海洋生物碱研究进展

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海洋生物碱研究进展1
那广水1 2，叶亮2，奚涛，姚子伟1
，
1.国家海洋环境监测中心，辽宁大连（116023） 2. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京（210009）
E-mail：gsna@https://www.360docs.net/doc/0213906359.html,
摘 要：本文概述了2000年以来海洋生物碱在抗肿瘤、抗菌、抗病毒等方面的研究进展，着重 介绍了近几年国内外海洋生物尤其是海绵和微生物中新发现的海洋生物碱及其生物学功能。 关键词：海洋生物碱，抗肿瘤，抗菌，抗病毒 生物碱是一类生物体中一种含氮化合物，它不仅存在于植物中，而且也存在于动物、微生 物和海洋生物中，人们已经发现很多的有活性的生物碱且用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒等方面。 在许多疾病的治疗中，生物碱类药物已经受到人们的普遍关注。近些年来，海洋药物研究日益 受到专家学者关注。海洋蕴藏着丰富的药用生物资源，海洋生物由于生活在高盐、高压、低 温、缺氧等极端环境中，长期进化过程中形成了一些结构独特而又有显著药理作用的次级代谢 产物，其在抗病毒、抗炎和抗肿瘤等方面作用显著。 海洋生物碱作为海洋生物的一种次级代谢产物，同样具有以上的生物学活性，它们有很多 可能成为抗肿瘤、抗病毒和抗菌的药物先导化合物，有良好的药用前景。
1. 抗肿瘤生物碱
抗肿瘤是海洋生物碱的一个主要研究方向，其主要来自海绵，其次是海鞘、海洋微生物 等。 Aoki S等人[1]研究一种海绵中的五环胍类生物碱 crambescidin 800对慢性骨髓瘤细胞K562的 影响，发现它在细胞周期S期发挥作用，0.15-1μmol?ml-1时增加了 K562细胞血红素的量，当治 疗24小时时有p21蛋白表达，(p21蛋白是p53蛋白诱导的WAF1基因表达产物，与肿瘤增殖细胞 核抗原结合，阻抑DNA多聚酶delta的功能，从而抑制DNA复制；p21蛋白也抑制细胞周期素/细 胞周期素依赖性激酶的底物磷酸化，阻止细胞周期从G1到S期，是一种促进细胞凋亡的蛋白)， 在48小时表达量增加，而对p27蛋白表达水平无明显影响（p27蛋白是一种细胞周期蛋白依赖性 激酶抑制蛋白，在哺乳动物有丝分裂G1期转化到S期中起着重要调节作用，在恶性肿瘤中都存 在p27的降低）。 从Kuchinoerabu-jima岛附近捕获的海绵（Neopetrosia sp）中，Oku N等人提取出来一种新 的四氢异喹啉生物碱Renieramycin J，在86nmol?ml-1对3Y1细胞作用6小时发现细胞核萎缩或消 失，同时明显抑制伪足生长，当处理12小时时细胞界限模糊，细胞开始死亡，这种现象在用放 线菌素D（RNA合成抑制剂）和放线菌酮（蛋白质合成抑制剂）处理此细胞系时也观察到。另 外，Renieramycin J对宫颈癌细胞和P338癌细胞也有细胞毒作用[2]。 Warabi K等人从日本Nagashima岛采集的海绵（Dictyodendrilla verongiformis）中分离出5种 新的生物碱dictyodendrins A-E（图1），它们在50μg?ml-1时完全抑制端粒酶活性，这时首次从 海洋生物中提取的具有抑制端粒酶活性的天然产物，因为90％的癌症病人都表现为端粒酶活性
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本课题得到国家极地科学战略研究基金（2006）的资助。 -1-

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增强，所以它们能够抗癌[3]。 肿瘤病人都表现为内生拓扑异构酶 Ι 活性升高，它的的作用是介导 DNA 分子的切割。 Lamellarin D（图 2）是从海洋软体动物（Lamellaria sp.）中提取的六环吡咯生物碱，Facompre M 在探索它治疗肿瘤的机制时发现它是一种新的拓扑异构酶 Ι 抑制剂，可以插入到 DNA 双螺 旋分子之间，稳定拓扑异构酶 Ι 和 DNA 分子的共价复合体，捕获拓扑异构酶 Ι，强烈刺激超螺 旋 DNA 分子向缺刻 DNA 分子转换，促进拓扑异构酶 Ι 介导 DNA 分子的切割，对一些顽固性 肿瘤细胞有细胞毒作用，成为以拓扑异构酶 Ι 为靶标的治疗肿瘤的一个先导化合物，但是它对 于切割位点没有选择性，这极有可能限制它的使用[4]。
图1 dictyodendrins A
图2 Lamellarin D
Aoki S 等人从印度尼西亚的海绵（Biemna fortis）中分离到了一种新的吡哆吖啶生物碱 labuanine A 和三种已知的吡哆吖啶生物碱（图 3），研究了它们对鼠神经细胞瘤系神经 2A 细 胞的影响，它们在 0.03-3 μmol?ml-1 时诱导 50％的神经细胞多极化，其中化合物 3 显示了较强 的活性，同时它也诱导了神经 2A 细胞乙酰胆碱酯酶的增加，使细胞停留在 G2/M 期[5]。
图 3 labuanine A 和三个已知的生物碱
日本北海道大学Endo T等人从海绵（Agelas sp. ）中分离出溴代吡咯生物碱nagelamides AH（图4），其中A、G和H能够抑制蛋白磷酸酶A2活性（它能促进细胞生长和参与癌症的发 生），可能有潜在的抗肿瘤活性[6]。Fujita M等人从海绵（Agelas nakamurai）中提到一种荧光 生物碱ageladine A（图5），它是MMP-2（一种基质金属蛋白酶，参与肿瘤生长和转移）的抑 制剂，有抗血管生成的作用，所以它可能有抗肿瘤的作用[7]。Jongheon Shin从Jaeju岛海绵 (Sarcotragus sp.)中提取到两种酯化萜类生物碱Sarcotragins A和 B （图6），包含这两种物质的
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粗提取物对白血病K562细胞系有细胞毒性，其LD50是207μmol?ml -1[8]。Romila D等人从海绵 （Thorectandra sp.）分离到一种六环β-咔啉生物碱thorectandramine（图7），它对于NCI提供的 60株肿瘤菌株有细胞毒性[9]。Keiko Hirano从Okinawan岛海绵（Suberea sp.）中分离到两种新的 溴代酪氨酸生物碱ma'edamines A和 B（图8），它们对肿瘤细胞也有细胞毒性 [10]。
图 4 nagelamides A-H
图 5 ageladine A
图 6 Sarcotragins A 和 B
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A： R＝CH3 图7 thorectandramine
B： R＝H
图8 ma'edamines A和 B
Bing-Nan Zhou等人从海绵中提取生物碱N-methyl-epi-manzamine D 1 和 epi-manzamine D 2 （图9），它们对HeLa 和B16F10细胞系有细胞毒作用[11]。Tabudravu JN等人从Fijian海绵 （Druinella sp.）分离到两种溴代酪氨酸生物碱Purealidin S 和purpuramine J（图10-1,10-2），对 肿瘤细胞有中度的细胞毒作用[12]。Urban S从新西兰the Three Kings岛的海鞘中提取一种生物碱 Coproverdine（图11），实验发现它对鼠和人的多种肿瘤细胞有细胞毒作用[13]。
R＝CH3 ：N-methyl-epi-manzamine D 1 R＝H ： epi-manzamine D 2 图9
图11 Coproverdine
图 10-1 Purealidin S
图 10-2 purpuramine J
Uddin Mj海鞘（Lissoclinum sp.）中分离到五个双氯二萜生物碱haterumaimides A-E和四个 单氯的二萜生物碱haterumaimides F-I（图12），它们对P338癌细胞有较弱的细胞毒作用，它们 有可能成为抗肿瘤的辅助药物[14,15]。Rashid MA等人从海鞘（Eudistoma gilboverde）中提取出 三种N-甲基化的β咔啉生物碱2-methyleudistomin D ，2-methyleudistomin J和 14-
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methyleudistomidin C（图13），其中14-methyleudistomidin C对人的四种癌细胞有较大的细胞毒 作用，IC50小于1.0mg?ml-1[16]。Makarieva TN等人从海鞘（Eudistoma sp.）中分离到第一个典型 得N-O甲基吲哚生物碱Pibocin B（图14），它对小鼠埃希氏肿瘤细胞有温和的细胞毒作用[17]。 Williams PG等人在太平洋关岛的一株篮细菌（Symploca）的发酵液中分离出两种新的生物 碱micromide 和guamamide（图15），它们是细胞毒素，这两个生物碱对KB癌细胞的IC50分别 为260nmol?ml-1和1200nmol?ml-1 [18]。
A
B: R=Cl G: R=H
C: R=Cl I: R=H
D: R=Cl H: R=H
E: R=Cl F: R=H
图 12 haterumaimides A-I
2-methyleudistomin D: R1=Br, R2=H 2-methyleudistomin J: R1=H, R2=Br 图 13
14-methyleudistomidin C
pibocin B 图 14
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图 15
micromide 和 guamamide
Angelo Fontana等人从太平洋裸鳃亚目动物（Jorunna funebris）分离到一种新型的二聚异 喹啉生物碱jorumycin（图16），它对各种人类癌细胞系的细胞毒性IC50为12.5ng/ml[19]。Torres YR等人海绵（Arenosclera brasiliensis）分离出四种新的四环烷基哌啶生物碱Arenosclerins A-C 和 haliclonacyclamine E（图19），用MTT方法检测四种生物碱的抗肿瘤活性发现它们1.57.0mg/ml范围对人 L929 、 B16 和U138 癌细胞有细胞毒性[20]。David R等人从新西兰海鞘 (Lissoclinum notti)中分离到吡哆吖啶生物碱isodiplamine 、cystodytin K 和 lissoclinidine（图 17,18） ， isodiplamine 和cystodytin K表现出抗P388 、HCT-116 和BSC-1等肿瘤细胞的活性， 而lissoclinidine抗肿瘤作用温和且有选择性[21]。
图 16 jorumycin
图 17 isodiplamine R1=H, R2=SCH3, R3=H cystodytin R1=H, R2= H, R3= OCH3
图 18 K lissoclinidine
图 19Arenosclerins A-C 和 haliclonacyclamine E
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Yao B 等人从新西兰海洋苔藓虫中（Pterocella vesiculosa）提取到两种新的生物碱 pterocellins A 和 B，它们对鼠白血病癌细胞的 IC50 分别是 447ng?ml -1 和 323ng?ml -1；在抗病毒 和细胞毒试验中，它们对 BSC-11 细胞系有很强的毒性；同时发现它们对美国国立癌症研究所 提供的 60 株癌细胞系都表现较好的抗癌活性，但是在体内抗癌活性较差[22]。Manzo E 从巴布 新几内亚海绵（Pseudoceratina sp）中提取两种新的杂环生物碱 ceratamines A 和 B ，它们有抗 有丝分裂的作用[23]。（2003 年）Ridley CP 等人从海绵（Corticium niger）中分离到四种新的类 固醇生物碱 plakinamine A-K 等化合物，它们对对体外肿瘤细胞有细胞毒作用[24,25,26]。 由以上研究可以看出,海洋生物碱在抗肿瘤方面有良好的应用前景,其很有可能成为未来抗 肿瘤药物或其前导化合物。
2. 抗菌生物碱
在抗菌的生物碱中，很多同时发现它们有抗肿瘤作用。 四环烷基哌啶生物碱Arenosclerins A-C 和 haliclonacyclamine E（图17）用于抗菌实验，受 试菌株为Candida albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli和 12 种医院环境中的耐药菌 株，发现它们有强烈的抗革兰氏阳性和阴性细菌活性，但是没有抗真菌C. albicans活性[20]。 Nishimura S 等人从海绵（Stylissa aff. Massa）中分离到一种高度氧化的生物碱 Massadine （图 20），是一种真菌 I 型蛋白香叶基转移酶 I (GGTase I)抑制剂，它对白色假丝酵母 GGTase I 的 IC50 是 3.9μmol?ml-1 [27]。Chuck Dunbar 等人从埃及红海海绵（Leucetta cf chagosensis）中分离到的咪唑生物碱 naamine D（图 21）具有抗隐球菌（可以引起脑膜炎）和 抑制一氧化氮合酶的活性[28]。
图 20 Massadine
图 21 naamine D
Endo T研究发现溴代吡咯生物碱nagelamides A-H及其9,10-dihydrokeramadine，发现 nagelamides A-H（图4）有抑制革兰氏阳性球菌、杆菌及其革兰氏阴性埃希氏菌属[6]。Angelo Fontana等人研究发现二聚异喹啉生物碱jorumycin（图16）能抑制各种革兰氏阳性菌（如金黄 色葡萄球菌），其抑制浓度小于50ng?ml-1 [19]。 David R等人研究发现吡哆吖啶生物碱 isodiplamine 、cystodytin K 和 lissoclinidine（图18）有抗细菌（Bacillus subtili和sEscherichia coli）和真菌（Candida albicans 和Trichophyton mentagrophytes. ）的活性[21]。Yao B等人研究 发现pterocellins A 和 B对革兰氏阳性杆菌(Bacillus subtilis)和真菌（Ficophyton mentagrophytes） 有很强的抗菌性[22]。Pomponi SA等人从海绵（Ptilocaulis spiculifer）中分离出一种新的二环喹 尼丁生物碱Sch575948，有抗细菌活性[29]。
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3. 抗病毒生物碱
Takada K 等人从日本南 300Km 的 Hachijo-kojima 岛 15-20 米深的海中捕获一些海绵 （Penares schulzei），从这些海绵中提取新的四氢异喹啉生物碱 schulzeines A-C（图 21），它 们对 α-葡萄糖苷酶的 IC50 是 48-170 nmol?ml -1，因为 α-葡萄糖苷酶不仅使蛋白质糖基化，参与 广泛的生物功能如蛋白质在内质网上的折叠和稳定细胞表面糖蛋白，而且还调节寡糖代谢，α葡萄糖苷酶的抑制剂可以治疗病毒性疾病、癌症和糖尿病，所以这三种生物碱对这些疾病有治 疗作用[30]。 hang L 等人海绵（Monanchora sp）中分离出来两种新的多环喹尼丁生物碱 crambescidin 826（五环）和 dehydrocrambine A（三环）在体外能阻止 HIV-1 病毒导致的细胞溶解， IC50 分 别为 1-3μmol?ml -1 和 35μmol?ml -1，可能的机制是抑制 HIV-1 表面的 gp120 和 CD4 细胞结合
[31]
。Adele Cutignano 等人从意大利 Ustica 岛海岸的海绵（Halicortex Sp.）中提取到一种溴化吲
哚生物碱 Dragmacidin F（图 23），它具有抗病毒活性，对 HSV-1 的 ED50 为 95.8μmol?ml -1,对 HIV-1 的 ED50 为 0.91μmol?ml -1 [32]。Dai J 从日本海底沉积物真菌（Aspergillus ochraceus）的培 养液中提取了一种生物碱 Circumdatin G（图 24），它能够阻止丙型肝炎病毒复制时多蛋白的 合成[33]。
A
B
C
图 22 schulzeines A-C
图 23 Dragmacidin F
图 24Circumdatin G
4. 其它
Bickmeyer U 等通过培养 PC12 细胞观察七个来自于 Agelas 海绵的溴化吡咯生物碱（图 25）对细胞电压依赖性钙离子平衡状态的影响，Dibromosceptrin（2.8 μmol?ml -1）、 sceptrin
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(67.5μmol?ml -1)和 oroidin(75.8μmol?ml -1)能降低细胞内钙离子升高；4,5-Dibromopyrrole-2carboxylic acid 在 30μmol?ml -1 浓度能降低细胞内钙离子浓度，但是超过 1mmol?ml -1 时没有作 用，pyrrole-2-carboxylic acid 和 4-Bromopyrrole-2-carboxylic 在此方面无作用[34]。来自 Clavelina picta 的生物碱 pictamine 和 lepadin B 是 Xenopus 卵母细胞神经烟碱受体 a 4b 2 和 a 7 抑制剂
[35]
。 真菌（Aspergigillus sp.）是从海洋红藻（Lomentaria catenata）表面收集的，Li Y 等人从此
菌的发酵液中分离到一种新的生物碱 dihydroxisoechinulin A，它能够清除自由基，这与 Vc 的 作用相当，它也在能抗紫外线照射（ED50 为 130μmol）活性，比苯酚（ED50 为 350μmol）活性 要高[36]。Kim SK 等人从海洋真菌（Aspergillus sp）发酵液中分离出一种二酮哌嗪生物碱 golmaenone 和两个相关的的生物碱 neoechinulin A 和 L-alanyl-L-tryptophan anhydride ，化合物 golmaenone（IC50 为 20μmol?ml -1 ）和 neoechinulin A（IC50 为 24μmol?ml -1 ）能清除自由基 1,1-二联苯-2-间三硝基苯，这与阳性对照 Vc（IC50 为 20μmol?ml -1 ）作用相当，它们还能够抗 紫外线照射作用，其 ED50 分别为 90μmol?ml -1 和，这比抗辐射剂羟苯甲酮（ED50 为 350μmol?ml -1）效果好的多[37]。Ernesto Fattorussoand 等人从地中海海绵（Agelas oroides ）中 分离到两种新的吡咯咪唑生物碱 cyclooroidin 和 taurodispacamide A（图 26），其中后者显示 了很好的抗组胺的活性,可以治疗各种原因导致的过敏反应[38]。Petrocortyne A 是 1999 年从海绵 ( Petrosia sp.)中提取出来的一种脂质生物碱， Hong S 等人研究发现它具有抗炎作用和促进免疫 细胞聚集到炎症组织[39]。2006 年, Ki-Yeon 等人发现微生物 Berberry 提取物有明显的抗神经缺 血性损伤作用,其起作用物质很可能为海洋生物碱类物质[40].
图 25 七种溴化吡咯生物碱
图 26 cyclooroidin 和 taurodispacamide A -9-

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综上所述，海洋生物中的生物碱主要具有抗肿瘤作用，其次有抗菌、抗病毒、抗氧化、 抗炎等作用，而且结构复杂多样，其作用机制具有多样性和独特性的特征，这为开发海洋生物 的生物碱的药用价值提供了很好的依据和广阔的前景，将来会有更多的海洋生物碱被发现，并 开发成为抗肿瘤、抗菌和抗病毒等药物。
参考文献
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Progress on the Study of Marine Alkaloid
Na Guangshui, Ye Liang, Xi Tao, Yao Ziwei
National Marine Environmental Monitoring Center, Dalian, Liaoning (116023) Abstract
This This paper reviewed the development of the study of marine alkaloid, possessing antimicrobial, antitumor and antivirus activity,especially these activity metabolites in sponge and microbials after 2000 Keywords: marine alkaloid, antimicrobial, antitumor, antivirus
作者简介：那广水(1777-)，男，博士研究生，研究方向:海洋微生物、海洋药物学。
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