特异性强。 3、能够激发全身性的抗癌效应，远期抗癌效果好。 4、可以帮助机体快速恢复被放、化疗破坏的抗癌免疫系统，提高抗癌能力。
恶性肿瘤临床DCCK治疗手册
恶性肿瘤临床治疗手册 肿瘤的细胞过继免疫治疗应用的报道已近10年，2009年6月，国家卫生部正式批准细胞治疗作为第三类医疗技术应用于临床（卫办医政发 [2009] 84号）。结合我公司治疗数千病例的经验，总结制定本治疗规范，以方便临床使用。一、产品知识 肿瘤生物治疗简述 长期以来，肿瘤治疗最常见的方法是手术、放疗和化疗。但这三种传统的常规模式均有其自身的局限性。 随着人们对肿瘤发生发展机制的深入研究，及肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，肿瘤的生物治疗迅速发展，成为肿瘤治疗的第四种治疗模式。生物治疗具有较强的针对性、特异性、有效性，对正常造血及免疫系统、主要器官无负面影响和明显毒性，被认为是本世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。生物治疗可以单独使用，也可以与现代手术、化疗和放疗方法联合应用，具有很强的互补作用，不但具有清除体内不同部位的肿瘤细胞，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与 重建的独特作用。 目前，肿瘤生物治疗主要有5 类：细胞因子治疗、单克隆抗体及其偶联物技术、基因治疗、过继细胞治疗和肿瘤疫苗治疗。其中，细胞治疗是最具有发展应用价值的过继细胞治疗方法，而细胞治疗是最具有发展应用价值的肿瘤疫苗治疗方法。 细胞 1、基本信息 细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞( ，)是一种新型的免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 3 +和 56+ 两种膜蛋白分子，故又称为细胞（自然杀伤细胞）样 T 淋巴细胞，兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性，和细胞的非限制性杀瘤优点。该细胞对肿瘤细胞的
什么是肿瘤的生物学行为
1.什么是肿瘤的生物学行为？ 答：一、异型性 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其起源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。肿瘤的异型性可以分为（1）肿瘤组织结构的异型性：恶性肿瘤组织结构异型性明显，瘤细胞排列紊乱，失去正常的结构和层次，丧失了极性。（2）肿瘤细胞的异型性恶性肿瘤细胞具有高度异型性，包括：瘤细胞的多形性，核的多形性，包浆多呈嗜碱性等。 二、扩散和转移 扩散和转移是恶性肿瘤的特征。主要的途径有（1）直接蔓延：瘤细胞由原发部位连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管、神经束衣等侵入邻近组织和器官继续生长，称直接蔓延，如晚期子宫颈癌向前蔓延达膀胱，向后可至直肠。（2）淋巴道转移：是上皮源性恶性肿瘤最常见的转移方式。癌细胞侵入淋巴管，随淋巴液到所属局部淋巴结，形成淋巴管栓塞，在局部生长繁殖，形成转移癌，淋巴结转移一般按淋巴引流方向，一站一站转移，最后可经胸导管入血，继发血道转移。（3）血道转移：这是肉瘤最常见的转移方式。瘤细胞直接侵入血管，随血流到远处器官继续生长，形成转移瘤。血道转移虽可发生在许多器官，但最常见的是肺，其次是肝。转移瘤的形态特点是边界清楚，常为多个散在分布的结节且靠近器官表面。（4）种植性
转移：是指发生于体腔内器官的恶性肿瘤，当侵及器官表面时，瘤细胞脱落并像播种一样种植在体腔内其他器官的表面，形成多个转移性肿瘤的现象。最常见于腹腔器官的恶性肿瘤，如胃的印戒细胞癌侵及浆膜后种植在双侧卵巢，形成的转移性肿瘤称为Krukenberg瘤 2.乳腺癌的分子分型最早是什么时候提出来的？现在主要分 为哪几个类型？ 答：（1）2000年美国斯坦福大学Perou和 Sorlie等根据cDNA 微阵列技术将乳腺癌分为几种不同的亚型：luminalA型,luminalＢ型，ＨＥＲ２过表达型,basal like型,nomal breast like型。成为目前乳腺癌分子分型的基础。 （2）根据2011年St.Gallen国际乳腺癌治疗专家共识，以免疫组化为基础按ER、PR、HER-2、Ki67、CK5/6、EGFR状态将乳腺癌分为五个分子分型：luminal A (ER＋,PR＋,HER2－,ki-67 ≤14%),luminal B (ER＋and/or PR＋,HER2－,ki-67>14%; ER＋and/or PR＋, HER2＋),HER2-overexpression(ER－, PR－,HER2＋), Basal-like：ER－ and PR－ and HER2 －,CK5／6 ＋ and／or EGFR ＋和normal-like型：ER－ and PR－ and HER2 －,CK5／6 - and ／or EGFR - 3.乳腺癌各分子亚型的特点及治疗？ 答：Luminal A 型：是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为44.5%- 69.0%。ER 和/或 PR +，Her-2 –，预后最好。内分泌治疗效果最佳。
分子生物学笔记：癌症
癌症 在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。 病因 恶性肿瘤的病因尚未完全了解。多年的流行病学研究及实验和临床观察，发现环境与行为对人类恶性肿瘤的发生有重要影响。据估计约80%以上的恶性肿瘤与环境因素有关。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或（和）灭活肿瘤的抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段演进过程，其中某个克隆相对无限制扩增，通过附加突变，选择性形成不同特点的亚克隆，从而获得浸润和转移能力，形成恶性肿瘤。因此，肿瘤从本质上来说是一种基因病。 1. 外界因素 （1）化学因素：如烷化剂、多环芳香烃类化合物、氨基偶氮类、亚硝胺类、真菌毒素和植物毒素等，可诱发肺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、食管癌和胃癌等。 （2）物理因素：电离辐射，如X线可引起皮肤癌、白血病等，紫外线可引起皮肤癌，石棉纤维与肺癌有关，滑石粉与胃癌有关，烧伤深瘢痕和皮肤慢性溃疡均可能发生癌变等。 （3）生物因素：主要为病毒，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。DNA病毒如EB病毒与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤有关，人类乳头状病毒感染与宫颈癌有关，乙型肝炎病毒与肝癌有关。RNA病毒如T细胞白血病/淋巴瘤病毒与T细胞白血病/淋巴瘤有关。此外，幽门螺杆菌感染与胃癌发生也有关系。 2. 内在因素 （1）遗传因素：真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是增加了机体发生肿瘤的倾向性和对致癌因子的易感性，如结肠息肉病、乳腺癌、胃癌等。 （2）免疫因素：先天性或后天性免疫缺陷易发生恶性肿瘤，如丙种蛋白缺乏症患者易患白血病和淋巴造血系统肿瘤，肾移植后长期应用免疫抑制剂的患者，肿瘤发生率较高，但大多数恶性肿瘤发生于免疫机能“正常”的人群，主要原因在于肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体免疫系统，机制尚不完全清楚。 （3）内分泌因素：如雌激素和催乳素与乳腺癌有关，生长激素可以刺激癌的发展。 鉴别诊断 根据不同部位的肿瘤所应鉴别的疾病也不相同，如肺癌需要和肺结核、结节病、肺部良性肿瘤等疾病相鉴别。
(肿瘤生物学资料)历年肿瘤考题
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ （肿瘤生物学资料）历年肿瘤考题 06 级-10 级肿瘤学试题（基本都是考原题,大家用心背背不看课件也行了）一、名词解释： （英文出题） 1、miRNA 1、属于非编码 RNA 家族; 2、单链 RNA，大小为19-25个碱基； 3、位于内显子基因和外显子基因之间，本身不具有开放读码框，约占人类基因组的1%； 4、pre-miRNA 经过酶切加工之后，与靶基因 mRNA 的3-UTR 以部分互补的方式结合，从而抑制其翻译或通过完全互补降解 mRNA，对蛋白表达具有强大的调控作用，可以调控增殖、分化、凋亡等细胞生命活动，与肿瘤的发生发展和预防、治疗密切相关。 2、differentiation（细胞分化）在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生在形态、功能、代谢、行为等方面各具特色的细胞类群，从而形成不同的组织器官。 细胞分化具有以下特点： 稳定、可遗传；可逆；普遍性；受时空因素制约。 3、morbidity（发病率）某一特定时期内某一人群新发生某一疾病的频率，是通过疾病的被动监测手段得到的疾病信息计算的流行病学指标。 4、 anchorage-independent growth, AIG（锚定非依赖性生长）细胞被转化后，能不依赖固体基质，在半固体(琼脂、甲基纤维素) 1 / 15
癌症百科：生物治疗
癌症百科：生物治疗 *导读：生物治疗是指通过生物反应修饰剂(BRM)对肿瘤进行治疗的一种方法。它的出现在临床治疗肿瘤方面已发挥了明显的作用，成为肿瘤治疗的第四种主要手段。…… 生物治疗是指通过生物反应修饰剂(BRM)对肿瘤进行治疗的一种方法。它的出现在临床治疗肿瘤方面已发挥了明显的作用，成为肿瘤治疗的第四种主要手段。 生物反应修饰剂这一概念是由奥德汉姆在1983年首先提出的。它是指来自生物体自身的并可通过调动机体固有的防御功能去抵御肿瘤的一些分子和细胞，它们既是机体对内、外环境刺激应答的效应机制，也是机体维持内环境稳定的重要因素。生物反应修饰剂是传统的肿瘤免疫、现代免疫生物学和生物高技术三位一体的产物，这一概念涵盖了以前免疫增强剂或免疫调节剂的内容。生物反应修饰剂概念的深入扩展，细胞工程、基因工程的成功，为单克隆抗体、重组细胞因子等内源性药物的临床应用提供了可能，开辟了肿瘤生物治疗的新领域。 生物治疗是近十余年来分子生物学、分子免疫学、肿瘤学等学科的基础上发展起来的一种新的治疗肿瘤方法。早在17世纪，有人发现乳腺癌患者如同时发生了其他部位脓肿，可使乳腺癌消
退。直到本世纪50年代才逐渐兴起了生物疗法，如卡介苗、转移因子等在临床上的应用，治疗肿瘤收到一定的效果。经过不断发展，在80年代以后，医学界才称之为“最新生物疗法”。生物疗法的主要作用是提高肿瘤患者的全身免疫功能，使肿瘤逐渐缩小消失，现已成为继外科、放疗和化疗后最有发展前途的一种重要的治疗肿瘤手段。 哪七类肿瘤男人更易得虫咬勿乱敷药小伤变癌症肺结核合并肺癌有10大预警 2009国人防癌新行动! 得了乳癌≠告别性生活最佳防癌食物“前三甲”微波炉会致癌纯属谣传揭密易患癌症的十大人群什么病最容易变成癌远离癌症的九种生活习惯 想了解更多肿瘤的相关知识，请点击癌症频道
肿瘤分子生物学新选.
肿瘤（tumor）是一类疾病的总称，它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。肿瘤可分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性，通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。 恶性肿瘤统称为癌症（cancer），它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织，疾病晚期癌细胞发生远端转移，破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡，但如能在侵袭转移前切除癌瘤，一般预后明显改善。 2、癌细胞的恶性生物学特征 （1）失去了对中止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应，并可传出自主的细胞生长、增殖信号。 （2）逃避了细胞凋亡和衰老，是细胞永生。当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就发生凋亡并自动解体；而癌细胞并不一定会发生凋亡。体外培养的正常细胞，即使没有受到损伤，约分裂50后也会自动停止分裂，最终细胞死亡（细胞衰老）；而癌细胞能无限制地增殖，获得了永生化。这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和端粒酶恢复活性相关。 （3）失去细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。例如在体外培养的正常细胞中增殖至彼此接触时，就停止生长和分裂（结出抑制），故细胞呈单层生长，而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂而呈多层重叠生长；同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，使癌细胞不能像不同的正常组织细胞那样保持彼此分开，而能侵入临近组织。 （4）自主的血管生成能力，这保证了肿瘤体积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，以维持癌细胞生长和增殖之所需。 上述这些癌细胞的恶性特性，使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，当达到一定的体积时就可能侵袭邻近组织，癌细胞还可能脱落进入血液和淋巴液，发生远端转移并扩增，最终导致宿主死亡。 3、癌的单克隆起源和异质性 除少数例外，癌是原始的、单个癌细胞增殖的后代，即癌为单克隆起源。这一观点已被普遍接受，部分是依据来自X染色体上基因表达的观察。妇女有两条X染色体，在卵裂的后期其中一条X染色体随机失活，如一位基因杂合子的妇女患癌，若是多克隆起源，癌细胞则可能有两种等位基因表达的产物；若是单克隆起源，则癌细胞仅有一种等位基因表达产物，而研究结果证实了癌为单克隆起源。 由于与DNA修复和细胞分裂等一系列相关基因的缺陷，使癌细胞基因组和染色体的稳定性下降，于是在肿瘤演进过程中，就可能不断产生新的癌细胞干系，它们彼此间免疫系统和治疗等因子作用下，如不能被全部杀灭，就可能选择了恶性程度更高的癌细胞干系，它们继续重复突变、扩增和选择的过程，给治疗带来困难。 二、癌基因 癌基因是正常细胞基因即原癌基因（proto-oncogene）的一种转化形式。它编码具有显性转化性质的调节蛋白，即改变了的单拷贝序列能转化整个细胞，而另一正常序列不能阻断这种转化能力。 1. 原癌基因的蛋白质产物 （1）生长因子growth factor 生长因子刺激静止期或G0期细胞进入细胞周期。这一有丝分裂应答需要两个生长因子互补群之间的协同作用。第一互补群是“感受性因子”（competence factors），如PDGF、
病理学理论指导：肿瘤的生物学行为
肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其起源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。 肿瘤的异型性反映了肿瘤组织成熟的程度（即分化程度，指肿瘤实质细胞与其来源的正常细胞在形态和功能上的相似程度）。 分化愈高的肿瘤，异型性愈小，良性肿瘤一般异型性不明显。分化愈差的肿瘤则常具有明显的异型性。这是区别良、恶性肿瘤重要的组织学依据。 1.肿瘤组织结构的异型性 恶性肿瘤组织结构异型性明显，瘤细胞排列紊乱，失去正常的结构和层次，丧失了极性。 如鳞状细胞癌失去了正常复层有极性的排列和层次，结构紊乱，癌细胞形成巢团状或条索状排列，并可出现癌珠。 2.肿瘤细胞的异型性恶性肿瘤细胞具有高度异型性。 （1）瘤细胞的多形性：瘤细胞大小、形态不一致，一般体积大，有时可出现瘤巨细胞。 （2）核的多形性：瘤细胞核形态不规则，大小不一，染色质颗粒分布不均。核体积大，核浆比例增大（正常为1：4～6，恶性肿瘤细胞接近1：1）。出现巨核、双核及奇异形核。核染色深，核膜增厚。核仁肥大，数目增加。核分裂象多见，特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂象。 （3）胞质的改变：胞浆多呈嗜碱性。 二、扩散和转移 扩散和转移是恶性肿瘤的特征。 1.直接蔓延 瘤细胞由原发部位连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管、神经束衣等侵入邻近组织和器官继续生长，称直接蔓延，如晚期子宫颈癌向前蔓延达膀胱，向后可至直肠。 2.转移 瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在远处器官内继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。新形成的肿瘤称为转移瘤。转移是恶性肿瘤的绝对指征。常见的转移途径有： （1）淋巴道转移 是上皮源性恶性肿瘤最常见的转移方式。 癌细胞侵入淋巴管，随淋巴液到所属局部淋巴结，形成淋巴管栓塞，在局部生长繁殖，形成转移癌。 如肺癌首先转移到肺门淋巴结；外上象限的乳腺癌转移到同侧腋窝淋巴结。癌细胞首先进入淋巴结的边缘窦，继续生长繁殖，使受累淋巴结肿大变硬，相互融合成团块。淋巴结转移一般按淋巴引流方向，一站一站转移，最后可经胸导管入血，继发血道转移。 （2）血道转移 这是肉瘤最常见的转移方式。 瘤细胞直接侵入血管，随血流到远处器官继续生长，形成转移瘤。 血道转移的运行途径与血栓栓塞过程相同。侵入体静脉的瘤细胞经左心到肺，在肺内形成转移瘤，如绒毛膜癌的肺转移；侵入门静脉系统的瘤细胞在肝内形成转移瘤，如肠癌发生的肝转移；侵入肺静脉的瘤细胞经左心入主动脉，引起全身脏器的转移，常见转移到脑、骨及肾等处；侵入胸、腰、骨盆静脉的瘤细胞，通过吻合支进入脊椎静脉丛，引起骨、骨盆及中枢神经系统的转移而无肺转移，如前列腺癌转移到脊柱。 血道转移虽可发生在许多器官，但最常见的是肺，其次是肝。转移瘤的形态特点是边界清楚，常为多个散在分布的结节且靠近器官表面。 （3）种植性转移
肿瘤生物学.doc
肿瘤生物学 (总分 28,考试时间 600 分钟 ) 一、名词解释 1.肿瘤抗原 2.肿瘤的分化 二、单项选择题 1.基因突变的方式有简单的转换、颠换、移码突变和动态突变。诱发关键基因产生突变是导致 肿瘤发生的启动事件。细胞内突变可引起肿瘤的基因包括：() B. 原癌基因 A. 原癌基因和抑癌基因 C. 抑癌基因 D. 以上均不是 2.一般来说，良性肿瘤与其起源组织很相似，可以从肿瘤的结构来判断其来源。恶性肿瘤与其 起源组织相差 ________ ，细胞排列 ________ ，失去了正常的层次与结构。 () A. 较大，整齐 B. 较小，混乱 C. 较大，混乱 D. 较小，整齐 3.肿瘤细胞与正常细胞的区别在于其分化程度相对低下，达不到正常细胞的成熟程度。良性肿 瘤细胞分化程度 ________ ，与其起源组织相似；恶性肿瘤细胞分化程度 ________ ，其形态和功能代谢与正常细胞差别很大。 () A. 高，高 B. 高，低 C.低,高 D. 低，低 4. NK 细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。NK 细胞杀伤肿瘤细胞 ________ 预先致敏，杀伤作用________MHC 限制性和肿瘤特异性。() A. 需要, 有 B. 不需，无 C. 需要, 无 D. 不需, 有 5.将有免疫活性的自体或异体的免疫细胞输给患者，提供其现有的免疫力以对抗肿瘤，如输入 LAK 细胞或肿瘤浸润细胞等。造血干细胞移植可重建受者的造血与免疫功能，也属于这类治疗。这种免疫为：() A. 主动性免疫 B. 被动性免疫 C. 继承免疫 D. 细胞因子 6.免疫功能状态评估主要包括体液免疫功能检测和细胞免疫功能检测。不属于细胞免疫功能检 测的是： () A. T 细胞计数 B. NK 细胞活性测定 C. 吞噬细胞功能测定 D. B 细胞计数 三、填空题 1.肿瘤是 ________ 遗传病，是正常细胞癌变、失控所造成的结果。肿瘤可分为良性肿瘤和 ________ 肿瘤。 2. 恶性肿瘤细胞显示出不同于正常细胞的一系列特征，主要表现为________ 、 ________ 和 ________ 的异常以及无节制地生长。 3.肿瘤细胞在变异过程中，既保留了正常细胞的一些特性，同时又有不同程度的差异。肿瘤细
什么是肿瘤的生物学行为
1.什么是肿瘤的生物学行为 答：一、异型性 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其起源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称异型性。肿瘤的异型性可以分为（1）肿瘤组织结构的异型性：恶性肿瘤组织结构异型性明显，瘤细胞排列紊乱，失去正常的结构和层次，丧失了极性。（2）肿瘤细胞的异型性恶性肿瘤细胞具有高度异型性，包括：瘤细胞的多形性，核的多形性，包浆多呈嗜碱性等。 二、扩散和转移 扩散和转移是恶性肿瘤的特征。主要的途径有（1）直接蔓延：瘤细胞由原发部位连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管、神经束衣等侵入邻近组织和器官继续生长，称直接蔓延，如晚期子宫颈癌向前蔓延达膀胱，向后可至直肠。（2）淋巴道转移：是上皮源性恶性肿瘤最常见的转移方式。癌细胞侵入淋巴管，随淋巴液到所属局部淋巴结，形成淋巴管栓塞，在局部生长繁殖，形成转移癌，淋巴结转移一般按淋巴引流方向，一站一站转移，最后可经胸导管入血，继发血道转移。（3）血道转移：这是肉瘤最常见的转移方式。瘤细胞直接侵入血管，随血流到远处器官继续生长，形成转移瘤。血道转移虽可发生在许多器官，但最常见的是肺，其次是肝。转移瘤的形态特点是边界清楚，常为多个散在分布的结节且靠近器官表面。（4）种植性
转移：是指发生于体腔内器官的恶性肿瘤，当侵及器官表面时，瘤细胞脱落并像播种一样种植在体腔内其他器官的表面，形成多个转移性肿瘤的现象。最常见于腹腔器官的恶性肿瘤，如胃的印戒细胞癌侵及浆膜后种植在双侧卵巢，形成的转移性肿瘤称为Krukenberg瘤 2.乳腺癌的分子分型最早是什么时候提出来的现在主要分为 哪几个类型 答：（1）2000年美国斯坦福大学Perou和 Sorlie等根据cDNA 微阵列技术将乳腺癌分为几种不同的亚型：luminalA型,luminalＢ型，ＨＥＲ２过表达型,basal like型,nomal breast like型。成为目前乳腺癌分子分型的基础。 （2）根据2011年国际乳腺癌治疗专家共识，以免疫组化为基础按ER、PR、HER-2、Ki67、CK5/6、EGFR状态将乳腺癌分为五个分子分型：luminal A (ER＋,PR＋,HER2－,ki-67 ≤14%),luminal B (ER ＋and/or PR＋,HER2－,ki-67>14%; ER＋and/or PR＋, HER2＋),HER2-overexpression(ER－, PR－,HER2＋), Basal-like：ER －and PR－and HER2 －,CK5／6 ＋and／or EGFR ＋和normal-like型：ER－ and PR－ and HER2 －,CK5／6 - and／or EGFR - 3.乳腺癌各分子亚型的特点及治疗 答：Luminal A 型：是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为%- %。ER 和/或 PR +，Her-2 –，预后最好。内分泌治疗效果最佳。常采