药品国际注册认证介绍

FDA认证介绍

根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP 得到保证的。

DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。

国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。

上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。

原料药申请FDA批准的基本程序：

1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。

2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。

3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。

4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。

5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。

6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。

7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。

8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查

关于FDA批准

按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211条中的有关规定,任何进入美国市场的药品(包括原料药品)都需要首先获得FDA的批准, 而且所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合美国cGMP的要求。

原料药通过美国FDA认证的步骤与途径：

对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段，一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。

为此, FDA公布了许多指导文件，其中主要有《药物管理档案指南》、《申请药物生产的文件指南》和《原料药物生产检查指南》等，用于指导生产厂家进行药物上市申请文件和准备接受FDA官员的现场检查。

若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即DMF 的递交和FDA的现场检查两个阶段。在此之前，还需做一些准备阶段的工作。

1、准备阶段

首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）。那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查。如果品种选得不好，可能会拖上7、8年FDA 还不会来检查，更不要说通过了。

其次，选择一个好的美国代理商，这样与FDA的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动FDA的检查工作，使检查工作日程加快。

2、DMF文件的编写和提交

DMF（Drug Master File,药物主文件）分为5类类型，其中第I型已于2000年7月12日取消。一般原料药厂商需提供II型DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。

尽管在FDA的某些指南（比如Guideline for Drug Master File）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，FDA会不停地要求你补充材料，直到满意为止。

DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦FDA现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。

DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。

FDA审阅DMF之后，若认为符合模式要求，则会给该DMF一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商。表明FDA已经收到了符合模式要求的DMF。

3、FDA的现场检查

FDA并不是接到DMF后就会准备对企业进行检查，只有当FDA接到新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA），涉及到企业的产品时，他才会指定人员仔细审查你的DMF内容，并作出检查计划。一般说来，经过仔细审查DMF后，检查人员都会发现一些问题。他们会向企业发信询问，要求企业明确回答。此时，离FDA的现场检查已经为期不远了。

企业对FDA的问题做出明确回答以后，FDA会安排工作组排列检查日程。检查小组和他们要检查的企业是随机安排的。在确定检查日期之后，对于美国以外的生产企业，FDA 会提前1个月通知企业。内容包括检查员的人数，姓名，检查的时间和检查的品种，同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业，并保证关键人员在场（企业可以推迟检查日期，但不要拖太长时间，否则FDA会以为你根本没有准备），不能处在大修期间。

接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺。同时，可以联系国外代理商，聘请国外的一些顾问公司进行预检查。FDA是根据GMP 并结合企业提交的DMF进行现场检查的，因此企业在此期间应严格遵守DMF和SOP。

FDA现场检查一般是非无菌原料药两个人检查3~4天，无菌原料药2~3个人检查5~7天。现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品。另一种产品是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时FDA会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，对此，企业应一一明确回答，回答的问题要和实际情况相一致，且要于SOP相符合，不要欺瞒FDA检查官。应该明确，FDA是来评估企业是怎样做的，他不是顾问，也不教你怎样做，所以，尽量将问题解释清楚，而不是问FDA的检查人员应该怎样做。

最后，FDA会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF，他们会在483表上列出。通常483表上的问题要我们在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。

当FDA对企业的483表回信进行审查，感到满意时，FDA会通知代理商，同意其使用我们的产品。同时FDA会通知美国的贸易部门，准许进口我们的原料药（FDA不会给企业发GMP证书）。

经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但需要指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作：重大变更应通知FDA，DMF及时更新，同时FDA会至少每两年对企业复查一次。

FDA的要求并不是高不可攀。只要企业严格遵守GMP，同时做好现场的检查准备，完全可以成功通过FDA认证，从而提高我国原料药生产企业的管理水平和市场竞争力，树立我国制药企业的新形象。

欧洲药物管理EDMF&CTD基本介绍

EDMF文件简介：

欧洲药物管理档案（EDMF，即European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。

EDMF的适用范围：

EDMF适用于以下三类原料药的申请：

--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；

--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；

--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。EDMF的变动和更新

如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。

EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。

EDMF的递交程序：

根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。