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收稿日期:2007-09-26;修回日期:2008-02-18
作者简介:何保明(1979-),男,医师,泸州医学院在读硕士,从事癫痫的基础和临床研究。
通讯作者:孙红斌(1960-),男,硕士生导师,主任医师,四川省神经病学分会主任委员,主要从事癫痫的基础与临床方面的研究。
抗癫痫药物相关分子作用靶点的研究进展
何保明 综述 孙红斌 审校
四川省医学科学院?四川省人民医院神经内科,四川省成都市610072
摘 要:近年来随着癫痫发病机制研究的进展,提示神经递质受体亚基、离子通道亚基、神经肽、突触结构等的异常与癫痫发生及发展有密切关系。NMDA 受体NR2A 亚基、G ABA A 受体、谷氨酸脱羧酶、mGluR 亚型、TREK 21、T 2VDCC 、缝隙连接、NPY2受体等可能成为抗癫药物新的分子药物作用靶点。关键词:癫痫;药物靶点;发病机制;抗癫痫药物
目前临床上的抗癫痫药物(AED S )作用靶点主要以阻断Na +
、Ca 2+
通道和增强抑制性递质G ABA
及其受体为主。近年来随着神经分子生物学和遗传学的发展,对神经递质调控及其受体亚基、离子
通道亚基、神经肽、基因表达和调控异常、突触结构异常等方面的研究进展提示了较多癫痫治疗新的潜在靶点,对抗癫痫药物的开发与疗效评价提供了重要指标。
1 兴奋性氨基酸及其受体
谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质,其受体可以分为两种:离子型谷氨酸受体(ionotrop ic glutamate recep tor,iGluR)和代谢性谷氨酸受体(metahotr op ic glutamate recep tor,mGluR)。iGluR是配体门控的离子通道复合物,根据配体的特异性可分为三种亚型:NMDA受体、AMPA受体和K A受体。
1.1 N MDA受体NR2A亚基
N2甲基2D2天冬氨酸(N2methyl2D2aspartate, NMDA)受体由NR1和NR2亚基组成,NR2亚基又可分为NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。NMDA受体在癫痫的发病中起着至关重要的作用。Xi ong等[1]研究发现,NMDA受体的亚基NR2A对脑源性神经营养因子(BDNF)的表达有促进作用。即选择性抑制NMDA受体的NR2A亚基能降低BDNF mRNA 的表达。进一步的研究发现,在模拟人类颞叶癫痫的两种经典动物模型电刺激点燃模型和匹罗卡品模型中,给予NMDA受体的NR2A亚基的拮抗剂能延缓癫痫发作的形成,同时抑制癫痫持续状态诱发的苔藓纤维发芽。这说明NMDA受体亚基NR2A 有可能成为控制癫痫发作的新靶点,基于抑制NM2 DA受体NR2A亚基的药物可以通过特异的抑制NR2A亚基从而抑制癫痫的发作,同时也避免了目前非特异性抑制NMDA受体产生的不良反应。
1.2 AM PA受体GluR2亚单位
离子型谷氨酸受体———AMPA受体,该受体是由4种亚单位(GluR1～4)组成的异聚体,介导大多数快速兴奋性递质传递。AMPA受体作为一种配体门控型离子通道,其亚单位组成决定离子通透性,即含GluR2亚单位的受体对Ca2+几乎不通透,而不含GluR2亚单位的受体则对Ca2+等二价阳离子具有通透性。因此GluR2被认为是决定Ca2+通透性的分子开关(molecular s witch)[2]。Sanchez等[3]报道GluR2mRNA的表达减少可导致大鼠缺氧所致癫痫的易感性升高,而AMP A受体的拮抗剂能缓解癫痫发作。说明AMP A受体的亚单位作为主要的靶点效应结构,参与了癫痫的病理过程。诸多实验证实选择性AMPA受体的拮抗剂是潜在的有效抗癫痫药物[4]。以AMPA受体为靶点的药物他仑帕奈(talampanel,一种非竞争性AMPA受体阻滞剂)和NS1209(一种竞争性AMPA受体阻滞剂)正在临床评价中[5]。
1.3 代谢性谷氨酸受体
代谢性谷氨酸受体是一组G蛋白偶联的受体家族。研究表明,mGluR直接与G蛋白耦联,通过多种细胞内信使物质的变化介导各种反应,可以在突触前或突触后调节多种神经递质(包括谷氨酸、多巴胺和γ2氨基丁酸)的传递,因此已成为调节中枢神经突触传递药物的新靶点。从20世纪90年代初开始,陆续人工克隆出了不同的mGluR亚型克隆出来,目前至少有三型共8种亚型的mGluR:I型mGluR包括mGluR1和mGluR5;Ⅱ型mGluR包括mGluR2和mGluR3;Ⅲ型mGluR包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。通常认为,I型mGluR 主要作用于突触后,使细胞去极化产生兴奋效应,加重缺血后或创伤后神经元损伤,而Ⅱ型和Ⅲ型mGluR则主要作用于突触前,发挥对谷氨酸释放的负反馈调节,抑制谷氨酸释放,产生保护作用。已经有很多报道I型mGluR的拮抗剂或Ⅱ型、Ⅲ型mGluR的激动剂在体外具有拮抗NMDA等兴奋导致的毒性损伤作用。Ⅰ型mGluR拮抗剂:mGluR5的拮抗剂———MPEP可抑制由卡地阿唑(pentet2 razol)诱导的未成年大鼠的强直性—阵挛性惊厥[6]。Sansig等[7]用同源重组技术研究mGluR7在癫痫中的作用,实验证实mGluR7的缺失小鼠,亚惊厥剂量的致痫剂PTZ和荷包牡丹碱即可诱发癫痫发作,而mGluR7正常组在相同作用下则不发作。提示mGluR7在调节神经兴奋性方面有独特的作用,可以作为一个开发抗癫痫新药的重要靶点。
A lexander[8]通过实验对丘脑和皮层谷氨酸能末梢突触mGluRS的定位和功能的研究,提出Ⅱ型mGluRS,尤其是mGluR2是治疗癫痫的潜在靶点。mGluR4在癫痫和神经变性疾病中充当神经保护角色。近来随着mGluR4的选择性受体激动剂的出现使其可能将成为治疗癫痫的新疗法[9]。以上研究表明针对Ⅰ型mGluR为靶点设计的拮抗剂和针对Ⅱ型、Ⅲ型mGluR为靶点设计的兴奋剂可能成为新的抗癫痫药物。
2 γ2氨基丁酸(GABA)受体、谷氨酸脱羧酶
2.1 GABA受体
G ABA受体分为G ABA A、G ABA B和G ABA C三
型。脑内G ABA受体主要是G ABA
A 受体。G ABA
B
受体较少属G蛋白耦联受体家族。G ABA
A
受体是
中枢神经系统的主要抑制性受体,也是与癫痫关系最密切,研究最深入的G ABA受体。该受体为配体-门控性氯离子通道。在CL-通道周围有5个结合位点(γ2氨基丁酸、苯二氮艹卓类、巴比妥类、印防己毒素和神经甾体化合物)。它的激活可增加神经元细胞膜的氯离子通透性,产生抑制性突触后电位(I PSP),发挥抑制效应。新型广谱抗癫痫药托
吡酯(TP M)的作用机制之一就是作用在G ABA
A
受体非苯二氮艹卓位点以增强G ABA活性。Raol等[10]
研究发现增强海马齿状回G ABA
Aα1
亚单位的表达可阻止颞叶癫痫模型的癫痫发作。Terunuma等[11]实验显示提高G ABA(A)受体磷酸化水平或选择性的阻断G ABA(A)受体亚基与微管相关蛋白2的结合,以增强G ABA(A)受体在细胞表面的表达水平增强突触抑制,从而可为治疗癫痫持续状态提供一个新型靶点。
2.2 谷氨酸脱羧酶
γ2氨基丁酸(G ABA)是脑内最重要的抑制性递质。脑内的G ABA是谷氨酸经谷氨酸脱羧酶(glu2 tam ic acid decarboxylase,G AD)脱羧生成。He等[12]用反义寡核苷酸技术通过选择性抑制海马G AD基因的表达来观察其对戊四氮点燃癫痫模型的行为、发作阈值、脑电图及对G ABA含量的影响。结果使海马G AD mRNA表达下降、G ABA含量下降、癫痫发作潜伏期缩短、发作程度加重及脑电图棘波频率增加。为以谷氨酸脱羧酶为靶点的基因工程药物治疗癫痫提供了实验依据。
3 离子通道
3.1 钠通道
基因突变或其它致痫因素引起的钠通道反复开放从而引起神经元持久过度的兴奋,引起癫痫发作。新型广谱抗癫痫药托吡酯(TP M)、拉莫三嗪(LTG)、奥卡西平(OXC)都阻断电压依赖性钠通道。其中拉莫三嗪可选择性结合于突触前膜失活的钙通道,减少钠电流,从而阻止兴奋性氨基酸的释放而发挥抗癫痫作用。
3.2 钾通道KCNQ2/Q3、TREK21
钾通道在调节神经元的兴奋性方面有很重要的作用。钾通道开放时促进钾外流,引起细胞膜复极化和超极化,从而降低细胞的兴奋性。目前发现的电压门控性钾离子通道基因家族有KCNQ1、KC2NQ2、KCNQ3、KCNQ4四个成员。其中KCNQ2和KCNQ3是编码M型钾通道基因,共同参与了M电流的形成,M电流是一种慢激活/失活的钾电流,在决定电活性阈值及突触传入的反应中均起重要的作用。Peretz等[13]用有开放KCNQ2/Q3的M通道特性的甲氯氨苯酸和双氯芬酸进行研究,结果表明两者均能减少皮层神经元自发或受刺激引起的电活动,在大鼠最大电休克癫痫模型(MSE)中显示了抗惊厥效应。Retigabine是一种非常有效的抗癫痫剂,主要作用于K CNQ通道,增大M电流以降低中枢兴奋性[14]。国外一项随机、多中心实验显示Retigabine 辅助治疗能有效的减少部分性发作的频率[15]。双孔钾离子通道(K2P)是近年来新发现的一个钾离子通道亚家族。双孔钾通道是具有4个跨膜片段(4T MS)和2个孔道结构域(2P)的钾通道亚型,按其功能可分为6类:①T W I K21、T W EK22;②TREK21、T REK22;③T RAAK;④T ASK21、T ASK22、T ASK23、T ASK24、T ASK25;⑤TH I K21、TH I K22;⑥T ALK21、T ALK22。其中TREK21广泛表达在中枢神经系统,在抗癫痫和神经保护方面扮演着重要的角色,Heur2 teaux等[16]用基因敲除的方法造成鼠TREK21缺失,并给予致痫剂海人酸(K A,22mg/kg)和戊四氮(PTZ,40～55mg/kg),结果显示TREK21缺失鼠癫痫发作的程度和死亡率都较对照组明显增加,指出T REK21可成为开发新型抗癫痫药物的潜在新靶点。
3.3 钙通道
钙内流增加导致细胞内钙超载从而引起癫痫发作。神经细胞胞内钙超载是癫痫发病机制之一。目前钙通道主要分为电压依赖型钙通道(VDCC)和配体门控钙通道(LGCC)。VDCC根据化学和药理学特性可分为:高电压激活的钙离子通道(HVA),和低电压激活的钙离子通道(LVA)。其中P/Q、N、L、R等亚型属HVA,T亚型属LVA[17]。乙琥胺可以阻滞T2钙通道电流,从而控制失神发作。新型广谱抗癫痫药托吡酯(TP M)的作用机制之一就是阻滞L型高压电依赖性钙离子通道。拉莫三嗪(LTG)对皮质神经元上的N2VDCC、P2VDCC 表现为剂量依赖性的抑制作用。L型钙通道阻断剂尼莫地平可使癫痫时的钙内流减少。然而单独应用二氢吡啶未见确切抗痫作用。因此,有研究显示除了T2VDCC和失神发作的密切关系外,可以调节神经递质分泌的P/Q和N2VDCC,可能在抗癫痫中发挥更大作用,其阻滞剂也许是研制新型AEDS
的途径之一[18]。
4 电突触与缝隙连接
哺乳动物神经元之间信息传递包括化学突触传递和电突触传递,神经元之间的缝隙连接(gap junction,GJ)是形成电突触的结构基础,也是构成相邻细胞间的通讯通道,信息离子及小分子可经过该通道进行细胞间转运,调节许多重要的生理功能。近年来发现在哺乳动物脑内神经元之间有较多缝隙连接存在,特别是在癫痫发生密切相关的大脑皮层,如海马。Gigout等[19]研究Carbenoxlone (CBX,一种缝隙连接阻滞剂)在体内和体外对癫痫活动的影响,结果证实Carbenoxl one在体内有抗癫痫作用,缝隙连接阻滞剂在体外也能抑制兴奋性同步化传播。N ilsen等[20]通过实验证实将缝隙连接阻滞剂直接应用到顽固性局灶性皮质性癫痫模型癫痫灶,可显著减少癫痫的发生。提示缝隙连接是开发抗癫痫新药的适宜靶点。
5 突触小泡
新型抗癫痫药左乙拉西坦(levetiraceta m)具有全新作用机制,其结合位点是脑内特殊受体———突触小泡蛋白S V2A,具有中枢选择性,通过参与囊泡的聚合与胞吐作用调节神经递质释放而发挥作用[21]。6 52HT2C
最近,52HT2C受体的成功克隆显示其可成为抗癫痫药物的新靶标。诸多实验证实升高细胞外52HT水平可阻止部分和全身癫痫发作。相反52 HT水平的下降可降低听源性、化学诱导及电点燃癫痫模型的发作阈值。尤其是最近发现的52 HT2B/2C受体激动剂mCPP作为一种抗癫痫药引起了广泛的注意。未来52HT激动剂或升高细胞外52HT的制剂很可能成为抗癫痫辅助药物治疗措施之一[22]。
7 神经肽Y
神经肽Y(NPY)在离体和活体鼠海马均有阻止谷氨酸释放和减少痫性发作的作用,但其受体效应还存在争议。El Bahh等[23]通过实验研究证实Y2受体可单独抑制海马的兴奋性活动,而Y5受体在离体和活体无此效应。提示NPY2受体激动剂有抗癫痫效应。有实验证实以NPY2受体为靶点的激动剂和以NPY1受体为靶点的拮抗剂可以阻止癫痫发作[24]。提示以NPY2受体为靶点的激动剂和以NPY1受体为靶点的拮抗剂可以成为新一代有效的抗癫痫药且不良反应少。8 总结和展望
目前AED s仍然是治疗癫痫的主要手段,但由于部分药物的靶点选择性不高,以及癫痫的发生可能是多因素、多途径影响的结果,故导致治疗效果欠佳,我们相信随着神经分子生物学和遗传学的发展,对癫痫发病机制认识的进一步深入以及药物新技术如反义寡核苷酸技术等生物制药的开发应用,将会有更多针对特异性靶点的新型AED s问世,癫痫的治疗因此而进入一个崭新的时代。
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收稿日期:2007-10-11;修回日期:2008-02-16
作者简介:吕磊(1982-),男,在读研究生,主要从事帕金森病和脑血管病的中西医结合研究。
通讯作者:蔡定芳,教授,博导,主任,主要从事神经病学的中西医结合研究,E -mail:dingfangcai@https://www.360docs.net/doc/0015710821.html, 。
线粒体依赖的凋亡通路与脑出血后神经损伤
吕磊 综述 蔡定芳 审校
复旦大学附属中山医院 复旦大学中西医结合研究所神经病学研究室,上海市200032
摘 要:脑出血后发生神经损伤的机制非常复杂,凋亡是其中最重要的一部分。凋亡是细胞死亡的主要方式,很多基因蛋白、神经因子等诱导凋亡的发生,线粒体是凋亡发生的中心。进一步研究凋亡发生的机制和阻断凋亡的药物,将为脑出血的治疗带来新希望。关键词:脑出血;凋亡;线粒体
脑出血(intracerebral hemorrhage ,I CH )后,脑实质内急性血肿形成造成占位损害。此后,一系列继发的病理生理过程造成进一步的神经损伤,包括水肿周围的缺氧、脑水肿、凋亡程序的激活和血肿中某些成分的毒性作用。脑出血后血流变化、代谢改
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把成年鼠自体血
液注入基底节,应用Affy metrix 微数列法评价基因表达。结果为脑出血后24h ,同生理盐水注射的对照
常见癫痫药物介绍
常见癫痫药物介绍 下面介绍一下常用的抗癫痫药物的适应证、常用剂量、主要不良反应和主要优点及缺点。患者和家庭成员通过了解这部分内容可以对所服用的药物有个初步的认识，同时能有效地监测药物的不良反应，对患者积极配合医生治疗及完善服药的自我管理非常有益。 常用药物包括传统的抗癫痫药物卡马西平（得理多）、丙戊酸钠（德巴金）、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、氯硝西泮(氯硝安定)、西地泮(安定)；新型抗癫痫药有氨已烯酸、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、非氨酯、奥卡西平、噻加宾、唑尼沙胺。 现将常用抗癫痫药物的适应症、常用剂量、不良反应等做一简单介绍。 一、卡马西平(carbamazepine,CBZ) 卡马西平国内商品名有痛痉宁、痛可宁等，国外商品名为Tegretol（得理多）。70年代临床用于抗癫痫治疗。 1．适应证：主要用于部分性发作，亦可用于全面性强直－阵挛发作。 2．剂量： (1) 每日维持剂量：成年人为300－1200mg；儿童为10－20mg/kg。 (2) 初始治疗每日剂量：成人100mg－200mg。 3．主要不良反应 (1) 与剂量有关的不良反应：在开始服药时会出现复视、头痛、眩晕、共济失调、胃肠道不适、震颤、疲劳、困倦等。但随着服药时间的延长，这些副作用逐渐减弱或消失。 (2) 加重肌阵挛发作、失神发作、失张力发作。 (3) 特异性反应：5%-15%的患者会出现皮疹， Stevens-Johnson综合征、狼疮、肝损害及骨髓抑制罕见。 (4) 慢性不良反应：少数患者有认知障碍、行为障碍及运动障碍。 (5) 致畸性
卡马西平本身致畸性很小，但其代谢产物环氧化物有致畸性，特别在联合治疗中环氧化物积蓄，使胎儿有较高的先天异常率。从轻度的异常到严重的畸形都能见到，其中脊柱裂的发生率为0.5%。 4．优点 选择性疗效好；有效范围相对无镇静作用；对认知功能影响小；致畸性小；相对花费少。 5. 缺点 适应症谱较小；应用之初可能有胃肠反应；有自身酶诱导作用；少数有肝脏及骨髓抑制作用；皮疹等特异性反应比较常见；有毒性代谢产物环氧化物。 二、丙戊酸（Vaiproic acid,VPA） 有丙戊酸钠及丙戊酸镁。国外商品名德巴金(Deoakine)。 1.适应证：为广谱抗癫痫药物。是全面性强直－阵挛发作、失神发作、肌阵挛的首选药物，对部分性发作也有效。 2．剂量 (1) 每日维持剂量：成年人为600-1800 mg；儿童为20-30 mg/kg。 (2) 初始治疗每日剂量：成人为400 mg；儿童为10－15mg/ kg。 3．主要不良反应 (1)与剂量有关的不良反应：胃肠道反应，如食欲不好、恶心、呕吐、消化不良、腹泻或便秘等；乏力、脱发、震颤、行为异常、高血氨症、脑病。 (2)特异性反应：血小板减少和肝酶升高。骨髓抑制、胰腺炎少见。，年龄小于2岁的患者应用多药联合治疗时，致命性肝功能障碍的危险性为1/500，其危险性随着年龄增大而下降。 (3)慢性不良反应:体重增加、多囊卵巢、月经不规律、脑病和脑萎缩罕见。 (4)致畸性：在妊娠前三个月孕妇服用丙戊酸，胎儿脊柱裂的发生率为1－2%。也可见到其他畸形。 4．优点
临床几种抗癫痫新药的疗效副作用的动物实验
临床几种抗癫痫新药的疗效副作用的动物实验 窦立敏1，杨天明1，张世明2 1东南大学临床医学院，南京（210009） 2苏州大学附属第一医院，苏州（215006） E-mail：limindou1976@https://www.360docs.net/doc/0015710821.html, 摘要：目的探讨临床较常用的几种抗癫痫新药奥卡西平、拉莫三嗪，妥泰单药治疗、长期使用，用传统抗癫痫药苯妥英钠对照，观察对于慢性颞叶癫痫大鼠的疗效与副作用。方法使用海仁酸制作成慢性颞叶癫痫的大鼠模型,临床常用维持剂量的苯妥因钠,奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰根据成人体重转换为大鼠剂量分别为37.50mg/Kg,125mg/Kg,28.13mg/ Kg,15.63mg/Kg.每日灌胃,连续90天后,观察各用药组大鼠脑电功率谱，学习记忆能力,血液常规，肝功能的变化，并比较分析其结果。结果90天后，苯妥因钠,奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰各组与造模组相比，脑电活动均改善，以拉莫三嗪组最明显；水迷宫测试中：奥卡西平、拉莫三嗪成绩较好；各用药组对造血、肝功能的影响与造模组及正常组相比无统计学意义。结论对于慢性颞叶癫痫大鼠，奥卡西平与拉莫三嗪治疗效果优于妥泰和苯妥英钠。 关键词：动物模型，颞叶癫痫，抗癫痫药，疗效，副作用 1. 引言 我国目前有癫痫患者将近900万人。通过药物治疗，约75％的病人可控癫痫制发作。复杂部分性癫痫是人类最常见的一种类型，颞叶癫痫约占其中的70～80％。苯妥因钠、奥卡西平、拉莫三嗪、妥泰是临床较常见的几种抗癫痫药,苯妥英钠是治疗颞叶癫痫(复杂部分性发作)的常用药物之一[1],奥卡西平是与卡马西平相似的抗癫痫新药,拉莫三嗪和妥泰是广谱抗癫痫新药.本研究采用海仁酸建立慢性颞叶癫痫模型,选取脑电功率谱,Morris水迷宫，血常规，肝功能测试评价几种抗癫痫药的疗效和副作用，并比较其结果。 2. 材料与方法 2.1 材料 健康雄性SD大鼠,体重250~300克(东南大学实验动物中心) 。海仁酸(美国Sigma公司)，江湾Ⅰ型脑立体定向仪（第二军医大学生产）。苯妥因钠片（天津力生制药股份有限公司），卡马西平片（上海三维制药有限公司），奥卡西平片（诺华公司），拉莫三嗪片（葛兰素史克公司），妥泰片（西安杨森制药有限公司）。Morris水迷宫（上海吉量软件科技公司），Ac.T 5diff血液分析仪与Lx-20全自动生化仪（美国Beckman－Coulter公司），MD2000生物信号采集系统(江苏省捷达科技发展有限公司生产) 。 2.2 方法 模型建立及分组按参考文献[2]制作：立体定向下海马CA3区注入4ug/kg海仁酸,于癫痫持续状态(SE) 60分钟后腹腔注射地西泮(4mg/kg)以中止SE,降低致死率。选择完全点燃的大鼠随机分为六组（每组动物10只）:正常对照组、癫痫模型组、苯妥英钠组、奥卡西平组、拉莫三嗪组、妥泰组;药物灌胃自造模一周后开始,每天上午一次,剂量分别37.50mg/Kg,125mg/Kg, 28.13mg/Kg, 15.63mg/Kg（临床成人常用维持量：苯妥英钠6mg/Kg 、奥卡西平20mg/Kg、拉莫三嗪2.5mg/Kg、妥泰4.5mg/Kg；体重按60Kg，按单位成人体重剂量的6.25倍【3】计算转换为大鼠用量），共持续90天。
抗癫痫药物相关分子作用靶点的研究进展
p r ot on magnetic res onance s pectr oscopy.J Clin Psychiatry, 2003,64(3):2352242. [7] Kantarci K ,Petersen RC ,Boeve BF ,et al.1H MR s pec 2 tr oscopy in common de mentias.Neur ol ogy,2004,63(8):139321398. [8] Konaka K ,Ueda H ,L i JY ,et al.N 2acetylas partate t o t otal creatine rati o in the hi ppoca mpal CA 1sect or after transient cerebral ische m ia in gerbils:influence of neur onal ele ments,reactive gli osis, and tissue atr ophy. J Cereb B l ood Fl ow Metab ,2003,23(6):7002708. [9] Butler T L ,Kassed CA ,Sanberg PR ,et al.Neur odegenera 2 ti on in the rat hi ppocampus and striatum after m iddle cerebral artery occlusi on.B rain Res,2002,929(2):2522260. [10]Her m inghaus S,Fr olich L ,Gorriz C ,et al.B rain metabo 2 lis m in A lzhei m er disease and vascular de mentia assessed by in vivo p r ot on magnetic res onance s pectr oscopy.Psychiatry Res, 2003,123(3):1832190. [11]Martinez 2B isbal MC ,A rana E ,Marti 2Bon mati L ,et al.Cog 2 nitive i m pair ment:classificati on by pr ot on magnetic res onance s pectr oscopy and the contributi ons of conventi onal magnetic reo 2nance i m aging.Radi ol ogia ,2006,48(5):3012307. [12]A rana E ,Martinez 2Granados B ,Marti 2Bonmati L ,et al. De mentias:diagnostic contributi on of i m aging and p r ot on mag 2netic res onance s pectr o scopy.Neur ol ogia ,2007,22(5):267274. [13]Bull ock R.Cholinesterase inhibit ors and vascular de mentia:an 2 other string t o their bo w ?C NS Drugs,2004,18(2):79292. [14]黄延焱,吴晓琰,朱珍,等.血管性痴呆及其药物干预 的影像学研究.中华神经科杂志,2004,37(5): 4052408. [15]Huff W ,Steckel R ,Sitzer M. Poststr oke dep ressi on:risk fact ors and effects on the course of the str oke.Nervenarzt,2003,74(2):1042114. [16]Kappelle LJ ,Van Der Wor p HB.Treat m ent or p reventi on of comp licati ons of acute ische m ic str oke.Curr Neur ol Neur osci Rep ,2004,4(1):36241. [17]Gl odzik 2S obanska L ,Sl o wik A ,McHugh P ,et al. Single v oxel p r ot on magnetic res onance s pectr oscopy in post 2str oke de 2p ressi on.Psychiatry Res,2006,148(223):1112120. [18]Farchi one TR ,Moore GJ ,Rosenberg DR. Pr ot on magnetic res onance s pectr oscop ic i m aging in pediatric maj or dep ressi on.B i ol Psychiatry,2002,52(2):86292. [19]Kusumakar V ,Mac Master FP ,Gates L ,et al.Left medial temporal cyt os olic choline in early onset dep ressi on.Can J Psychiatry,2001,46(10):9592964. [20]黄延焱,吴晓琰,朱珍,等.脑卒中后抑郁患者抗抑郁 治疗磁共振波谱分析研究.中国老年学杂志,2005, 25(1):48250. [21]Zhang Y ,W ang Y ,W ang C ,et al.Study on the pathogenic mechanis m of B r oca ’s and W ernicke ’s aphasia.Neur ol Res,2006,28(1):59265. [22]H illis AE ,Kleinman JT,Ne whart M ,et al.Rest oring cere 2 bral bl ood fl ow reveals neural regi ons critical f or na m ing.J Neur osci,2006,26(31):806928073. 收稿日期:2007-09-26;修回日期:2008-02-18 作者简介:何保明(1979-),男,医师,泸州医学院在读硕士,从事癫痫的基础和临床研究。 通讯作者:孙红斌(1960-),男,硕士生导师,主任医师,四川省神经病学分会主任委员,主要从事癫痫的基础与临床方面的研究。 抗癫痫药物相关分子作用靶点的研究进展 何保明 综述 孙红斌 审校 四川省医学科学院?四川省人民医院神经内科,四川省成都市610072 摘 要:近年来随着癫痫发病机制研究的进展,提示神经递质受体亚基、离子通道亚基、神经肽、突触结构等的异常与癫痫发生及发展有密切关系。NMDA 受体NR2A 亚基、G ABA A 受体、谷氨酸脱羧酶、mGluR 亚型、TREK 21、T 2VDCC 、缝隙连接、NPY2受体等可能成为抗癫药物新的分子药物作用靶点。关键词:癫痫;药物靶点;发病机制;抗癫痫药物 目前临床上的抗癫痫药物(AED S )作用靶点主要以阻断Na + 、Ca 2+ 通道和增强抑制性递质G ABA 及其受体为主。近年来随着神经分子生物学和遗传学的发展,对神经递质调控及其受体亚基、离子
抗癫痫药物的发展史
抗癫痫药的发展史 刘聪（09 级一班0945051033 ） 1. 癫痫病及癫痫药的概况 癫痫（epilepsy , Ep）是比较常见的神经系统疾病，过去常发生于儿童及青少年，随着我国社会逐步进入老龄化，目前在老年人中又出现一个癫痫发病高峰。Ep 的治疗虽然有许多种方法，但直到现在仍以药物治疗为主。由于至今尚无针对Ep病理生理异常的根治方法，所以药物亦需要较长期有规律地服用。这样，药物疗效及不良反应之间的关系已是临床医师面临的矛盾问题。理想的抗癫痼药物（AED）应符合下列标准。①疗效：有广谱抗Ep作用，抗癫痫发作疗效好，可以较长期应用；②安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；③药物应用：有多种剂型可供选择，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；④药动学：生物利用度较高、人体内过程较稳定，具有一级代谢动力学特征，剂量与血药浓度成正比，容易透过血一脑屏障，可以快速进入脑内发挥疗效，蛋白结合率低，无或极少有活性代谢产物，无肝药酶诱导作用，消除半衰期较长，可以每天一次服药，与其他AED或其他类型药物无相互作用，可与其他AED联合应用。随着神经科学与临床药理学的发展，目前已经有许多传统AED和新型AED应用于临床，虽然疗效还不错，然而还没有一种药物能达到上述理想AED 的标准。寻求符合或接近理想AED的高疗效、低不良反应的药物，仍是药理学家及临床神经科医师迫切追求的目标。 2. 抗癫痫药发展史 癫痫的现代药物治疗起始于1857 年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。AED的发展历史，大致上可分为4个阶段。① 从1857 年应用溴化物开始1937 年，主要是1912 年发现巴比妥类药（如苯巴比妥）。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED 替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。②1937?1973年。1937年，苯妥英钠用于戊四氮（Ep）动物模型取得成功，1938 年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED可以说是抗Ep 药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮（1952 年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物，AEDS得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40%?50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高…。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。③1974?1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床（1974年）开创了AED的新纪元。由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED 在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。④1987年以后，此前，尽管抗Ep 药物治疗逐渐完善，但仍有约20%的EP患者不能达到理想的控制。1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新
抗癫痫药物调查报告
抗癫痫药物调查报告 院系：xxxxxxxxx 学号：xxxxxxxxx 姓名：xxxxxxx 2013年12月1日
抗癫痫药物调查报告 【摘要】： 癫痫是一种有多种原因引起的脑内异常放电而导致的神经性疾病。临床上根据发作时症状，将癫痫分为三种类型，即全身性发作（generalized serizure)、部分发作（partial serizure）和非典型性发作（unclassified),(包括一些精神性发作)。抗癫痫药可以用于减少和防止癫痫发作，由于病人大多需要长期用药，因此要十分注意药物的毒性和副作用。 癫痫药物已经从无到有再到现在已经形成了完整的药物体系。溴化物、苯巴比妥、非镇静性抗癫痫药苯妥英钠，通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物，又随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，结构全新的抗电线药物，由于药物所存在的毒性和副作用，寻求一种更安全有效的治疗癫痫的药物及方法，已成为医学科学研究的热点。 对于癫痫药物研究在近几年逐渐形成规模，通过对癫痫药物的结构单位认识到癫痫的简单作用机理。最重要的是通过查阅资料了解了抗癫痫药物的作用以及分类和相关结构。并且选取了一种较为成熟的苯妥英钠作为重点深入调查对象。 【关键词】：癫痫癫痫药物苯妥英钠 【正文】： 癫痫是最常见的神经系统疾病之一，病程长，致残率高，易反复。资料显示，我国癫痫患病率为7‰，年发病率为28.8/10万，目前我国约有900万癫痫病人，占全世界患者的1/5～1/6，同时每年新增加病人数约40万[1]。由于癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物（多数达3年以上），因此极易产生耐药性；同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用，如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退、骨损害及致痫作用等[2-6]，也限制了其临床应用和疗效。约有25%～30%的患者转为难治性癫痫。 癫痫是一组不同病因引起的慢性脑部疾病，以大脑神经元过度放电所致的短暂中枢神经系统功能失常为特征，具有反复发作的倾向，为神经系统常见病、难治病。临床上癫痫的诊断一旦确立，不管是否发现病因治疗的指征，均应及时进行药物治疗。抗癫痫药(antiepileptic drugs，AEDs)虽可使约80%的患者临床症状得以控制，但需长期用药（多数达3 年以上），因此极易产生耐药性，同时由于抗癫痫药物较大的毒副作用（如胃肠道刺激、肝功能损害、记忆和认知功能减退等），而限制了其临床应用和疗效。因此寻求一种更安全有效的治疗方法，已成为医学科学研究的热点。 最初的抗癫痫药溴化物和苯巴比妥均为偶然发现。而非镇静性抗癫痫药苯妥英则直到1938年当Merritt和Putnmam用猫电休克模型筛选各种药物时发现。自此以后，直至1960年美国乙琥胺进入市场的20年中，主要通过对相对简单的异环结构的改造，得到了大批有效的化合物。之后，随着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的开发，才出现了结构全新的抗电线药物。 癫痫是一种复发性的短暂的大脑功能失调。临床表现为感觉、运动、植物神经功能、精神活动障碍以及脑电图异常。其重要特征为反复发作,可分为原发性及继发性两大类,前者
近年抗癫痫药物研究进展
近年抗癫痫药物研究进展 潘敏翔，陈乾，吴久鸿* 中国解放军第306医院药学部 北京 100101 摘要：新型抗癫痫药物是针对癫痫发生和发展过程中的一些重要环节进行干预的药物。其作用主要与提高GABA能、降低谷氨酸能神经传递、抑制电压门控离子通道和细胞内信号传导通路改变有关。新型抗癫痫药物通过不同于传统药物的作用机制,针对某些特殊的靶点进行干预,为癫痫的药物治疗提供了新的途径。 关键词：癫痫；抗癫痫药物；研究 Abstract：Some important progresses of AEDs have been explored.The AEDs consist of a group of heterogenous chemical structures, unrelated to each other, but affecting the same target proteins. Important target molecules, which have been focused upon include voltage gated sodium and calcium channels, proteins associated with exocytosis of neurotransmitters, and receptor molecules for GABA and glutamate. New drugs will hopefully affect pathophysiological processes or altered target proteins more selectively than older drugs.They all provide new hopes to the treatment of epilepsy via the pathways different from traditional ones. Keywords: epilepsy；AEDs；research 癫痫是一种临床综合征，它的特征是大脑神经细胞反复发作的异常放电，导致的大脑功能失调。癫痫不是一个单独的疾病，引起癫痫的原因多种多样，其临床症状也千差万别。但是，癫痫发作时脑部大量神经细胞的异常、过度、同步性放电，在各种癫痫都是相同的。根据WHO的数据报道，世界上超出五千万人口患有癫痫，且每万名患者中至少有50人会同时发作[1]。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约23／10万／年左右，而患病率为3.5％o —4.8％o。其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占20％左右[2]。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。因此癫痫的治疗引起了社会广泛关注。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段。近年来，治疗癫痫的药物取得了较快发展，现将其研究情况综述如下。 一、抗癫痫药物研究概况 从1912年出现了第一个用于治疗癫痫的药物苯巴比妥之后，现在正在用的17种药物，
药理抗癫痫药
第十四章抗癫痫药与抗惊厥药 一、癫痫发作的表现、分型及其机制是什么 癫痫（epilepsy） 癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。 1、表现：突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱） 2、原发性：（病因未明） 3、继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。一日内癫痫大发作连续发生，患者持续昏迷称癫痫持续状态，为危重急症。 抗癫痫药发展简史抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水 平。二、抗癫痫药物的作用机制是什么 抗癫痫药物的作用机制病灶细胞群异常放电，向周围正常脑细胞扩散，引起临床症状发作。 三、苯妥英钠的作用机制、作用和不良反应是什么？ 苯妥英钠（phenytoin sodium）：又名大仑丁（dilantin） 作用机制1.膜稳定作用阻滞Na+通道，减少Na+内流。 2.不能抑制癫痫病灶的异常放电，但可阻止其向病灶周围正常脑细胞的扩散。 3.降低心肌细胞的自律性和兴奋性。抑制细胞膜对Na+、Ca2+的内流。 作用特点 1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量6~10天达稳态血浓度。 2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。 3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。 4、不影响智力发育。 临床应用1、抗癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发） 2、治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用） 3、抗心律失常。室性，特别是强心苷中毒引起的室性心律失常（首选）。 体内过程的特点1、口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，用药需个体化。2、肝药酶诱导剂。 不良反应及注意事项1、局部刺激胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。 2、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。 3、神经系统反应主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药3~6个月可消退。 4、过敏反应粒细胞↓，血小板↓，再障，肝功能损害。 5、妊娠禁用（致畸） 四、什么是卡马西平的作用特点？
癫痫患者长期吃药的四种副作用
癫痫患者长期吃药的四种副作用。从目前数据显示来看，患了癫痫的患者每年都在增多，现在治疗癫痫病的方法也有很多种，多数人都会选择药物来治疗癫痫。大家都知道只要是药都会有三分毒，任何药物都具有不良反应，抗癫痫药物也不例外。所以患者要对抗癫痫药物治疗要有正确的认识，不能忽视长期吃癫痫药的副作用。下面就来介绍下长期吃癫痫药会有什么副作用吧。 1.剂量相关的不良反应：例如苯巴比妥的镇静作用，卡马西平、苯妥英钠引起的头晕、复视、共济失调等与剂量有关。从小剂量开始缓慢增加剂量，尽可能不要超过说明书推荐的治疗剂量可以减轻这类不良反应。 2.特异体质的不良反应：一般出现在治疗开始的前几周，与剂量无关。部分特异体质不良反应虽然罕见但有可能危及生命。几乎所有的传统AEDs都有特异体质不良反应的报道。主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害。新型AEDs中的拉莫三嗪和奥卡西平也有报告。此类不良反应一般比较轻微，在停药后迅速缓解。部分严重者需要立即停药，并积极对症处理。 3.长期的不良反应：与累计剂量有关。如给予患者能够控制发作的最小剂量，若干年无发作后可考虑逐渐撤药或减量，有助于减少AEDs的长期不良反应。 4.致畸作用：像癫痫妇女后代的畸形发生率是正常妇女的2倍左右。造成后代畸形的原因是多方面的，包括遗传因素、癫痫发作、服用AEDs等。大多数研究者认为抗癫痫药物的不良反应是造成后代畸形的主要原因。黄山癫痫治疗基地址在哪儿？ 通过上文对癫痫患者长期吃药的四种副作用的相关介绍，相信大家都有一定的了解吧。因此患者朋友们一定要引起重视了。希望患者们在用药时，都能合理食用这些抗癫痫药物，因为您要对您自己的身体健康负责。祝愿广大患者朋友都能早日恢复健康！
抗癫痫药物的选择
[公告]每月一主题---抗癫痫药物的选择 每月一主题---抗癫痫药物的选择 给大家发表意见的指引 欢迎各位朋友共同分享经验，共同提高！ 1.依据发作的型态选择何种抗癫痫药？ 2.老年人癫痫患者药物的选择？ 3.肝肾功能不佳或者如何选择抗癫痫药？ 4.怀孕或哺乳女性抗癫痫药物的选择？ 5.卒中患者抗癫痫药物的使用原则？ 6.SAH或AVM患者抗癫痫药物的使用原则？ 7.脑瘤患者抗癫痫药物的选择？ 8.各国指南如何指引抗癫痫药物的选择？(AAN, EFNS, ILAE, NICE or SIGN及本国) Re:[公告]每月一主题---抗癫痫药物的选择 和大家一起复习抗癫痫药物的应用 不同类型癫痫需不同药物 癫痫有多种类型，不同发作类型需要不同药物。有些药物只对部分性发作有效，有些则对部分性发作和全身性发作都有效。例如，乙琥胺只对全身性发作有效。在美国经临床研究证明，丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和去氧苯比妥都能有效控制部分性发作。非班酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、硫加宾、奥卡西平、左乙拉西坦和唑尼沙胺等新药对部分性发作也有效。 研究还表明，对全身性发作有效的药物相对较少。那些对部分性发作和全身性发作均有效的药物称为广谱抗惊厥药，包括：丙戊酸钠，拉莫三嗪，唑尼沙胺和非班酯。 辨别特异的癫痫综合征对选择药物有重要指导作用。婴儿痉挛是一种年龄依赖性的癫痫综合征，主要影响出生一年内的婴儿，使用丙戊酸钠、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素是最佳的治疗方法；伦－格综合征是一种儿童期的年龄依赖性癫痫，最好使用丙戊酸钠、苯二氮卓类、拉莫三嗪或非班酯治疗；儿童失神性癫痫最好使用丙戊酸钠或乙琥胺治疗；青年型肌阵挛性癫痫通常使用丙戊酸钠可以有很好的疗效。 有些药物可能加重某些癫痫类型的症状。例如，对失神性癫痫的患者使用卡马西平会明显加重失神性
神经外科抗癫痫药物的使用
神经外科抗癫痫药物的使用 目的：熟悉癫痫所在易发人群及临床表现，掌握常用抗癫痫药物及治疗方法。 主要内容：癫痫在神经外科 ●原发性癫痫的外科手术治疗 ●神经外科围手术期癫痫的防治 ●颅脑外伤患者癫痫的防治 神经外科围手术期癫痫的防治 癫痫是神经外科疾病常见的伴随症状 ●癫痫发作是颅脑疾病较常见的伴随症状 ●在神经外科手术后3-40%的患者出现癫痫发作 ●癫痫主要发生于大脑半球病变 ●脊髓病变、周围神经病变、后颅窝病变多不出现癫痫 神经外科术后出现的癫痫发作 ●即刻(<24小时) ●早期（≤14天） ●晚期（>14天） 术后癫痫发作的原因 ●水电解质失衡 ●一过性的脑缺氧 ●代谢紊乱 ●蛛网膜下腔出血 ●手术中的脑组织牵拉 ●手术对脑组织造成的创伤引起局部神经组织的异常兴奋 颅脑手术后如何系统应用抗癫痫药物 ——神经外科医生所面临的共同困惑 ●使发作得到有效控制 ●给患者带来的危害降低到最小 ●手术后抗癫痫药物的选择应根据循证医学的证据 ●目前实际临床工作中，尚未形成共识，以经验用药为主 一、术前未诊断癫痫的患者术后预防 术后预防性AEDs应用的现状： ●癫痫外科术后均应用AEDs ●美国神经科学会的调查显示70%的医生会对胶质瘤和转移瘤术后用AEDs、脑内良性肿 瘤切除术和立体定向手术后用药率为53.8% 和21.4%，而使用率与获得神经外科专科执照的时间正相关 ●美国罗得岛州的调查显示81%神经外科医生进行术后预防性抗癫痫治疗，而53%神经科 专家经常术后预防性应用AEDs。
术后预防性抗痫药物的合理性 ●颅脑外科术后癫痫发生的风险客观存在，而癫痫发作又可能产生诸多的危害 ●用AEDs的风险也同样客观存在 ●手术后癫痫发生的风险不高于传统抗癫痫药物的常见并发症比例-15%，则不建议应用 AEDs进行预防 ●AEDs对癫痫的预防作用是有限的，特别是晚期癫痫 ●随着新型抗痫药物的应用，AEDs相关的副作用在明显下降，所以术后AEDs预防应用 需要重新审视。 颅脑外伤手术后 A. 改良格拉斯哥昏迷评分 <10： B. 广泛脑挫伤或颅骨凹陷性骨折； C. 颅内血肿（包括脑内血肿、硬膜下血肿和硬膜外血肿）; D. 开放性颅脑损伤; E. 外伤后长时间（>24小时）的昏迷或记忆缺失 幕上脑肿瘤术后不建议常规预防性应用抗癫痫药物 但有下列情况者，可在综合评估后应用 ●颞叶病灶 ●神经节细胞瘤、胚胎残基肿瘤 ●手术时间长（皮质暴露时间>4小时） ●恶性肿瘤手术局部放置缓释化疗药物 ●病灶侵犯皮质或手术切除过程中损伤皮质严重者 ●复发恶性肿瘤手术并损伤皮质严重者 ●术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死 幕上血管病术后不建议常规预防性应用抗癫痫药物 但有下列情况者，可在综合评估后应用 A.近皮质的海绵状血管瘤或动静脉畸形（尤其是颞叶） B.脉瘤破裂合并脑内血肿或大脑中动脉动脉瘤 C.自发性脑内血肿 D.术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑 水肿或皮质脑梗死 其它颅脑术后 有下列情况可以考虑应用抗癫痫药物 A. 颅骨缺损成形术后 B. 脑脓肿或颅内寄生虫（尤其是病灶位于颞、顶叶或开颅手术引起广泛脑皮质损伤者）抗癫痫药物应用的时机 ●抗癫痫药物应当在麻醉药物停止时开始应用，以防止即刻癫痫发作； ●由于目前尚无证据证明抗癫痫药物可以减少晚期癫痫发作的发生，预防性应用抗癫痫 药物通常应当在术后2周后逐渐停止使用。 ●如果出现即刻或早期癫痫发作者参见下节《术后出现癫痫发作时的药物应用》处理； ●出现颅内感染或术后形成脑内血肿者，可以适当延长抗癫痫药物应用时间。 抗癫痫药物的用法 ●选药原则： ●对意识影响较小 ●副作用少
抗癫痫药物的作用机制包括
肾上腺皮质激素 一、糖皮质激素 1、作用机制：脂溶性糖皮质激素透过细胞膜，与胞浆中糖皮质激素受体GR结合，移位进入细胞核，与特异性DNA位点—糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合，启动基因转录，增加或减少相关蛋白的表达水平，发挥生理或药理作用。 2、根据半衰期长短，糖皮质激素可分为： 短效型：氢化可的松、可的松； 中效型：泼尼松、泼尼松龙； 长效型：倍他米松、地塞米松。 3、药理作用： 1）对代谢的影响： - 糖代谢：升高血糖（促进糖异生，减少组织对葡糖糖的利用，减慢糖氧化）； - 脂质代谢：升高胆固醇，脂肪向心性分布（大剂量长期应用）； - 蛋白质代谢：促进分解，负氮平衡；抑制合成（大剂量）； - 水和电解质：盐皮质激素样作用，保钠排钾；钙离子排出增加。 2）抗炎作用： 急性抗炎作用： - 增加炎症抑制蛋白或酶，抑制NOS，COX2，增加脂皮素、血管内皮素等抗炎介质的生成，减少前列腺素、白三烯、NO等炎症介质的生成； - 抑制细胞因子的合成：TNFα, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8； - 抑制黏附因子的合成； - 诱导炎症细胞凋亡。 慢性抗炎作用：抑制成纤维细胞增生和胶原蛋白沉积，抑制瘢痕形成防止粘连 3）免疫抑制和抗过敏作用：诱导T淋巴细胞核B淋巴细胞凋亡和DNA降解，抑制DNA 和蛋白质合成；抑制转录因子NF- B；抑制肥大细胞（抗过敏） 4）允许作用：本身对某些组织细胞无作用，但可给其他激素的发挥作用创造有利条件，如儿茶酚胺的缩血管作用和胰高血糖素升高血糖的作用。 5）抗休克：特别是中毒性休克、过敏性休克等：抑制炎症反应，提高机体对内毒素耐受力，改善微循环，稳定溶酶体膜，兴奋心脏。 6）其他作用：解热作用；刺激骨髓造血；增加中枢神经系统兴奋性；促进消化；骨质疏松；增强应激能力。 4、临床应用 1）自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性反应； 2）严重急性感染或预防炎症后遗症； 3）抗休克治疗：及早、短时、大剂量使用； 4）血液病：儿童急性淋巴细胞性白血病、再障、血小板减少症、过敏性紫癜等； 5）替代疗法：原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症； 6）局部应用：皮肤病、封闭、滴鼻； 7）恶性肿瘤：晚期或转移性乳腺癌、前列腺癌。 5、不良反应和注意事项： 1）医源性肾上腺皮质功能亢进； 2）诱发和加重感染； 3）高血压、动脉粥样硬化、脑卒中；
抗精神病药物常见的副作用和处理措施
抗精神病药物常见的副作用和处理措施 （一）药源性精神症状（即矛盾反应）▲▲▲▲▲ 1、主要表现 （1）过度镇静多由于一次服药量过大、几种镇静作用的药物联合应用，或对老年、体弱病人剂量调节不当所致。病从表现睡眠过多、难以醒转、软弱无力等。 （2）情绪抑郁多数抗精神病药物可引起抑郁状态。其中以氟哌啶醇、氯丙嗪、利血平等较为多见。 (3)焦虑激越应用抗精神病药治疗初期，病人可出现失眠、多梦、易激惹、焦虑及心神不定等症状，多发生于具有焦虑素质的人。其中以氟哌啶醇、奋乃静、维思通等较为常见。 (4)紧张症状群往往先有锥体外系症状、肌张力增高，随即表现缄默、呆滞、直至木僵，可出现吞咽困难。常与药物剂量过大(包括注射长效剂)有关，老年病人特别易发。 (5)谵妄错乱抗精神病药及抗胆碱类药均能引起。 (6)加重原有精神症状。 2、处理措施 (1)根据病史、症状特点、病人的反应等，详加鉴别，必要时停药观察。 (2)出现明显药源性精神症状时，应采取措施促进排泄，足量输液，给予维生素B、C 等治疗。 (3)采用心理治疗，进行安慰、解释。 (4)症状治疗 抑郁状态：经一般处理无效时，可给予抗抑郁剂，如多虑平25-75mg，3次／日。
紧张症状群：给予金刚烷胺100mg，2次／日。意识障碍，应注意除外合并症。抗胆碱类药物引起者，可用0．1％毒扁豆碱0．5-1ml，肌注，可每小时重复应用，至症状改善。 （二）急性锥体外系症状▲▲▲▲▲ 1、主要表现 （1）震颤麻痹综合征一般在治疗早期多见。主要表现有：假面具面容、静止性震颤、静止性震颤、肌张力增高、运动减少、动作笨拙、小步态及流涎等，严重时可影响吞咽动作。 (2)静坐不能多发生于用药早期。表现为不能静坐、不能静立、坐卧不宁、来回踱步，重者可伴有烦躁、焦虑，甚至加重原有精神症状。 (3)急性隆肌张力障碍通常在服药48小时内发生，以青少年为多见。表现为面、舌、颈部的大幅怪异动作，痉挛性斜颈、动眼危象(眼球上窜)、角弓反张、扭转痉挛等。 2、处理措施 (1)注意鉴别，必要时减用抗精神病药物或加用对抗药(如安坦)来治疗观察。 (2)采用抗震颤麻痹综合征药治疗①安坦2mg，2次／日。②海俄辛0．3mg，肌注，2次／日。③苯甲托品1mg，3次／日。④金刚烷胺100mS，2次／日。 (三)迟发性运动障碍(TD)▲▲▲▲▲▲ 1、主要表现 此症状多在长期使用抗精神病药后出现。典型的表现为颊肌、舌肌及咀嚼肌的不自主运动，产生吸吮、咂嘴、弄舌等动作，称为"口一舌一颊"三联症。 2、处理措施 (1)停药或换药迟发性运动障碍一旦出现，应及时停药。对仍需应用抗精神病药物治疗的病人可改用锥体外系反应较轻的药治疗，如氯氮平、甲硫达嗪等。
抗癫痫药物的作用机制研究进展
抗癫痫药物的作用机制研究进展 [摘要]癫痫是一种有多种不同原因引起的严重脑病。本文着重从离子通道、神经递质、神经胶质细胞及自身抗体等几个方面对其作用机制进行了探讨,以更好地服务于抗癫痫新药的研究。 [关键词]癫痫;作用机制;离子通道 癫痫是由多种原因引起的一种慢性、反复性和突发性大脑功能失调。研究表明,癫痫与离子通道、神经递质、神经胶质细胞[1]及自身抗体[2]等有密切关系。本文对主要的作用机制加以综述。 1 作用于离子通道 离子通道是担负中枢神经系统兴奋性活动以及形成神经环路的核心构件,任何离子通道的改变都有可能异化通道蛋白的正常功能,造成中枢神经系统电活动的失衡,最终诱发异常同步化放电,从而导致癫痫发作。特别是钙通道功能受损在全身性癫痫的发病过程中更是起到了重要作用。[3、4] 1.1 钙离子通道:钙离子是体内重要的阳离子之一,在稳定内环境和传递生物信息中起重要作用。正常情况下,细胞外液Ca2+浓度为1～2mmol/L左右,细胞内液Ca2+浓度仅10-7mmol/L,相差(1-2)×107倍。细胞膜对Ca2+的通透性很低以及细胞膜的钙泵(Ca2+/2H+-ATP酶)可将细胞内液的逆浓度梯度泵出细胞外是导致这种跨膜浓度差的两种机制。而电压依赖性钙通道(voltage-dependentCa2+chanel,VDCCs)的突变可能破坏了这种正常的跨膜浓度差。早在20多年前,Traub就发现细胞外游离钙离子浓度的减少可能诱发脑组织中痫样动作电位,钙离子的减少现在被认为是反映了通过神经元VDCCs而发生的钙离子内流现象。 1.2 钠离子通道:它可以产生电流、克服膜电容和膜电阻、产生动作电位(上升期)和传播自生动作电位。另外卢非酰胺(Rufinamide,CGP-33101)与处于非激活状态的Na+通道相互作用,限制在神经元上高频率的开放,减少癫痫的发作频率。 [5、6]Vimpat(Lacosamide)[7]也被证明具有调节钠离子通道的活性,可以通过降低钠离子通道的过度活性,来控制神经细胞的活性治疗癫痫。
4抗癫痫药
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第二节抗癫痫药 抗癫痫药（Antiepileptics）主要用于防止和控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。 一、抗癫痫药的类型 抗癫痫药按化学结构可分为①巴比妥类，②乙内酰脲类，③噁唑烷酮类，④氢化嘧啶二酮类，⑤苯并二氮?类，⑥二苯并二氮?类，⑦丁二酰亚胺类，⑧脂肪羧酸类和⑨其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）。常用药物见表2-3。 表2－3 常用抗癫痫药的类型及主要用途 结构类型常用药物主要用途 巴比妥类 乙内酰脲类 恶唑烷酮类 氢化嘧啶二酮类 苯并二氮?类二苯并二氮?类 丁二酰亚胺类脂肪羧酸类 苯基三嗪类 磺酰胺类苯巴比妥 苯妥英（Phenytoin） 三甲双酮(Trimethadione) 扑米酮 (Primidone) 地西泮 卡马西平（Carbamazepine） 乙琥胺(Ethosuximide) 丙戊酸钠（Sodium Valproate） 拉莫三嗪（Lamotrigine） 舒噻嗪（Sultiame） 控制癫痫大发作及局限性发作 癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效 失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已少用） 控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作有效 用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药物之一 控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性发作有效 控制癫痫小发作 适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的 效果更好。 一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药 用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫大发作 胡椒碱抗痫灵 我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。 【相关链接】癫痫类型与抗癫痫药应用 癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，局限发作和持续状态等类型。 抗癫痫药的应用：①根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平；肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。②规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；有规律服药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持
药理学考试重点精品习题 抗癫痫药和抗惊厥药
第十六章抗癫痫药和抗惊厥药 一、选择题 A型题 1、硫酸镁抗惊厥的作用机制是： A 特异性地竞争Ca2＋受点，拮抗Ca2＋的作用 B 阻碍高频异常放电的神经元的Na＋通道 C 作用同苯二氮卓类 D 抑制中枢多突触反应，减弱易化，增强抑制 E 以是都不是 2、苯妥英钠是何种疾病的首选药物？ A 癫痫小发作 B 癫痫大发作 C 癫痫精神运动性发作 D 帕金森病发作 E 小儿惊厥 3、苯妥英钠可能使下列何种癫痫症状恶化？ A 大发作 B 失神小发作 C 部分性发作 D 中枢疼痛综合症 E 癫痫持续状态 4、乙琥胺是治疗何种癫痫的常用药物？ A 失神小发作 B 大发作 C 癫痫持续状态 D 部分性发作 E 中枢疼痛综合症 5、硫酸镁中毒时，特异性的解救措施是： A 静脉输注NaHCO3，加快排泄 B 静脉滴注毒扁豆碱 C 静脉缓慢注射氯化钙 D 进行人工呼吸 E 静脉注射呋塞米，加速药物排泄 6、治疗中枢疼痛综合症的首选药物是：
A 苯妥英钠 B 吲哚美辛 C 苯巴比妥 D 乙琥胺 E 地西泮 7、治疗三叉神经痛和舌咽神经痛的首选药物是： A 卡马西平 B 阿司匹林 C 苯巴比妥 D 戊巴比妥钠 E 乙琥胺 8、下列哪种药物属于广谱抗癫痫药？ A 卡马西平 B 丙戊酸钠 C 苯巴比妥 D 苯妥英钠 E 乙琥胺 9、适用于治疗癫痫不典型不发作和婴儿痉挛的药物是： A 地西泮 B 苯妥英钠 C 硝西泮 D 丙戊酸钠 E 卡马西平 10、关于苯妥英钠作用的叙述，下列哪项是错误的？ A 降低各种细胞膜的兴奋必性 B 能阴滞Na＋通道，减少Na＋，内流 C 对正常的低频异常放电的Na＋通道阻滞作用明显 D 对正常的低频放电也有明显阻滞作用 E 也能阻滞Ｔ型Na＋通道，阻滞Ca2＋内流 11、关于苯妥英钠体内过程，下列叙述哪项不正确？ A 口服吸收慢而不规则，宜肌肉注射 B 癫痫持续状态时可作静脉注射 C 血浆蛋白结合率高 D 生物利用度有明显个体差异 E 主要在肝脏代谢 12、列何种抗癫痫药没有明显的阻滞Na＋通道的作用？ A 苯妥英钠 B 卡马西平 C 苯巴比妥 D 丙戊酸钠 E 乙琥胺 Ｂ型题