信号转导

第一节基本概念

第二节膜表面受体介导的信号转导

①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）；

②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）；

③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。

cAMP途径、磷脂酰肌醇途径

受体酪氨酸激酶

RAS信号途径

受体鸟苷酸环化酶

细胞因子受体超家族

第三节胞内受体介导的信号传导

甾类激素NO

第四节信号转导系统的自身调控和网络概念

第十四章细胞信号转导

第一节基本概念

生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。

一、几个容易混淆的概念

细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。

细胞通讯（cell communication）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。

细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。

信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。

二、细胞信号分子

种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。

特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。

脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。

水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primary messenger）。

第二信使（secondary messenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。

第二信使的作用：信号转换、信号放大。

三、受体（receptor）

能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。

受体的特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。

分为：细胞内受体（intracellular receptor）、细胞表面受体（cell surface receptor）。

细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。

有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。

有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。

四、蛋白激酶

是一类磷酸转移酶，能将ATP 的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。

作用：

通过磷酸化调节蛋白质的活性；

通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。

五、分子开关

开关蛋白：指细胞内信号传递时作为分子开关的蛋白质，含有正、负两种相辅相成的反馈机制，可分两类：a.开关蛋白的活性，由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而关闭，许多开关蛋白即为蛋白

激酶本身。

b.开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP活化，结合GDP而失活。

六、胞间通信的主要类型

三种主要方式：细胞间隙连接、膜表面分子接触通讯、化学通讯。

（一）细胞间隙连接

两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。

（二）膜表面分子接触通讯

即细胞识别（cell recognition）。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。

（三）化学通讯

细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。

内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度10-8-10-12M ，②全身性，③长时效。

旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子（如表皮生长因子）；②气体信号分子（如：NO）。

突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。

自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。

第二节膜表面受体介导的信号转导

膜表面受体主要有三类：

①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）；

②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）；

③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。

第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。

一、离子通道型受体

受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。

分为：

阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；

阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。

二、G蛋白耦联型受体

G蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。

组成：αβγ三个亚基，α和γ亚基属于脂锚定蛋白。

作用：分子开关，α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。

G蛋白耦联型受体：G-protein linked receptor

7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。

相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。

（一）cAMP信号途径

通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。

主要组分：

①激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）；

②活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；

③腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。

④蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。

⑤环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用。

Gs调节模型:

激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的α亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。