第六章免疫应答

第六章免疫应答

第一节免疫应答的概述

免疫应答（immune response）是抗原性物质激发免疫系统发生的一种生理性排异过程，即免疫细胞受抗原刺激后活化、分化及产生免疫效应的过程。

一、免疫应答的类型

免疫应答是由多种细胞和分子协同完成的。根据介导应答的主要免疫细胞及效应机制不同可将其分为T 细胞介导的细胞免疫应答和 B 细胞介导的体液免疫应答。

免疫细胞受抗原刺激后可被诱导活化，表现排异效应，但也可发生特异性不应答现象即免疫耐受（immune tolerance）。据此将免疫应答分为正免疫应答和负免疫应答。在生理情况下，机体通过对异己抗原的正应答和对自身组织成分的负应答发挥免疫保护作用，但在异常情况下，无论正应答还是负应答都会使机体发生病理改变。见表6-1

表6-1 免疫应答的类型

二、免疫应答的过程

免疫应答过程极为复杂。为叙述方便，人为地将其分为三个阶段即抗原提呈与识别阶段，免疫细胞活化、增殖、分化阶段和效应阶段。

（一）抗原提呈与识别阶段

指抗原提呈细胞（APC）提呈抗原和抗原特异性淋巴细胞识别抗原阶段。

在此阶段，APC 通过吞噬、吞饮或受体（IgGFcR 、C3bR）介导的胞吞作用，摄取、处理、加工抗原，使之与MHC 分子结合成抗原肽：MHC 分子复合物，表达于细胞表面，然后由MHC 分子将抗原提呈给T 细胞。T 细胞通过其表面的抗原受体TCR 识别表达在APC 和靶细胞上的抗原肽：MHC 分子， B 细胞通过其表面受体BCR 识别游离抗原，进而启动活化。

（二）免疫细胞活化、增殖、分化阶段

指抗原特异性淋巴细胞受相应抗原刺激后活化、增殖、分化的阶段。

此阶段包括T 、 B 细胞膜受体的交联、活化信号的转导、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放等。在此阶段，T 、 B 细胞经活化、增殖、分化形成效应细胞即效应（致敏）T 细胞和浆细胞。也有部分细胞中途停止分化形成记忆细胞（Tm 或Bm）。记忆细胞遇相同抗原再次刺激后可迅速增殖、分化为效应细胞，发挥效应作用。

（三）效应阶段

是效应细胞产生和分泌效应分子；效应细胞及效应分子发挥效应作用的阶段。

此阶段包括浆细胞产生、分泌抗体，效应T 细胞释放淋巴因子；效应T 细胞（CTL）和效应分子（抗体和淋巴因子）发挥对异己细胞或分子的排斥与清除作用。在此阶段，除效应细胞和效应分子外，还必须有非特异性免疫细胞和分子的参与。参与非特异性免疫与特异性免疫的细胞和分子相互协作、共同完成机体的排异功能。

三、免疫应答的特点

免疫应答的主要特点包括排异性、特异性、记忆性和放大性。

（一）排异性

免疫应答的本质就是排异性。机体的免疫系统能识别自身成分和异己成分，对自身成分不发生排斥反应，但对异己成分具有排斥和清除的作用。这就是免疫应答的排异性。

（二）特异性

免疫应答是由抗原选择性刺激具有相应抗原受体的特异性淋巴细胞诱发的。机体存在含有不同抗原受体的T 、B 细胞克隆。当某一抗原进入机体后，可诱导具有相应受体（TCR／BCR）的T 、B 细胞识别该抗原，发生免疫应答。而免疫应答的效应物质（抗体和效应T 细胞）也只能与相应抗原细胞或分子特异性结合发挥排异作用。这就是免疫应答的特异性。

（三）记忆性

已被某一抗原免疫的机体，当再次接触相同抗原时，能迅速发挥排异效应的现象称为免疫应答的记忆性（immune memory）。免疫记忆的物质基础是机体对抗原初次应答时产生的记忆细胞。

（四）放大性

免疫应答的过程是一个逐级扩大免疫功效的过程。T 、 B 细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化形成较多的效应细胞，而效应细胞又可产生更多的效应分子，进而导致较强的排异效应，此即免疫应答的放大性。

第二节T 细胞介导的细胞免疫应答

机体的特异性细胞免疫应答主要由T 细胞介导。T 细胞表面具有抗原识别受体（TCR），经相应抗原激发后可活化、增殖、分化为效应（致敏）T 细胞，后者直接或通过分泌细胞因子介导特异性免疫效应。

参与细胞免疫应答的免疫细胞主要包括：抗原提呈细胞（APC）、CD4 ＋TH 细胞及CD8 ＋TC 细胞。此外，巨噬细胞、NK 细胞等也参与细胞免疫应答的效应过程。

一、抗原提呈与识别阶段

诱导细胞免疫应答的抗原多为TD抗原。介导细胞免疫应答的T细胞（TH，TC）只能识别APC或靶细胞表面表达的特定抗原肽：MHC分子复合物。T细胞对抗原肽的识别受MHC分子的限制即MHC限制性（MHC restriction）。

? 外源性抗原的提呈与识别

外源性抗原指来源于细胞外的抗原物质如细菌或细胞等。

外原性抗原进入细胞后，首先被APC 摄入胞内形成内体，内体与溶酶体融合成内体溶酶体。在内体和溶酶体的酸性环境下，抗原被蛋白水解酶降解为10 ～17 个氨基酸的多肽，并与内质网合成的MHC Ⅱ类分子结合成抗原肽：MHC Ⅱ类分子复合物，表达于APC 表面，并被提呈给CD4 ＋TH 细胞，供其识别。

CD4 ＋TH 细胞通过TCR 识别APC 表面表达的抗原肽：MHC Ⅱ类分子后启动活化。

（二）内原性抗原的提呈与识别

内源性抗原指在细胞内合成的抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白和肿瘤细胞合成的肿瘤抗原等。

内源性抗原在胞浆内被蛋白酶体（protease）降解为8 ～10 个氨基酸的多肽，经抗原加工转运体（TAP ）转移至内质网中，与新合成的MHC-I 类分子结合成抗原肽：MHC-I 类分子复合物，表达于靶细胞表面，然后被提呈给CD8 ＋TC 细胞，供其识别。

TC 细胞通过识别靶细胞表面的抗原肽：MHC-I 类分子后，启动活化。

二、T 细胞活化、增殖、分化阶段

T 细胞活化需要有双信号刺激。第一信号来自TCR 与抗原肽：MHC 分子复合物的结合；第二信号来自APC 或靶细胞上的协同刺激分子与T 细胞表面的相应受体的结合。如只有第一信号，缺乏第二信号，T 细胞不但不能活化、表现功能，而且会导致凋亡或被诱导呈无能状态（anergy）。

介导细胞免疫应答的主要细胞为CD4 ＋TH 细胞和CD8 ＋TC 细胞。CD4 ＋TH 细胞通过TCR 与APC 表面的抗原肽：MHC Ⅱ类分子结合，经CD3 传递第一信号；APC 表面的协同刺激分子B7 与CD4 ＋TH 细胞上的相应受体CD28 结合，经CD28 转导第二信号。在双信号的刺激下，CD4 ＋TH 细胞活化并产生各种细胞因子，与此同时，APC 也可活化、释放IL-1 等细胞因子。在活化TH 和活化APC 产生的细胞因子作用下，CD4 ＋TH 细胞进一步增殖、分化成效应T 细胞：Th1 细胞和Th2 细胞。Th1 细胞产生和分泌IL-2 、INF- γ、TNF- β等细胞因子介导细胞免疫应答的效应过程；而Th2 细胞通过分泌IL-4 、IL5 、IL6 、IL10 等增强抗体介导的体液免疫应答。

CD8 ＋TC 细胞的活化也需要双信号即TCR 与靶细胞上的抗原肽：MHC-I 类分子复合物的结合及CD28 与靶细胞上B7 的结合。CD8 ＋TC 细胞激活后，在CD4 ＋TH 细胞分泌的细胞因子作用下，可增殖、分化为效应TC 细胞。

此外，APC 表面的其它协同刺激分子如VCAM-1 、ICAM-1 和LFA-3 等，与T 细胞表面的粘附分子VLA-4 、LFA-1 和CD2 结合，也是构成T 细胞活化第二信号的重要因素。

三、效应阶段

参与效应阶段的细胞主要是效应Th1 细胞和效应TC 细胞，二者作用各异。

（一）效应Th1 细胞的作用

效应Th1 细胞再次接受相应抗原刺激后，可释放IL-2 、GM-CSF 、IFN- γ、TNF- β等细胞因子，刺激骨髓产生新的巨噬细胞，并使局部组织血管内皮细胞粘附分子表达增加，吸引吞噬细胞粘附其表面，进而导致以淋巴细胞和单核- 巨噬细胞浸润为主的组织炎症反应，又称迟发型超敏反应。Th1 效应细胞释放的淋巴因子及其作用见表6-1 （专4 版66）

（二）效应TC 细胞的作用

效应TC 细胞对靶细胞具有特异性杀伤作用。当效应TC 细胞识别抗原活化后，可排出胞浆颗粒，释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素的结构与C9 有同源性，其作用与补体的膜攻击复合物类似。在Ca 2 ＋存在下，它能嵌入靶细胞膜中，聚合成跨膜通道，使大量离子和水分子进入细胞，造成细胞溶解。颗粒酶主要为丝氨酸蛋白酶，它单独不能发挥作用，只有当穿孔素在靶细胞形成孔道后，才能进入细胞，活化胞内核酸酶，裂解DNA ，导致靶细胞的程序性死亡（programmed cell death，PCD），又称细胞凋亡（apoptosis）。

表6-1 主要淋巴因子及其作用

此外，活化后的TC 还可表达或释放FasL ，与靶细胞上的受体Fas 结合后，启动致死信号，活化丝氨酸蛋白酶，亦可导致靶细胞凋亡。

效应Tc 细胞的杀伤作用特点是①特异性杀伤作用；②具有MHC 限制性；③可连续杀伤靶细胞。

第三节 B 细胞介导的体液免疫应答

机体的特异性体液免疫应答主要由 B 细胞介导。 B 细胞表面的抗原受体BCR 可识别游离抗原。

B 细胞受相应抗原刺激后，可活化、增殖、分化为浆细胞，后者分泌抗体，介导特异性免疫效应。

参与体液免疫应答的细胞主要包括：APC 、CD4 + TH 细胞、B 细胞，此外中性粒细胞、巨噬细胞、补体等也参与体液免疫应答的效应过程。

TD 抗原和TI 抗原均可诱发体液免疫应答。TI 抗原可直接激活B 细胞，产生抗体，而TD 抗原刺激 B 细胞产生抗体依赖于TH 细胞的辅助。

一、 B 细胞对TD-Ag 的免疫应答

（一）抗原提呈与识别阶段

绝大多数蛋白质抗原为TD-Ag 如病原微生物、血细胞、血清蛋白等。B 细胞表面的抗原受体BCR 可识别抗原，并与之结合构成B 细胞活化第一信号；B 细胞通过非特异性胞饮或表面抗原受体的介导作用摄入抗原，将其加工、处理成抗原肽：MHC- Ⅱ类分子复合物，并转移至细胞表面，然后将抗原提呈给TH 细胞，供其识别。此外，其它APC 如M Φ、DC 细胞也可摄取、处理、加工抗原，将抗原提呈给CD4 ＋TH 细胞。CD4 ＋TH 细胞识别 B 细胞或其它APC 表达的抗原肽：MHC- Ⅱ类分子后，启动活化。

（二） B 细胞活化、增殖、分化阶段

B 细胞活化、增殖、分化需要TH 细胞的辅助。（图6-3）TH 细胞至少以两种方式辅助B 细胞即TH 细胞与 B 细胞直接接触，向 B 细胞提供第二活化信号及TH 细胞产生的细胞因子促进 B 细胞增殖与抗体产生。B 细胞通过TCR 识别抗原产生第一信号，经Ig α Ig β (CD79) 将信号转移至胞内；B 细胞表面的CD40 与活化TH 细胞表面的CD40L （CD154）结合，构成第二活化信号。在双信号刺激下，B 细胞活化，表达多种细胞因子受体。在效应Th2 细胞分泌的IL-4 、IL-5 、IL-6 、IL-10 等细胞因子作用下，进一步增殖、分化为浆细胞。也有部分细胞形成记忆细胞（Bm）

（三）效应阶段

B 细胞在分化过程中因受不同细胞因子作用，形成产生不同类型抗体的浆细胞（图6-4）。浆细胞产生、分泌抗体。抗体可直接对病毒或外毒素发挥中和作用，但抗体并不具有独立杀伤和清除抗原的作用。因此，体液免疫应答的最终效应是通过借助机体的其它免疫细胞或分子的协同作用实现的。如抗原抗体结合形成的免疫复合物激活补体，可引起细胞溶解；表达IgGFc 段受体的吞噬细胞及NK 细胞介导ADC

C ，杀伤结合有IgG 抗体的靶细胞。

二、 B 细胞对TI-Ag 的免疫应答

少数抗原物质如某些细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等，不需TH 细胞辅助，可单独刺激 B 细胞产生抗体，这类抗原称为胸腺非依赖性抗原即TI 抗原。TI 抗原可分成两大类：TI-1 抗原和TI-2 抗原。

TI-1 抗原如细菌脂多糖，含有细胞丝裂原和重复细胞表位，能刺激不成熟的B 细胞活化。在高浓度时，这类抗原可多克隆地诱导 B 细胞活化；在低浓度时，只能通过与BCR 结合激活 B 细胞。

TI-2 抗原如荚膜多糖、聚合鞭毛素，它们具有多个重复出现的细胞表位，只能激活成熟的B 细胞。

B 细胞受TI-1 抗原或TI-2 抗原激活后，可增殖、分化为浆细胞，产生IgM 类抗体。但TI-1 抗原不能诱导Ig 类别转换及记忆细胞形成。

三、抗体产生的一般规律

（四）初次应答

初次应答（primary response）是机体初次接触抗原发生的免疫应答。抗体产生的特点是：①需要的潜伏期长（5 ～10 天）；②抗体浓度低；③在体内持续的时间短；④先产生IgM ，后出现IgG ，主要为IgM ；⑤抗体亲和力低。

（五）再次应答

再次应答（secondary response），又称回忆应答（anamnestic response）：指机体再次接触相同抗原所发生的免疫应答。抗体产生的特点是：①需要的潜伏期短（1 ～3 天）；②抗体浓度高；③在体内持续时间长；④先产生IgM ，后出现IgG 等，主要为IgG ；⑤抗体亲和力高。再次应答的强弱不仅与抗原刺激强度有关，也取决于两次接触抗原的间隔时间。间隔时间短，因体内存留抗体可识别排除新进入的相应抗原故应答弱，若间隔时间太长，因体内记忆细胞并非永生，故应答亦弱。

初次和再次应答抗体产生的规律在医学上具有重要意义：①制定最佳免疫方案，用于制备免疫血清或预防接种；②检测IgM 作为传染病的早期诊断或新生儿宫内感染诊断；③根据抗体效价增长（一般为 4 倍）进行追溯诊断。

第四节免疫耐受

免疫耐受（immune torlerance）是指机体对抗原刺激表现的一种特异性不应答现象，属负免疫应答的范畴。引起免疫耐受的抗原称为耐受原（torlerogen）。耐受原可以来自异己抗原，也可以是自身抗原。针对自身抗原的免疫耐受称自身耐受（self torlerance）。

免疫耐受与免疫缺陷或药物引起的免疫抑制不同，其作用具有特异性，只对特定的抗原不应答，对其它抗原仍能进行正常应答，而后者则无抗原特异性，对各种抗原均呈不应答。

免疫耐受与免疫应答一样是机体免疫功能的重要组成部分。对自身抗原的耐受在维持自身稳定，避免自身免疫病的发生中具有重要意义。

一、诱发免疫耐受的条件

诱发免疫耐受取决于抗原和抗体两方面的因素。

（一）抗原方面

1. 抗原的物理性状颗粒性抗原如细胞、细菌等多为免疫原，易诱导免疫应答；而小分子可溶性抗原如血清蛋白、脂多糖等多为耐受原，易诱导免疫耐受。血清丙种球蛋白聚体是免疫原，而非聚体为良好的耐受原。

2. 抗原剂量一般而言，抗原剂量适宜能诱导免疫应答，剂量太低或太高均易引起免疫耐受。小剂量抗原引起的耐受称为低带耐受；大剂量抗原引起的耐受称为高带耐受。通常TI-Ag 诱导免疫耐受所需抗原剂量较高，而TD-Ag 无论低剂量还是高剂量均可诱导耐受。

3. 抗原免疫途径根据不同途径注入抗原后诱发免疫耐受难易程度的差异，按易于引起耐受排序为：静脉注射＞腹腔注射＞皮下、肌肉注射。

此外，口服抗原，可诱导胃肠道局部粘膜免疫，而致全身免疫耐受。此种现象称为耐受分离（split tolerance）。

4. 抗原决定基特点用鸡卵溶菌酶（HEL）免疫小鼠可诱导免疫耐受。如去除N 端3 个氨基酸，可诱导抗体产生，这是因为HEL N 端氨基酸构成的抗原决定基能诱导免疫耐受，去除 3 个氨基酸后其决定基结构发生改变所致。

（二）机体方面

1 ．免疫状态：机体的免疫细胞发育程度与免疫耐受的建立密切相关。胚胎期或新生期由于免疫细胞未成熟较易诱发耐受；成年期免疫细胞已发育成熟，不易建立免疫耐受。在医学实践中常采用幼龄动物进行耐受性实验。若诱导成年机体免疫耐受，则需与其它免疫抑制措施如全身淋巴组织照射、应用免疫抑制药物等联合应用，才能取得满意的效果。

2 ．种属和品系动物的种属和品系对建立免疫耐受也有一定影响，如大鼠和小鼠，无论在胚胎期还是新生期均可诱发免疫耐受，但兔、有蹄类和灵长类只在胚胎期才能建立耐受；用0.1mg 人丙种球蛋白

（HGG）可诱导C57BL ／ 6 小鼠发生耐受，对 A ／J 小鼠则需1mg ，而对BALB ／ C 小鼠即使注射10mg 也难以建立耐受。

二、产生免疫耐受的机制

免疫耐受可分为中枢耐受和外周耐受两种类型。中枢耐受是指T 、 B 细胞在发育过程中接触自身抗原所形成的耐受，此种耐受持续终身。外周耐受是指T 、B 细胞已发育成熟或具有功能后对自身抗原和异己抗原产生的耐受。此种耐受往往由某些诱导因素引起，随着诱导因素的消失，耐受可逐渐解除。两类耐受的形成机制不尽相同，分述于下：

(一) 中枢耐受

在中枢免疫器官发育的T 细胞和 B 细胞可与其微环境基质细胞接触，通过巨噬细胞、树突状细胞作用，针对基质细胞表面自身抗原的自身应答性淋巴细胞引发阴性选择，导致克隆消除。但中枢免疫器官基质细胞只表达体内各组织细胞的共同自身抗原，并不表达体内外周器官的组织特异性抗原，因此针对外周器官组织特异性抗原的自身应答性淋巴细胞克隆未被消除，他们是机体发生自身免疫病的物质基础。

(二) 外周耐受

1 ．克隆不应答①绝大多数外周组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身应答性T 及B 细胞。②有些表达组织特异性抗原的细胞因不表达B7 和CD40 。在无炎症情况下，APC 亦不能活化，故自身应答性淋巴细胞只能识别抗原产生第一信号，不产生第二信号，从而使细胞内信号被中断，细胞不能充分活化，致克隆无能状态（clonal anergy）。③体内也有一些组织特异性自身抗原虽能活化自身应答性淋巴细胞，但正常情况下其只与自身应答性淋巴细胞并存，不引起自身免疫病，称为免疫忽视（immunological igrorance）。如免疫隔离部位表达的组织特异性抗原，因无机会活化自身应性T 细胞克隆，使之处于免疫忽视状态。

2 ．缺乏TH 细胞的辅助作用

TD 抗原刺激B 细胞产生抗体需TH 细胞的辅助，若缺乏TH 细胞的作用，B 细胞则不能活化。体内某些组织特异性抗原可被自身应答性 B 细胞识别，但自身应答性TH 细胞不活化，因此， B 细胞处于免疫忽视状态。在感染时，TH 细胞经旁路途径活化，可辅助自身应答性 B 细胞产生抗体，致自身免疫病。

3 ．TS 细胞的作用动物实验证明：耐受动物体内存在TS 细胞。将耐受动物T 细胞转输给同品系正常动物后，可使后者获得耐受性。一般认为，TS 细胞是通过释放TGF- β，抑制TH 细胞和TC 细胞功能，引发免疫耐受的。

三、免疫耐受与临床

免疫耐受在临床上的意义是多方面的。维持正常生理免疫耐受可避免自身免疫病的发生，而对病原体或肿瘤细胞发生免疫耐受，又可导致感染迁延及肿瘤的发生。临床上在防治某些疾病如过敏、自身免疫病及异体移植时，常常需建立或恢复免疫耐受，而对慢性感染和肿瘤患者则应采取打破免疫耐受的措施。

（一）建立或恢复免疫耐受

建立免疫耐受，可从抑制特异性免疫应答及拮抗免疫原两方面入手。目前常用的方法有：

1 ．口服免疫原。在小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）和非肥胖性糖尿病（NOD）模型中，通过口服碱性髓壳蛋白(MBP) 或胰岛素，可缓解病情。

2 ．静脉注射抗原。静脉注射无聚体抗原，可诱导免疫耐受。在器官移植前，给受者输入表达同种异型抗原的供者血细胞，可延长移植器官的存活。

3 ．移植骨髓及胸腺。对某些自身免疫病如系统性红斑狼疮（SLE）或同种异型器官移植前，移植同种异型骨髓或胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受，可缓解自身免疫病及延长移植物存活时间。

4 ．减敏疗法在Ⅰ型超敏反应中，对已查明但又难以避免再接触的变应原如花粉、尘螨等，采取小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相应变应原的方法，诱导IgG 的产生，抑制IgE 的产生，以达到防治过敏的目的。

5 ．防治感染某些病原体与自身组织有共同抗原，感染机体后诱导产生的效应T 、B 细胞对自身组织细胞亦有攻击作用。此外，自身应答性TH 细胞也可因感染等被旁路激活，从而辅助自身应答性 B 细胞产生自身抗体。因此防治感染可减少自身免疫病的发生或使之缓解。

6 ．诱导产生拮抗自身应答性淋巴细胞的抗独特型T 细胞。将针对自身应答性T 细胞表达的独特型TCR ，经基因克隆制备重组蛋白，诱导抗独特型T 细胞产生，从而特异性拮抗对自身组织有攻击作用的效应免疫细胞。也是治疗自身免疫病的一个重要方向。

7 ．自身抗原拮抗肽的使用根据抗原竞争抑制原理，应用自身抗原拮抗肽抑制自身抗原对自身应答性淋巴细胞的活化。此方面的机制现正在通过动物实验验证。

（二）打破免疫耐受

目前采取的打破免疫耐受的主要措施有：

1 ．免疫原及免疫应答分子的应用一般肿瘤细胞表达的肿瘤特异性抗原（TSA）及相关抗原（TAA）密度低。MHC 分子、B7 、CD40 下调，不足以活化免疫应答细胞。应用由TSA ／TAA 重组蛋白制备的肿瘤多肽疫苗及对肿瘤细胞转染MHC 、B7 或CD40 基因可诱导抗肿瘤免疫。

2 ．合理使用细胞因子及其抗体许多细胞因子有抗感染和抗肿瘤的作用。如IFN- α对病毒性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎有较好疗效；用IFN- α与IL-2 治疗恶性肿瘤疗效确切；由于肿瘤细胞可分泌TGF- β抑制免疫，用TGF- β抗体拮抗TGF- β的作用，对治疗肿瘤也具有一定意义。

3. 其它免疫增强剂的作用转移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑等增强剂可通过不同方式增强机体的免疫功能，在临床上被广泛用于感染和肿瘤治疗。

第五节免疫调节

正常情况下，机体对自身抗原的免疫耐受和对异己抗原的排斥是在一个精细的、复杂的免疫调节机制控制下进行的。免疫调节主要通过免疫原、免疫细胞及其亚群以及免疫分子之间相互作用、相互制约实现的。除此而外，神经、内分泌系统与免疫系统之间构成的调节网络也起一定作用。通常机体以最有效的方式排除异己抗原，对自身组织不造成严重损伤，以维持机体的生理平衡。若免疫调节功能发生异常，对异己抗原不能产生适度反应，则可引起机体的病理改变。如反应过低，可造成持续感染和肿瘤；反应过强，会发生过敏。而对自身抗原的免疫攻击，又可导致自身免疫病。对免疫调节机制的探讨是目前免疫学研究的重要课题，有关免疫调节的问题还知之不多，有待进一步探索和研究。

一、抗原的调节

抗原的存在是免疫应答发生的前提。在一定范围内随着抗原浓度的增加，免疫应答逐渐增强，而免疫应答的结果是将抗原破坏和清除，抗原的减少或消失又可去除或削弱免疫应答。

此外，结构相似的抗原具有相互干扰特异性免疫应答的作用。如采用绵羊红细胞（SRBC）免疫小鼠，在注射羊红细胞前三天，先用与其结构相似的马红细胞注射，结果小鼠产生的抗体量明显降低。在实际工作中可采用抗原竞争原理，合成与某一特定抗原相似结构的抗原分子（或抗原肽），可抑制或降低机体对特定抗原的应答。

二、抗体和免疫复合物的调节作用

1 ．抗体的反馈调节抗体对体液免疫应答有负反馈调节作用。当抗体与相应抗原结合后，可借助补体、吞噬细胞、NK 细胞等将抗原清除。抗原数量减少，对相应 B 细胞刺激减弱，从而使 B 细胞产生抗体下降。

2 ．抗独特型抗体及免疫复合物的调节独特型存在于IgV 区、BCR 及TCR 。抗独特性抗体通过其Fab 段和Fc 段分别与 B 细胞表面BCR 和IgGFc 受体结合，使 B 细胞表面BCR 和IgGFc 受体发生交联，继而引发抑制信号，终止 B 细胞的分化和抗体的产生。与抗独特性抗体相似，免疫复合物通过Ag 与B 细胞上的BCR 结合，通过IgGFc 段与 B 细胞上IgGFc 受体结合，也可使 B 细胞表面BCR 和IgGFc 受体发生交联，抑制B 细胞产生抗体。抗独特性抗体及免疫复合物对B 细胞的抑制作用见图6-5

3 ．独特型和抗独特型抗体的网络调节

抗原刺激 B 细胞产生、分泌特异性抗体（Ab1），后者的独特型又可作为抗原诱发抗独特型抗体（Ab2）即抗抗体的产生，Ab2 的独特型进一步诱生Ab3 即抗抗抗体，以此类推构成网络。独特型网络的抗体按其功能不同分为两类：一类是增强免疫效应的抗体如Ab1 、Ab3; 一类是抑制免疫效应的抗体如Ab2 、Ab4 。这两类抗体相互作用的结果使免疫应答倾向于抑制，继而恢复原来的稳定状态。在正常情况下，免疫应答不会无休止地进行下去。独特型网络的调节也可理解为带有相应的BCR ／TCR 淋巴细胞之间的调节。对每一淋巴细胞克隆而言，体内既有增强又存在抑制其功能的其它淋巴细胞克隆，二者互相制约，在一定水平上趋于平衡。

三、T 细胞亚群的调节

(一) Th1 和Th2 细胞的调节

CD4 ＋TH 细胞激活后分化为Th1 和Th2 效应细胞。Th1 细胞介导细胞免疫应答，Th2 细胞主要辅助体液免疫应答。在决定TH 细胞分化方向中，细胞因子起重要作用。通常静止的CD4 ＋TH 细胞在IL-12 作用下向Th1 细胞分化；而在IL-4 的作用下则向Th2 细胞分化。Th1 细胞和Th2 细胞通

过分泌不同的细胞因子互相制约如Th1 细胞分泌INF- γ对TH 细胞向Th2 细胞分化有抑制作用；Th2 细胞分泌IL10 、TGF- β可抑制Th1 细胞的生成。在某种意义上讲，Th1 细胞是Th2 细胞的抑制细胞，反之亦然。在临床上，对某些由Th1 细胞介导的疾病如胞内病原感染、迟发型超敏反应和异体移植反应等需加增强Th2 细胞的作用，上调体液免疫来遏制，反之，因Th2 细胞引起的疾病如胞外病原感染、过敏等则往往通过提高Th1 细胞的功能，上调细胞免疫来实现。

(二) TS 细胞的调节

TS 细胞和TH 细胞统称为调节型T 细胞。外原性抗原进入机体，首先刺激TH 细胞活化，启动免疫应答，以清除抗原。与此同时，活化TH 细胞也可诱导TS 细胞活化，TS 细胞释放可溶性细胞因子如TGF- β等，抑制TH 细胞、TC 细胞和 B 细胞的功能，下调免疫应答。

四、免疫细胞表面分子的调节作用

(一) 免疫细胞抑制性受体的调节

1 ．CTL-A4 CTLA4 是活化T 细胞表达的一种抑制性受体，它可与B7 结合，向T 细胞发出抑制信号。T 细胞活化需要双信号刺激分别由TCR 和抗原肽：MHC 分子及CD28 和B7 分子的结合提供。因CTLA-4 的表达是在T 细胞活化之后，所以CTLA-4 与B7 结合的抑制作用是针对已活化的T 细胞，进而使已出现的特异性细胞免疫应答下调。

2 ．IgGFc 受体IgGFc 受体是位于B 细胞表面的抑制性受体。B 细胞经表面分子BCR 及CD40 接受双信号刺激后，活化、增殖、分化，产生抗体。抗体除了发挥免疫效应外，其与抗原结合形成的IC 及诱生的抗独特型抗体又可使 B 细胞表面BCR 和IgGFc 受体发生交联，引发抑制信号，致 B 细胞分化受遏制及特异性体液免疫应答下调。

(二) Fas ／FasL 系统的调节

Fas 和FasL 主要以膜受体形式存在，广泛分布于活化T 细胞、B 细胞、单核细胞等免疫细胞表面，而FasL 只表达于活化的T 细胞（CTL）和NK 细胞表面。FasL 和Fas 结合后，可通过Fas 分子启动致死信号，最终引起表达Fas 的细胞发生凋亡。

FasL-Fas 结合引发死亡信号的转导，不仅参与CTL 等细胞对靶细胞的杀伤，在免疫调节中也起重要作用。如活化TC 细胞表达FasL ，其与靶细胞上的受体Fas 分子结合，促使靶细胞凋亡，但其本身也可杀死表达Fas 的已活化的T 细胞。此种现象称为活化诱导的细胞死亡（activation induce cell death ，ACID）

Fas 和FasL 也可以可溶性分子存在。可溶性Fas 分子对FasL 诱导的凋亡有抑制性调节作用。而释放入液相的FasL 可杀伤表达Fas 的FasL 产生细胞，也可致相邻表达Fas 的T 细胞凋亡。此外，还可损伤表达Fas 的活化 B 细胞，从而使特异性细胞免疫和体液免疫应答同时被下调。

五、神经- 内分泌免疫网络的调节作用

(一) 神经- 内分泌系统对免疫系统的调节

免疫细胞上存在某些神经递质或神经多肽和激素的受体。神经内分泌系统通过释放神经递质或神经多肽和激素对免疫系统发挥调节作用。如皮质类固醇和胸腺激素可抑制免疫应答，而雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等能增强免疫应答。神经递质中乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、内啡肽、脑啡肽等对免疫系统也有一定影响，如内啡肽、脑啡肽有增强淋巴细胞有丝分裂活性、促进NK 细胞杀伤和单核巨噬细胞趋化活性及抑制抗体产生等作用。神经递质和神经多肽对免疫系统的影响见表6-2

表6-2 神经递质和神经多肽对免疫细胞的影响

( 二) 免疫系统对神经- 内分泌系统的调节

免疫系统对神经- 内分泌系统的调节主要通过免疫效应分子（抗体或细胞因子）的作用实现的。针对神经递质受体和激素受体的抗体与相应配体竞争性结合，可引起机体功能紊乱如长效甲状腺刺激素（long

acting thyroid stimulatory ，LATS）是促甲状腺素(TSH) 受体的抗体，其与TSH 受体结合后，刺激甲状腺细胞分泌大量甲状腺素，引起甲状腺机能亢进。免疫细胞产生的细胞因子如IL-1 、IL-2 、干扰素等可作用于神经- 内分泌系统，影响全身各系统的功能如IL-1 可刺激下丘脑使体温升高，引起慢波睡眠及抑制食欲等。

此外，免疫细胞也可产生某些内分泌激素影响神经内分泌功能。见表6-3

综上所述，神经- 内分泌系统与免疫系统之间通过神经递质、激素、受体、免疫细胞及免疫分子相互作用、相互制约构成调节网络。抗原能刺激免疫细胞产生细胞因子如IL-1 、IL-6 和TNF- α，后者通过下丘脑- 垂体- 肾上腺轴线刺激皮质激素合成增加，下调Th1 和M Φ活性，使细胞因子生成减少，继而引起皮质激素含量降低，解除了对免疫细胞的抑制，导致细胞因子再度生成增加，又促进了皮质激素的合成，如此反复，以维持机体的生理平衡。