新药研发-前药的设计
前药设计原理与应用实例
张世平制药工程2111107010
摘要本文主要总结了前药设计的基本原理和在新药发现中的应用，并列举了几个相关的前药设计的应用实例。
关键词：前药设计，应用实例，药理学和药动学
The principle of pro-drug design and Applied Cases
ABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases about pro-drug design were listed.
Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics
1 前药概述
前药是指在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用[1]。前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。在体内,尤其是作用部位经酶或非酶作用,如水解或氧化还原反应,前药的修饰性基团被除去,恢复成原药而发挥药效。这种利用在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理,称之为前药原理[2]。
前体药物的研究不仅可以在新药研发中作为一种解决药物缺陷的手段，同时也是一种“me-too”或“me-better”新药开发模式。即在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出自己的专利药物。其实，无论在药物发现还是发展阶段，前药策略都已经成为改善药理活性化合物的物理化学、生物药剂学、药代动力学性质的一种重要工具。在已经批准的药物中，约5％～7％可以归为前药，而且前药策略在药物发现早期阶段的应用呈上升趋势[3]。由此可见，前药设计原理在新药研发的道路上还是有莫大的潜力的。
2 .前体药物在体内转化为母体药物的三种途径
1．直接在胃肠道内转化为母体药物，以母体药物的形式吸收进入体内。例如前体药物奥沙
拉嗪是两个5-氨基水杨酸分子通过伯胺即连接形成的一个二聚体，它能在结肠处被此处特异性的偶氮还原酶降解为两分子的5-氨基水杨酸，发挥局部抗炎作用，从而降低在胃肠道其它各处的副反应[4]；
2．在胃肠内以前体药物的形式被吸收进入血液循环，然后在肝脏或血液中酶的作用下转化为母体药物在全身发挥药效；
3．以前体药物的形式进入血液循环，然后通过血液循环到达靶器官，靶组织或者靶细胞，然后在该处特异性酶的作用下转化为母体药物发挥药效。例如已知肾脏组织具有较高活性的谷氨酸转移酶和芳香氨基酸脱羧酶，利用这些生化特性使左旋多巴被谷氨酸酰化，谷氨酰左旋多巴可特异性地在肾脏裂解去谷氨酸并脱羧，产生多巴胺，从而选择性地扩张肾脏血管[5]。
3.前药策略的应用[3,7]
（1）提高药物的吸收度：导致一个潜力药物的口服吸收度不好的原因有很多，包括水溶性差、渗透能力低、是P糖蛋白的底物、在肝脏代谢过于迅速等等。常用的提高口服药物吸收度的前药策略，包括提高药物的水溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸收。
●提高药物的水溶性。将药物制成磷酸酯/ 盐的形式可以提高很多水溶性较差的药物的口
服生物利用度，尤其适合需要大剂量服用但其吸收又受溶出度限制的候选药物。几乎所有的磷酸酯类前药都是利用小肠细胞表面的内源性碱性磷酸酯酶水解快速释放原药，从而导致了系统循环中的前药浓度较低。
●提高药物的脂溶性。某些药物分子含有极性或者可电离的基团，这势必会影响到其口服
生物利用度。此时可以利用前药策略对这些基团进行修饰增加药物的脂溶性，从而提高膜穿透能力以及口服吸收度。
●载体介导的吸收。一类前药是以特殊的膜转运体为靶点，其设计原理是在原药上接上特
定结构的基团，使其能够被小肠上皮组织上的内源性转运体识。
（2）靶向给药：给药的最终极目的就是能够做到靶向性，前药策略就可以做到。靶向选择性主要是通过4 种途径实现的：在器官内的被动富集；转运体介导给药；酶的选择性代谢激活；抗原靶向作用。
●中枢神经系统靶向给药。在临床上由于血脑屏障(BBB)的存在使得中枢神经系统（CNS ）
给药变得十分困难，但是通过了解血脑屏障的转运机制以及酶活性，可以实现CNS 的大量给药（相对其他部位）。
●肿瘤靶向给药。为了降低正常细胞接触细胞毒类药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的概率，人们
开发研制了一种经由肿瘤选择性酶激活的前药-卡陪他滨（Capecitabine）。卡陪他滨是5- FU 的氨基甲酸酯，经口服给药吸收，该前药需要3种酶的级联反应来转化为活性母体药物。完整的卡陪他滨在小肠被吸收，在肿瘤组织中经历生物转化，因此可以避免全身毒性。
●口服结肠靶向给药（OCDDS）。使用丁二酸作为隔离基的地塞米松-葡聚糖前药进入直
肠后，先被葡聚糖苷酶酶解成小分子低聚糖，然后被直肠酯酸酶解，释放出有活性的药物。葡聚糖骨架可保护药物免受酶的进攻，可使药物在盲肠和直肠区域释放。
●肝脏靶向给药。用于治疗高胆固醇血症的辛伐他汀和洛伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰
辅酶A还原酶抑制剂的生物前体药物。
（3）延长药物的作用时间。将许多类固醇（例如睾酮，19-去甲睾酮）和安定药（例如氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）制成其高亲脂性前药，肌肉注射后可以缓慢释放到体循环中从而延长了药物作用时间。
4. 前药设计原理的应用实例
前药设计就是在原药最适宜的功能基上键合载体分子，这个键合过程既要求在实验室能简便完成和高效制备，在体内又可以完全的逆转释放出原药，并且在体内前药与载体都不能有明显的生物活性[6]。因此，前药载体的研究与设计就显得至关重要。下面列举几种常见的前药设计实例。
★匹氨西林（Pivampicillin）：匹氨西林是β-内酰胺类抗生素药物，为氨苄西林的三甲基甲酯衍生物，口服后在肠道分解出氨苄西林。
图1 匹氨西林的结构式
图2氨苄西林的结构式
药理及临床应用：本品为半合成青霉素类抗生素，药物作用机理同氨苄西林，能渗透革兰氏阳性菌及部份革兰氏阴性菌，经由结合在细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs），阻碍细菌合成细胞壁的第三及最后阶段，最终引致细胞裂解。对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。本品耐酸，口服吸收完全，在体内为酯酶水解，释放出氨苄西林而发挥作用。口服或注射后，迅速被组织和血浆中各种酯酶水解成氨苄西林，药浓度比氨苄西林高2～3倍，而且持久，半衰期为1.46h。对酸稳定，食物不影响其吸收，尿中浓度高。
原药的缺陷：氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% , 分析结构表明, 氨卡青霉素分子中C2 羧基与C6 侧链氨基, 在胃内pH情况下解离为两性离子, 极性大是影响口服吸收的关键[8]。
前药设计的原理及药效的改善：将羧基成酯, 发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 血药浓度达不到峰值, 其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间, 其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解,释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高3～5倍,口服几乎定量吸(98%～99% )。口服时血浓度较相同剂量的氨苄西林为高（2-3倍），比氨苄西林吸收完全(氨苄西林29%～46%，本品为56%～73%)。相同剂量血抗菌作用也相应较强。
★一氧化氮载体型前药（NO-ASA）（释放NO型阿司匹林）[8,9,]：乙酰水杨酸（ASA）通过酯键与芳香间隔基结合，间隔基以共价键连结NO供体基团(-NO2)构成NOASA（ASA-间隔基
-NO）。根据-NO2 在芳香间隔基的联结位置，NO-ASA 有邻位（ortho-NO-ASA）、间位（meta-NO-ASA）与对位（Para-NO-ASA）三种位置异构体，其中对NO-ASA的间位异构体（meta-NO-ASA）研究的最多[10]。meta-NOASA 也称为NCX 4016，如图3所示。
图3 阿司匹林（左）和NO-阿司匹林（右）的结构式
药理及临床应用：meta-NO-ASA属于非甾体抗炎药ASA的NO释放型前药，临床上不仅是治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物，而且还可用于防治胃肠道肿瘤。当药物进入体内后, 立即释放NO和ASA,ASA可在体内通过抑制COX的活性继续发挥作用, 而NO则供给
胃肠道的内皮, 通过抑制嗜中性细胞聚集, 增加粘膜血流量和粘液分泌, 以及减少自由基生成等四个方面的作用。因此，NOASA克服了ASA 的缺点，并且相对于ASA对肿瘤细胞的作用，NO-ASA 具有更高的疗效和安全性。NO-NSAIDs的药理作用依赖NSAID和释放的NO。NO 通过环磷酸鸟苷依赖性或非依赖性机制发挥作用。NCX4016对凝血酶诱导血小板聚集的抑制作用能被氧合血红蛋白或甲烯蓝逆转，证实NO是NCX-4016的活性部分[11]。缓慢释放的NO使NSAID的药理活性程度改变，如NO-NSAIDs胃肠道毒性显著降低，抗炎镇痛作用得到改善。NO-ASA 肿瘤防护的机制[10]：NO-ASA 防治肿瘤的机制是复杂的，至今提出的可能作用机制有以下几方面。○1NO-ASA 降低细胞内谷胱甘肽（GSH）；○2NO-ASA诱导生物转化II相反应酶○3NO-ASA多靶点多效性作用机制；○4NO-ASA 影响MAPK 信号途径；○5NO-ASA 下调PPARd表达。
原药ASA的缺陷：非甾体抗炎药(NSAIDS) 是治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物, 疗效肯定但长期用药易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等, 因此患者很难坚持长期用药, 这是由于NSAIDS 抑制了对胃肠道有保护作用的PGS,使肠道中的粘液、碳酸盐分泌减少, 粘膜血流量下降, 白细胞向血管内皮处大量聚集而产生的。另外，大量临床资料表明，阿司匹林有防治人结肠癌的作用，由于其上述毒性而不能长期作为化学预防药品应用[12]。
前药设计原理及药效改善：NO 供体型药物主要是以已知药物或活性化合物的结构为母核，与NO 供体通过各种连接基团结合而成的前药，它可在体内经相关酶或非酶作用释放原药和NO。研究表明，由于释放NO的作用，NO供体型药物的疗效一般优于原药，。已经有人[10]证实
NO-ASA 抑制结肠癌细胞生长的作用是阿司匹林的2540~5000 倍。该前药不仅保持了阿司匹林原药的解热镇痛抗炎作用和预防胃肠道肿瘤作用，而且不良反应显著小于原药，从未使得NO-ASA可以作为长期服用药物。
★靶向前药卡培他滨( capecitabine)：靶向给药主要将药物靶向到组织、器官或细胞内部,这也是目前前药设计中引人关注的目标。前药口服后,主要通过被动转运富集于靶组织,靶向肠道特定的内流转运器,靶向到组织或细胞内特异的酶和表面抗体等方法来实现。卡培他滨由瑞士罗氏(Roche) 制药公司开发,于1998 年以商品名希罗达(Xeloda) 在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售。卡培他滨,化学名为N4-戊基羧酸-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶,是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒制剂[13]。
图4卡培他滨（左）和5-氟尿嘧啶（右）的结构式
药理及临床应用[13,14]：卡培他滨是一种新型口服细胞毒类药物。本品口服后完整地通过胃肠壁,经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5’-脱氧-5-氟胞苷( 5’-DFCR) ,然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5’-脱氧-氟尿嘧啶(5’-DFUR) ,最后经胸苷磷酸化酶( TP ,该酶在肿瘤组织中浓度较高) 催化转化为FU。卡培他滨及其代谢产物5’-DFCR 和5’-DFUR 并不具有细胞杀伤性,此代谢过程最终产生的FU 对肿瘤细胞产生选择性细胞毒作用。卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。临床上可以作为转移性乳腺癌的联合化疗药物；作为转移性结、直肠癌的一线治疗药物；有人证实，口服卡培他滨是治疗晚期肾细胞癌的有效药物。希罗达适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。
药动：本品口服后,以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速地被人体吸收,然后完全转化为5-DFCR 及5’-DFUR。本品吸收迅速, T max为0.3～3h ,范围较广(≥70 %) 。卡培他滨用药约2 h 后可达
到最大浓度( C max) ,C max范围为2.7～4.0 mg·L -1。
卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸酯酶催化转化为5’-DFCR ,然后再经胞苷脱氨酶催化转化为5’-DFUR ,最后在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为活性分子FU。卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除,从尿液中消除的原药为71 % , FBAL 为其主要代谢产物(占51 %～61 %)。
原药缺陷：氟尿嘧啶类抗肿瘤药氟尿嘧啶( FU) 作为静脉化疗药,临床用于治疗恶性肿瘤已40 多年,且目前在临床仍得到广泛应用,但其不良反应限制了对许多病人的使用[15]。在接受FU 静脉给药治疗的病人中,有大量报道发现中性粒细胞或白细胞显著减少,长时间静脉滴注还会引起口腔炎、手-足综合征以及与静脉导管相关的其他并发症,如感染和静脉血栓。
前药设计原理与药效改善：卡培他滨( capecitabine)是5-氟尿嘧啶的三级前体药物(图5) ,口服后经过3步活化于肿瘤组织中释放出原药[16]。首先在肝脏中经过羧酸酯酶水解,其次位于肝脏和肿瘤组织中的胞嘧啶核苷(胞苷)脱氨酶氨解,最后在肿瘤细胞内胸腺嘧啶核苷磷酸酶代谢成
5-FU，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位才转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，避免了一系列的不良反应，因而可以作为长期服用的抗肿瘤药物。
图5卡培他滨的活化过程
图 6 卡培他滨的在体内的代谢过程示意图
★口服结肠靶向前药奥沙拉秦（Olsalazine）和柳氮磺胺嘧啶（SASP）炎性肠病(IBD) 是慢性非特异性肠道炎症疾病，包括溃疡性结肠炎(UC) 和克罗恩病( CD) ，其发病机制可能由感染、遗传等因素作用于易感人群，使肠道免疫系统反应紊乱导致肠道炎症病变与结构破坏。IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制药等，其中氨基水杨酸制剂为治疗轻、中型IBD的首选药物，应用广泛［17］。
前药1—柳氮磺胺嘧啶（SASP）：起初，有人将抗生素磺胺吡啶和5-氨基水杨酸结合制成柳氮磺胺吡啶用于治疗类风湿关节炎和作为抗菌抗炎药物使用时，偶然发现了该药也能使结肠炎得到改善，于是开始用于结肠炎的治疗，并且确定了有效成分是5-氨基水杨酸，磺胺嘧啶只是其载体而已。但是单纯的口服5-ASA不能到达结肠，在小肠阶段就已经被完全吸收[17]。
图 7 SASP分子结构式
药理及临床应用：SASP是一分子5-ASA 与一分子磺胺吡啶以偶氮键相结合的化合物，口服后
在上消化道一般保持完整，抵达结肠后，连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮键还原酶作用下分裂，释放出的磺胺吡啶大多数在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化后，以游离磺胺、乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿排出。释出的5-ASA 为SASP 的主要有效成分，大部分( 约80%) 仍留在结肠，发挥黏膜抗炎作用。其主要作用机制是抑制炎症免疫反应、抗菌，以及抑制白三烯、白细胞介素-1 等炎症介质的释放[18,19]。
原药缺陷：单纯的口服5-ASA不能到达结肠，在小肠阶段就已经被完全吸收。
前药1对于药效的改善：磺胺吡啶和5-ASA的偶按化合物在小肠阶段保持完整，到达结肠后才会在相应的酶作用下分解，释放出母药5-ASA。这样就避免了5-ASA在上消化道阶段被吸收到达不了结肠的缺陷。
前药2—奥沙拉秦（OLZ）：奥沙拉嗪为2 分子5-ASA 通过偶氮键连接而成，制成双水杨酸盐化合物，国内称奥柳氮。
图8 OLZ的分子结构式
药理及临床应用：研究证明该药仅有2% 被小肠吸收，98%由结肠细菌偶氮键还原酶水解，而提供2分子5-ASA，用药剂量为SASP 的一半。作用于结肠黏膜，抑制前列腺素合成，抑制炎症介质白三烯的形成，降低肠壁细胞膜的通透性，减轻肠黏膜水肿，而发挥抗炎作用。不能耐受SASP 者中的80%患者，一般可耐受奥柳氮或美沙拉嗪。奥柳氮具有独特的刺激小肠分泌( 主要是重碳酸盐) 的作用，使肠内液体负荷增加，而可能有软化粪便甚至腹泻的作用。因此，开始时宜从小剂量开始，一般以2g·d －1为限。维持剂量为1g·d -1。
前药1的缺陷：后来的研究表明，SASP在结肠释放出磺胺吡啶，被结肠完全吸收后进入肝脏发生乙酰化。在口服剂量。> 4g·d -1时，绝大多数不良反应与磺胺吡啶成分的乙酰体表型有关。表现为恶心、呕吐、厌食、消化不良、头痛、网织红细胞增多、精子减少等。还可发生皮疹、肝肾毒性、支气管痉挛、白细胞减少、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、周围神经病变等。肝毒性及神经毒的反应少见。骨髓抑制、溶血性贫血及巨幼细胞性贫血、可逆性男性不育症等，均与磺胺吡啶成分有关。
前药2对于药效的改善：奥沙拉嗪到达结肠时，偶氮键会被相关的酶水解释放出2分子的母药5-氨基水杨酸，发挥药效。相对于SASP，没有磺胺毒性的发生，药物用量只相当于SASP的一半。
5.总结
综上所述，前药设计已经被广泛应用。通过给母药连接适合的载体，不仅可以使得原先药效和药动学特征不理想的药物得到改善，使得药物的依从性提高，而且是新药发现中极具潜力的有效途径之一。前药的发展将是载体研究的发展，随着研究的深入，一些大分子物质如PEG，葡聚糖类，聚丙烯酰胺类[20]等也将在载体的舞台上大展身手。将来前药设计的应用实例也将会越来越多，并且笔者预测，将来前药设计也会和剂型设计结合起来，共同实现药物的药效和药动以及生物利用度的改善。
6．参考文献
[1] 何亮，李勤耕，田睿.前药载体研究新进展[J].中国药房.2007,18（2）：141-144
[2]刘剑锋，徐文方.新药研究中的前药原理[J].齐鲁药事.2005,24（2）：99-105
[3] 李敏.前药设计原理及临床应用[J]. 中国现代药物应.2009,3(15):193-195
[4]安富荣,施安国,王平全. 5-氨基水杨酸的新前体药物[J].中国新药杂质.1999,8(9):1-4
[5] 仉文升，李安良；《药物化学》1999高等教育出版社[B]；116
[6]何亮.前药的研究进展[J].世界临床药物.2006,27(1):55-59
[7] Pei-Wen Hsieh1, Chi-Feng Hung2 and Jia-You Fang. Current Prodrug Design for Drug Discovery[J]. Current Pharmaceutical Design.2009,19(15):2236-2250
[8]王淑月,王洪亮. 前药原理与新药设计[J].河北工业科技.2003，20(1):54-58
[9] 李瑞文, 张奕华. 一氧化氮供体型非甾体抗炎药[J ]. 药学进展, 2000, 24 (3) : 1452147.
[10]钟守琳，周剑涛. 释放一氧化氮型阿司匹林的抗癌作用机制[J].生命的化学.2008,28（1）：20-22
[11]陈传意，周剑涛，蒙丽华. 释放一氧化氮型非甾体抗炎药[J].西北药学杂志.2006,21（3）：138-141
[12]静永旺，袁胜涛，张陆勇. 一氧化氮供体型非甾体抗炎药抗肿瘤作用机制研究现状[J]. 药学进
展.2008,32(12):543-548
[13]安富荣,戈升荣,祝德秋.卡培他滨的药理特性及临床应用进展[J]. 中国新药与临床杂志.2002,21（8）：503-507
[14]马新成,魏长凤,岳建华. 卡培他滨[J]. 齐鲁药事.2005,24(1):638
[15]肖建, 曹透峰. 5-氟尿嘧啶及其药物前体在胃肠道肿瘤化疗中的应用[J]. 临床消化病杂
志.2008,20(2):125-128
[16]操锋, 平其能, 陈军. 口服前药研究:机遇与挑战[J]. 药学学报.2008, 43(4):343-349
[17]次仁央宗, 徐晓蓉,刘占举.氨基水杨酸制剂的药理学与临床应用[J].临床药物治疗杂志.2011,9 (2):33-38
[18]陈小全，翟虎，周秀艳等.奥沙拉秦的合成工艺改进[J].中国药房.2008,19(16):1222-1224
[19]傅崇东,徐惠南,张瑜. 5一氨基水杨酸与其结肠靶向制剂[J]。上海医药。1999,20（4）：29-30
[20]张娟，范晓东，刘毅锋等.大分子前药[J].化学通报.2005,9:659-667
新药研发的定义及过程
.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物 的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市 的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究” 及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究” 这两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有 侧重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用 机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研 究工作，涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学 等学科。药物发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研 活动，失败率极高，不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高 校或者科研院所在从事基础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学 校科研经费拨款，各级政府科研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的 是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究， 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审 评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安 全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、 药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹 氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3?5倍,口服几乎定量吸收(98%?99% )。 1.2磷酸酯/磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯 类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药［3 ］o 磷苯妥英钠(fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英(phenytoin )的胃肠 外使用的有效前药，其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24卩g ? mL 1 ),很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转 变为苯妥英。由于该药极性增加，使其水溶性增加(140 mg ? mL1 )，可制成50 mg - mL 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用［4 ］o 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是
(医疗药品)中国式新药研发模式及格局变化分析
中国式新药研发模式及格局变化分析 科贝源（北京）生物医药科技有限公司 程增江 1中国药品研发力量各阶层分析 目前中国的药品研发力量包括： 国家科研院所、民营研发机构、“海龟”团队、CRO公司、药企研究所、外企在华研发中心。 1.1国家所有的科研院所及药研力量 研究院所 包括原医药管理局体系的，医科院体系的，医工院体系的，军事医学体系的，卫生部系统的等。比如，四川抗菌素工业研究所，天津药物研究院，上海医药工业研究院，上海中药创新研究中心，卫生部北京生物制品研究所，卫生部成都生物制品研究所，卫生部兰州生物制品研究所，中国科学院成都生物研究所，中国科学院广州化学研究所，中国科学院华南植物园（原华南植物研究所），中国科学院昆明植物研究所，中国科学院上海生命科学院，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，中国科学院上海药物研究所，中国科学院植物研究所，军事医学科学院，中国医学科学院药物研究所，中国医学科学院药物植物研究所。医科院省级研究所基本仍归国家所有。 国家所有的药学院校有： 北京大学药学院、复旦大学药学院、华东理工大学药学院、山东大学药学院、沈阳药科大学、四川大学华西医学中心药学系、天津大学药物科学与技术学院、厦门大学医学院药学系、浙江大学药学院、中国药科大学、中南大学研究所、
中山大学药学院、中国医科大学药学系、第二军医大学药学院、烟台大学药学院，若干所中医药大学。 工程中心 有发改委的、教育部、科技部的：基因工程与资源药物工程研究中心、中药制药与新药开发关键技术工程研究中心、新药工程研究中心、中药复方药物开发国家工程研究中心、基因组药物国家工程研究中心、国家中药制药工程技术研究中心、国家海洋药物工程技术研究中心、国家天然药物工程技术研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、国家中成药工程技术研究中心、国家中药现代化工程技术研究中心、农业与医药基因工程研究中心、中药固体制剂制造技术国家工程研究中心、国家药物及代谢产物分析研究中心。 国家新药筛选实验室及新药筛选技术平台 国家新药筛选实验室：中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所药物筛选中心、中国药科大学新药筛选中心、新中新药筛选实验室、复旦大学药学院、抗病毒药物筛选中心、地奥集团新药筛选中心新药筛选技术平台研究：抗肿瘤、抗心脑血管病新药药效学关键技术及平台研究、临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究、临床前安全评价关键技术及平台研究、临床试验关键技术及平台研究 “圈养动物”：国家院所 国家所有的院所、高校拥有最优秀的人才、设备、技术平台，“九五”前曾经一直被认为是中国新药研发的主体，然而巨大的国家投入被转化为学术论文和纸上成果，并没有转化为期望的新药项目。 在市场机制的冲击下，这些机构显得机制僵化、缺乏活力，人才象笼中的
国内药企最好研发十强
“国内最佳研发产品线”十佳工业企业评选结果出炉 更大到更强，这是中国人的期盼和目标，也是医药人的梦想和努力的方向。如今这一梦想正落在一个个新药的蕴育中，医药研发领域正在从量的积累向质的突跃发生转变。 为了更敏锐地发现中国医药研发领域的竞争优势，发现中国医药最具发展潜力、最贴近市场需求、最融合默契的科工一体，发现最具战略谋划和发展眼光的领袖企业，挖掘引领中国医药产业发展的未来新秀，上海医药工业研究院和中国医药工业信息中心组织专家成立了评选小组，对国内制药行业进行了首届国内最佳研发产品线十佳工业企业的评选。此次评选，不仅是医药行业的开创之举，同时，将对中国医药市场和资本市场产生深远的影响，中国医药产业的结构调整将在品种创新与品牌提升中得到优化和发展。 2010年8月18日，在上海宾馆举行2010年（第27届）全国医药工业信息年会暨首届全国 医药工业百强企业发布会上，会议承办方中国医药工业信息中心（上海医药工业研究院信息中心）首度权威发布了“国内最佳研发产品线”十佳工业企业榜单。他们是： 第一家 集科研、生产和销售为一体的大型医药上市企业，是国内最大的抗肿瘤药物的研究和生产基地，国家定点麻醉药品生产厂家。该公司的研究中心被评为国家级企业技术中心和“重大新药创制”孵化器基地，并建立了国家级博士后科研工作站，承担多项国家级科技专项项目。 据《中国新药审批监测系统》监测，2008年以来CDE受理该公司的新药申请30件（17个品种），全部为3类及以上新药，其中一类新药11件，2类新药1件，3类新药18件。主要 涉及抗肿瘤药、骨骼与肌肉用药、麻醉及其辅助用药、内分泌及代谢调节用药等多个治疗领域。 持续的创新，必将巩固其在抗肿瘤药物、麻醉药品、内分泌系统用药等核心领域的竞争优势，给企业的发展带来源源不断的动力，相信公司必能践行“为民众创造健康生活”的承诺，并将在其国际化的征程上越走越远。 这就是江苏恒瑞医药股份有限公司。
前药原理与新药设计
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
中国百强药企的新药研发思路
中国百强药企的新药研发思路 内容来源：医药经济报 导读: 制药行业的产品力主要源于创新和研发的积累和突破。除了华药、哈药、石药这样的传统大型国有制药企业，以及华润、复星这样的资本巨鳄，大部分制药企业的发展都离不开其核心品种的成功。比如复方丹参滴丸之于天士力，心血康之于地奥。 在全球范围内，近年来发展最快的制药企业如Roche、BMS、Celgene、Gilead、Biogen等，年均研发投入都不低于营销收入的15%。对比中国制药企业，虽然有所进步，但整体而言研发投入依然远低于西方水平。据CFDA南方医药经济研究所的报告，2012年制药行业的平均研发投入仅占销售收入的1.62%。相对于行业平均水平，百强企业的研发投入强度明显较高，一些以创新为核心的企业，研发投入强度达到了6%以上。这样也形成了一个良性循环：百强企业因为收入较高，可以提供较高研发投入以提升企业的产品力，产品力的提升则能带来更高的销售收入。对于中小企业而言，多数由于经费有限，研发投入不可能太高，那就必须把有限的经费用在刀刃上。借鉴百强企业的新品研发思路，无疑有利于选择合适的研发方向。不过，相比于研发投入，企业似乎更有兴趣将投入用于销售。笔者查看48家在内地上市的百强企业发现，总体来看，销售费用占营业收入的比例高达23.2%，研发投入仅占3.9%。上市企业由于信息披露较为公开，更具参考价值。根据CFDA南方医药研究所的中国制药工业百强榜，上市公司已经占据了绝大多数。因此，我们筛选出部分国内上市公司、核心业务为药品(不含原料药)、研发投入强度超过6%的百强企业。根据公开数据，梳理其新药研究进展，分析其研发思路。 海正药业 研发投入强度：14.9% 特点：以西方投入水平支持转型 海正药业曾是一家优秀的外向型原料药企。不过近年来，海正逐步向“研发营销型”转型。其2013年研发投入强度14.9%，接近西方药企水平。较高的研发投入增强了产品竞争力，2013年海正制剂业务销售额增长50%，达到15亿元。
新药研发过程
新药研发投资大，周期长，风险高。制药行业的普遍经验是一个新化学实 体药物的开发周期在10年以上成本在10亿美元以上。从候选药物到最终 产品上市其成功率只有一成。 新药研发是一项系统工程，涉及药学、药理、临床医学、伦理等各个相关 学科的相互配合与协作。其过程受国家相关政策、人类社会健康卫生的需 要等因素的影响。由于影响因素众多，新药研究的成功率也较低。 由于影响因素众多，新药研究的成功率也较低。统计 数据显示，过去整个制药行业从临床Ⅱ期进入Ⅲ期的成 功率平均达到25%。即使被批准上市的药物中也只有三分之一能被市场所接 受。因此只有克服及把握好新药研发中的难点与关键点，新药研发才有可 能取得包括市场销售等方面的成功。而目前认为，新药研发过程不仅仅是 指按照相关技术指导原则进行的生产前研究，也包括药品在上市后的Ⅳ期 临床研究及临床再评价研究，现就其进行扼要的论述。 剂量探索试验是新药临床试验的重要环节,应贯穿于新药研发的各个阶段, 其中又以I期和II期临床试验为重。I期临床试验主要用于探索新药的毒性, 即确定最大耐受剂量;II期临床试验主要用于探索新药的有效性,即确定剂 量效应关系和最小有效剂量。但目前国内对剂量探索试验重视程度不够,申 报的临床试验剂量往往在试验前已经由申办方或者相关研究人员确定,“剂 量探索”流于形式。究其原因,一是由于剂量探索试验属于新药剂量的初步探 索,药物有效性及安全性往往未知,而该试验又需要设置多个剂量组,因此面 临了更多的伦理学考验;二是剂量探索试验往往需要较大样本量,国内的申 办单位难以承受所带来的巨大风险。因此,国内很少有相关研究文献,对于剂 量探索试验设计及分析方法研究基本属于空白。除了上述实际应用中存在 的困难外,剂量探索试验对统计学家也提出了相应的挑战:剂量探索试验属 于多臂试验,应用多重比较的方法进行最小有效剂量估计不可避免。应用多 重比较时,即要防止I类错误的膨胀又要保证足够的检验效能;在自适应设计, 除了多臂问题以外,进行期中分析时也要考虑I类错误膨胀的问题,因此选择 合适的多重比较方法是剂量探索试验中的关键问题。 药物研发流程 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
新药研发的定义及过程
新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点。“药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基 础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。“药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。 新药研发的特点 从以上对新药研发内容的分析我们可以看出新药研发的工作除公认的周期长、投入大外还具有以下几方面的特点: (l)涉及学科领域广泛 新药研发牵涉到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学、药代动力学、药物制剂等十几门学科甚至更多。而且有些研究工作虽属同一学科，却属不同领域，如临床前研究和临床研究都涉及到药效学，但临床前为体外药效学，为细胞层面的研究，而临床研究为体内药效学包括动物体内与人体内药效学研究，两者属于完全不同的领域。而且即使是创新程度最低的改变剂型的研究，也要涉及到药剂学、药物分析学、药代动力学、护理学、统计学等学科。 (2)某些研究环节需要特殊资质 因为临床试验是以人体为试验对象，涉及到人身健康，所以临床试验必须经由国家认定的具有临床研究资质的医院完成。在临床前研究阶段以及发现阶段时 期某些试验必须使用动物进行诸如药代动力学研究、体内药效研究、安全性评价等研究工作，承担这些研究的单位必须持有《试验动物许可证》。 (3)存在不确定性 从整体上看，创新药物的研发不同于仿制药物的开发，仿制药物的开发是一 种验证性行为，而创新药物的开发是一种探索性行为，存在不确定性。从阶段上看，发现阶段要合成大量的全新化合物，并设计出特殊的筛选模型筛选出先导化合物进行下一阶段的研究，实现的是突破性的进展，其创新程度最高，不确定性也最高。发现阶段得到的先导化合物通过临床前研究阶段进行的安全、有效方面的测试，以及药代动力学、药学方面的研究改良其结构、改进其工艺并确定最佳给药途径，最后通过制剂研究确定合适的剂型，这一阶段与发现阶段相比，创新程度己大为降低，实现的已不是突破性的创新，而是改进创新，不确定性较发现阶段降低。临床前研究得到的制剂最后通过临床研究的测试，并根据反馈结果进一步改良其结构或者剂型后，最终确定为治疗药物上市，这一阶段大部分研
前药设计原理及应用(精编文档).doc
【最新整理，下载后即可编辑】 前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1.前药设计的结构修饰类型 1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼,
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在
《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
国内企业的新药研发模式
国内企业的新药研发模式 天然活性成分的发现和分离，基于生物技术的生物制品，直接购买国外小公司的产品，CRO 模式。 中国到目前为止，还没有一个真正意义上能有效进军国际市场并有主化合物/分子知识产权保护的原创新药。 可以通过几个方面来理解：其一，过去所谓的新药，是注册定义的新药，大多是模制国外已经研发出来或已上市的产品。真正意义上的新药，是在全世界都没有上市过的新药；其二，我国历史上虽然有少数几个原创新药进军国际市场，其中包括青蒿素、麻黄素和石杉碱甲等，但都没有主化合物/分子的专利保护；其三，可以从经济效益上理解。国内有些企业确实上市了有全球专利的产品，但是都未能有效地进军全球市场，在国外市场上还没有出现过年销售上一个亿美元的原创新药，离重磅炸弹十亿美元还差远了。 中国制药企业要做大做强，必须开发面对全球的专利药。从更深层次来理解，现代制药工业是专利法规和药物监管法规这些游戏规则平衡的结果。一方面，医药发明对社会带来巨大的益处。比如，抗癌药伊马替尼的发明通过专利带来的垄断为企业带来了巨大的利润，有钱的民众通过使用这个相对昂贵的专利药而延长生命，而贫穷的民众要等专利到期后，才可以用很低的价钱享受这个发明。另一方面，为了防止不良新药给公众带来危害，政府通过药监部门和药监法规控制发明/新药的上市。 目前大多数国内药企都想走与国际接轨的仿制药公司路线，因为中国药企高管们对于创新新药的发展与营利模式非常陌生，而对于看得见的cGMP厂房的投入比较有把握，更加乐于提高药品质量，从而将产品出口到欧美市场。比起发展创新新药，提高药品质量自然容易得多。目前国内企业有一窝蜂地走ANDA（向美国递交仿制药上市申请）道路的趋势。但需要提醒的是，走这条道路，5~10年后的光景也就是目前印度的光景。什么时候才达到Ranbaxy公司的水平？就算达到了又怎样？能改变制药的落后现状吗？整体看来，中国要跻身于世界制药强国之列，仿制药不是出路。大家都走印度仿制药之路，并非好事。当然，这并不是要否定走这条道理的中国企业，这些企业的存在是必要的。走发展面向全球的创新新药的道路应该是中国制药工业发展的主要方向。 最重要的是人才体系的改变。中国过去开发仿制新药的能力，其实还不是真正开发仿制药能力，因为这些药物大多数还不是真正的仿制药（Generics），我觉得可以用另外一个词来表示，就是“模制药”，因为仿制药的标准是原料、辅料和杂质都与原研药是一样的，而且杂质含量不超过千分之一。而中国过去的仿制新药，辅料可以不同，杂质含量比原研药可以高十倍。所以，开发中国的模制药，其容易的经纬空间比开发真正的仿制药要容易很多，甚至容易十倍以上。正因为这样容易，本土制药企业的研发人员其薪水远远低于销售人员，大多数研发领导，都是国内一般大学的本科或硕士研究生。在这种情形下，一个药卖得好不好，瓶颈在销售，而不是研发及研发设备。但是，研发人员毕竟是把模制新药推向了市场，他们在企业发展的历史中有不可磨灭的功劳，企业一号老总也自然地依靠他们来承担领导企业发展创新新药的重任。但是要搞创新新药，原来的那一套研发人才系统大多不胜任，这就是本土药企搞创新新药所面临的最大挑战。 WTO敦促中国转变医药研发模式 随着我国WTO的深入，越来越多的国际医药企业开始进入中国医药市场，这些国际型医药企业挟技术、资金、人才及管理上的优势，加快了在中国市场的“圈地运动”。国内医药企业面临更加激烈的市场竞争，生存与发展已经成为众多国内医药企业面临的重要课题。 药品竞争的关键是产品品质竞争，研发与创新显得至关重要，而传统的药品研发模式已经很难适应市场经济环境。 目前，国内新药的来源大致有三种途径，一是科研单位与制药企业合作，由制药企业出
新药研发基本流程
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学
的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
新药研发流程
药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途
国内新药研发发展情况分析
国内新药研发发展情况分析 经过多年的发展，国内新药研发的硬件、软件都得到了极大的提高，企业的创新意识有所提高，研发投入有所增加，大型制药企业都建立了具有一定实力的研究所；新药筛选、计算机辅助设计、现代生物技术等新技术不断应用于新药研发--所有这些进展都标志着我国新药研发水平有所提高。但是，国内新药研发也存在着一定的问题。 新药研发障碍多 企业利润水平下降，研发投入不足国际大型制药公司一般会把利润的10%～20%用于研发。而国内整个医药工业的研发投入却严重不足，1/3的企业由于亏损，更是先要解决生存问题，无力投资研发。从总体看，全国2007年投入药品研发的总资金估计还不到辉瑞公司76亿美元的1/3。 研发资源浪费严重国内的药品研发整体水平不高，研究过多地集中在几个热门品种上。大量的研发资金被浪费，研发效率低下。真正用于创新性研究的资金极其有限。 新药研制开发主体错位制药水平先进的国家，新药研发的主体是企业，大学、研究院所着重基础研究。而在我国，新药研究主要由专业院校和国家的研究院所来承担。虽然科技部明确在"十一五"期间，重点支持企业创新研究，但是要实现这个目标，仍任重道远。 业内研发心态浮躁，缺乏长远战略从2004年开始，我国每年申报的新药都有上万个，但真正的创新药物很少。由于相比创新药物，仿制药、改剂型研究投入少、风险小，而且仿制药、改剂型药也属于新药，企业可以自主定价，从而保证企业得到可观的回报，导致国内企业对此类药物研发趋之若鹜，而真正新药研发投入逐年减少。 过度仿制由于低水平重复研制过多，企业的利润空间越来越小，许多企业甚至连正常的生产都难以维持，更不用谈斥巨资进行新药研发了。企业因此越来越失去竞争能力，最终导致恶性循环。 在研发技术上和知识产权方面与发达国家相比还有很大差距我国新技术和新型制剂研究长期滞后，脂质微囊、靶向给药、缓控释等新剂型新药申报数
新药研发的定义及过程说课讲解
新药研发的定义及过 程
.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基
础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评， 审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、 药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分
新药研发和立项步骤
新药研发和立项步骤详解 一新药研发十个步骤： 1、情报的收集、整理和研究 2、选题和立题 3实验设计 4数据统计 5基础实验研究 6药物的优化组合 7药物剂型的研究 8药理学研究 9安全性评价 10临床研究 最后才可以进行新药申报 在这十点中，每一点又有很多细节 二对于具体的项目的评估，包括如下的内容：1、投资项目概况 1.1、项目来源分析; 1.2、项目开发计划 1.3、项目获奖情况 1.4、项目进展情况 1.5、只是产权情况 1.6、国外同类药品研究情况 1.7、国内同类药品研究情况 2、药政咨询 3、项目技术分析 3.1、技术的先进性 3.2、项目的独特性 3.3、项目的成熟性
3.4、项目的复杂性 3.5、药理研究结果 3.6、临床研究结果 4、项目药品评估 4.1、发病率 4.2、疗效 4.3、副作用 4.4、疗程和使用方法 5、市场评估 5.1、药品经济寿命周期 5.2、市场潜在需求量 5.3、市场份额 5.4、同类新药品数目 5.5、竞争情况 （1）直接竞争（2）间接竞争 5.6、国内竞争对手的动态 6 项目产业化基础评估 6.1、原料供应情况 6.2、设备配套情况 6.3、GMP条件 6.4、中试情况分析 6.5、市场配套情况分析 6.6、人力资源分析 6.7、项目对环境影响分析 7、经济效益分析 8、项目开发单位背景因素分析 从开发单位的知名度、项目负责人知名度、技术力量和项目开发经验及项目团队的合作精神及人员构成来分析。
其实,对于项目的分析报告都是大同小异,但是具体到每一项,都是很难做的.比如,专利查询,就是耗时耗力的事情,而且还不一定能检索到.每一个项目都涉及到将来的市场评估,这些市场评估的数据如何收集?在诸多的数据中怎么样分辨出真实数据?这个是相当的难的,看到的报道,有时候同一个人,今天说这个,明天说的是另一个数据,都是不可信.呵呵,有时候别人来我们这里刺探些信息,我也一样对待.或许专业些的调查公司能提供准确些的数据?拿到了数据,预测产品的经济周期还是不算太难,但是,又如何建立模型预测市场容量及将来的市场分额还有将来的收益问题?这些都是很难的,而且是相当的专业,不是我们天天做实验能解决的。 三企业角度谈药物研发 1、研发新品种不能脱离企业实际。 企业的实际包括： 1）生产范围：有没有通过GMP认证的该类药品生产线，如果进行扩项，扩项带来的风险都应在考虑问题之列； 2）营销网络：长期做抗生素的，该领域网络健全，渠道通畅，然后再改做心脑血管产品，怎么搭建网络，扩展渠道？搞不好等到费时、费力、费钱搭建好网络，市场已经变化了； 3）资本实力：不顾企业自身的资本情况，盲目投资新品，或者上大项目，最终导致资金链断裂，现金流枯竭，企业难以为继，只好被兼并、破产、关门 2、新品种研发的延续。 研发一个新品种是要耗费企业大量的物力、人力、财力的，如果决策层方向正确，决策得当；管理层配合无间，调度得法；执行层积极认真，踏实负责，再加上一点点运气（呵呵，做什么事都需要点运气），那么这个品种操作成功的可能性很大。但是，这种成功并不能保证你在市场中无往不利，如果没有相应的后续研发，恐怕在目前中国的市场环境中，很快就会成为昨日黄花。因此，一定要保证该新品种研发的延续性，这包括： 1）剂型的研发：有片剂，能不能增加胶囊、粉针、注射液……； 2）规格的改变：招标时代无奈的选择； 3）新适应症的开发：有难度，但是如果开发成功，可大大延缓该产品的衰退期；
前药设计原理及应用doc资料
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物 设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 前药设计的结构修饰类型 1.1 酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在 血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成 50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药