地中海贫血近十年的研究成果综述

兰州交通大学化学与生物工程学院

综合能力训练Ⅰ——文献综述

题目：地中海贫血近十年的研究成果综述

作者：XX

学号：2009XXXXX

指导教师：XX

完成日期：2010-7-21

地中海贫血病近十年的研究成果综述

（张育兰州交通大学甘肃兰州730000）

摘要：地中海贫血病是一种因自身制造的血红蛋白的结构和功能异常而导致贫血，会对患者的生命健康构成严重威胁的疾病。结合近十年人们对地中海贫血病的研究成果（包括：病

因和致病机制；常见类型（β型和α型）的预防、诊断以及治疗（中医治疗和转基因治

疗）；最近新进展），做一个简要的综述。

关键词：地中海贫血病致病机制检测诊断预防α型地中海贫血病β型地中海贫血病中医治疗西医治疗骨髓移植治疗基因治疗

1、引言：

1.1 地中海贫血病：是一种因自身制造的血红蛋白的结构和功能异常而导致贫血。该病因最先发现

于地中海地区而得名，其实，地中海贫血病在全球许多地区都有分布，世界上

每年大约有10万个地中海贫血症患儿出生，被世界卫生组织列为危害人类健

康的6种常见病之一。东南亚是该病高发区之一，我国广东、广西、海南、台

湾、福建、四川等省亦多见。要了解地中海贫血，首先需要知道一些正常血液

与贫血的知识，比如它的致病机制等如下介绍。

1.2 致病机制：

众所周知，人的血液是红色的，因为红血球中含有血红蛋白。我们通过呼吸从空气中获得

氧气，但氧气很难直接溶于血浆中，必须与血红蛋白相结合才能运至身体的各个部位，正

如过河需要船一样，血红蛋白就是氧气的运输工具。成人的血红蛋白主要由4条多肽链组

成，两条甲链(α珠蛋白链和两条乙链(β珠蛋白链)。甲链和乙链相辅相成，缺一不可。

如果人体内任何一种血红蛋白链合成量不足或者完全不能合成，就会导致红血球解体而贫

血，出现不同程度的供氧障碍，即患地中海贫血病。

1．3分类：

1.3.1α型地中海贫血病：

1.3.1.1 α地中海贫血病：

是α链珠蛋白中α—链的合成部分或完全被抑制的遗传性疾病，可简称为α—地。

本病多见于东南亚，在我国南方也不少见。据报道，这类贫血在泰国的发生率可达

20—30％，国内，黄绍良等报告广州地区发生率为2．6796，赵静波报告南宁地区

达14．95％。

1.3.1.2 α地中海贫血病的分类：

此病在临床上常见的四种名称是：HbBart8胎儿水肿综合征(重型α—地)；血红

蛋白H病(中间型α—地)；标准型α—地，静止型α—地(后二者都可称作轻型α

—地)。此外，HbCons-LantSpring携带者也相当于一种静止型α—地，而且它还有

相应的血红蛋白H病。

1.3.1.3 α型地中海贫血病的致病机制：

近年来随着科学技术的发展，许多直接实验结果完全证实了基因学说的客观性。曾经有

过两种假设：①单一基因”学说；②“双基因”学说。单一基因学说认为，每个染色体

上只有一个位点控制口—链合成，并且认为有两种α—地中海贫血基因等位存在，但二

者引起疾病的严重程度不同。其中之一称为α—地中海贫血1基因，完全抑制α—链的

合成；另一种称为α—地中海贫血2基因，部分抑制α—链的合成。单一基因学说认为，

上述两种不同α—地基因与正常α—基因的各种不同组合，才表现出不同临床类型的α

—地中海贫血：静止型α—地中海贫血的基因型为α—地；标准型α—地中海贫血的基

因型为α—地；血红蛋白H病的基因型为α—地。双基因学说认为，每个染色体上有两

个α—链基因位点(故亦称双α位点学说)，也就是说，每个双倍体细胞共有4个α—链

基因。双基因学说主张，这些α—链基因缺失数目不同，才表现出不同临床类型的α—

地中海贫血。例如，Kan等人通过DNA分子杂交对各种类型α—地中海贫血进行鉴定。

他们提取出患者细胞的DNA与放射性互补DNA(cDNA，即口基因的探针)进行分子杂交，

以正常为对照测定杂交百分率。所得结果是：正常人的杂交百分率为60—70％，标准型

α—地中海贫血病人为50—60％，血红蛋白H病患者为40—50％，HbBar“胎儿水肿综

合征为20—30％。限制性内切酶技术对口基因学说提供了更为明确的证据。正常人的

DNA经内切酶EeoR工水解后，可以产生一种长度为23．0kb的断片，其中含有两个口基

因，分别存在于5’端及3+端。如果单倍体细胞的染色体上只有一个邙基因，则产生另

一种19kb的DNA断片。根据这些特点来研究α—地中海贫血病人的DNA，得到如下结果：

①静止型α—地患者出现23kb和19kb两种断片，说明有一条染色体上缺失一个口基因；

②标准型α—地患者出现两种情：(i)只出现23kb断片，支持一条染色体上同时缺失两

个口基因，另一条染色体上这两个基因仍然存在；(ⅱ)只出现19kb断片，支持每条同

源染色体上各缺失1个a基因，血红蛋白H病患者只出现19kb断片，支持双倍体细胞

中缺失三个e基因；HbBart8胎儿水肿综合征没有出现上述两种DNA断片，说明双倍体

细胞中口基因全部缺失。限制性内切酶HindⅢ的实验结果针对性更强。此酶能特异地切

割口基因内部若染色体上只有一个d基因则应切成两个断片，如果有两个口基因则应出

现三个断片。用此法检查正常人DNA，结果出现三个断片(17kb，4．5kb及3．9kb)，这

是对双α基因学说直接而又非常有力的证据。此外，Kan等人在国外华侨家族中还发现

另外一种类型血红蛋白H病，患者的临床表现与一般血红蛋白H病相同，也是两种α—

地中海贫血基因的双杂合体，但此时一个是α—地2基因，另一个是非缺失型α—地基

因。

1．3.2β地中海贫血：

1.3.

2.1β地中海贫血病(β地贫)是由于β珠蛋白基因的突变或缺失导致的构成血红蛋

白HbA(α 2β 2)的β珠蛋白肽链合成减少或不能合成造成α与β肽链合成失

衡所引起的一种常染色体隐性遗传病. 若胎儿同时接受来自父母的两个β地贫基

因,则为突变纯合子,绝大多数表现为重型β地贫疾病, 目前尚无有效疗法, 这些

病人往往幼年夭折或靠输血维持生命, 通过基因检测预防地贫患儿的出生是控制

该遗传病的可行方法。

1.3.

2.2β型地中海贫血病中β-地中海贫血病基因常以点突变最为常见。可以分为四类：

重型β地中海贫血,中间型β地中海贫血，轻型β地中海贫血，静止型β地中海贫

血基因携带者。

1.3.

2.3β型地中海贫血病的致病机制：

β珠蛋白基因的 CD17(A→T)点突变是最早报道的与β地贫疾病相关的点突变之

一。

2、诊断：

2.1直接诊断：

(一)临床表现：

1）．出生后不久开始进行性贫血(轻型可无贫血)，溶血严重时出现黄疸，颅面骨呈特殊面容(头大、眉距增宽、鼻梁低平、颧骨突出)及肝脾肿大。

2）．常有家族史：

(二)实验室检查

1）．呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不均，可见异形，靶形红细胞(可有0～66％)，网织红细胞增多。

2）．红细胞渗透脆性降低。

3）．血红蛋白分析重型和中间型母地中海贫血患者的HbF含量明显增高，抗碱血红蛋白可在40％以上。轻型p地中海贫庇患儿的HbA2含量增高。HbH病或Barts胎儿水肿综合征患儿其HbH 于HbBart的含量分别增高。

2.2利用聚合酶延伸技术诊断：

利用聚合酶延伸技术及双链特异性嵌入染料的特性, 建立了一种快速简便的基因点突变的检测方法，在特定引物聚合过程中, 不同基因型的聚合反应进程被实时转换为荧光信号, 通过监测荧光信号的变化实现基因点突变的快速检测，不需要复杂的凝胶电泳、荧光和同位素标记等操作. 通过对β珠蛋白基因 CD17 点突变的检测, 证实该方法是一种廉价、简便、快速的筛查遗传性地中海贫血病β珠蛋白基因 CD17 点突变的方法, 该方法可扩展到各种基因的点突变检测。

2.3利用分子生物学技术诊断：

分子生物学技术的迅速发展已经引起遗传性疾病诊断的革命。分子诊断仅需少量 DNA ,样本易于获得 ,可从有核细胞如白细胞、口腔粘膜细胞 ,产前诊断时可用绒毛膜微绒毛或羊水细胞中分离。分子诊断的主要限制是构成遗传性疾病的遗传改变的多样性 ,广泛变异从单个碱基取代到整个基因缺失。Hb S基因改变总是在β 2珠蛋白第 6 位密码子 A取代 T ,而囊性纤维病(CF)的情况就很不同 ,70 %患者为囊性纤维病跨膜传导调节蛋白基因中缺失 3 个碱基使蛋白质失去 1 个苯丙氨酸残基 ,其余30 %患者的基因突变各不相同 ,已鉴定者多于200 种〔 7 ,10 ,11〕。鉴定突变基因需测定与遗传病有关的整个基因的碱基顺序 ,以发现突变的部位并分析它是否为病原性或存在多态性。限制性核酸内切酶是用来检测基因突变的方法。聚合酶链反应技术的应用能在短时间内大量扩增目的 DNA ,使分子诊断更加快速和简便〔 12〕。基因诊断可用于很多疾病患儿出生前的筛查。意大利的撒丁岛和塞浦路斯的新生儿中β 2地中海贫血病的频率已降至零，这归功于产前筛查。出生后诊断包括对患者个体的诊断 ,和对无症状携带者的筛查。当前只能对极少几种病进行筛查 ,一方面是技术上原因 ,另一方面是资金花费太多。

2.4生物芯片新技术：

3、预防和调理：

3.1．预防：

广泛有效地开展遗传咨询与产前诊断，为最有效的预防手段，尤其要在多发区普及预防宣传。

我国产前诊断方法已达国际水平，应努力推广应用。HbH患者应避免使用氧化剂药物如磺胺类、非那西汀类药物。对于脾亢、白细胞减少者，应防止空气污染及交叉感染。

3.2．调理：

(1)生活调理：地中海贫血患者往往体虚，卫外不固，要慎起居，适寒温，注意预防外感；多进行户外活动；呼吸新鲜空气；进行适宜的体育锻炼，气功锻炼，打太极拳等有助于增强体质和抗病能力。

(2)饮食调理：注意饮食调养，宜进食营养丰富的食物，凡辛辣厚味，过于滋腻，生冷不洁之物应当禁食或少食。

农工党中央了解到，目前我国尚未将地中海贫血病防治纳入公共卫生范围进行政府干预，国家实施的出生缺陷监测和卫生部颁布实施的《新生儿疾病筛查管理办法》都没有将其纳入监测筛查范围。农工党中央同时注意到，在几个地中海贫血病高发省区不同程度地开展了监测防治工作，取得了良好的效果。农工党中央认为，儿童地中海贫血病可防不可治，其预防技术成熟可

行。建议，由国家有关部门牵头，在华南、西南地区制定实行“地中海贫血病干预工程”方案，以项目的形式组织实施。将地中海贫血病干预纳入地方政府公共卫生工作，把实施地中海贫血病干预工作纳入政府及相关部门目标责任考核。建议由政府牵头，卫生、计生、教育、妇儿工委、财政等部门联合实施地中海贫血三级预防措施。

一级预防措施是开展儿童地中海贫血病筛查。建议由卫生、教育、妇儿工委等部门联合在儿童入学时进行血常规筛查。

二级预防措施是开展婚育年龄人群地中海贫血病基因普查。最有效办法是婚检。

三级预防措施是开展新生儿地贫筛查。建议国家有关部门对地中海贫血病相关科研给予立项支持。开展以人群为基础地中海贫血病监测，进一步找出地中海贫血病发生的地域、人群规律；重视地中海贫血病导致的出生缺陷干预研发廉价、高效、准确的地中海贫血病筛查检测方法和治疗药品的研制和生产。

4．治疗：

4.1中医治疗：

（1）中药处方：党参99，白术99，茯苓99，黄芪129，川I芎39，当归129，枸杞子99，补骨JJ旨99，巴戟天69，炙甘草39，肉桂(煸服)0．59。水煎服，每日IN。另配丸剂：鹿茸1．89，高丽参309，白术459，黄芪609，巴戟天189，当归头309，川芎249，鸡内金249，干姜189，锁阳189，炙甘草129。

（2）中药配制方法：高丽参(另研)与鹿茸末研匀，其他各药为细末；另以紫河车l具，10碗水煎浓汁至约半碗，调上药末，烘干再研细末，放人高丽参及鹿茸末研匀，炼蜜为小丸如柏子仁大。早晚各一次，开水送服。经治疗约100天后复查血常规，示HBl189／L，唇色红润，头晕、心悸症状消失，舌淡红，脉濡。追踪半年疗效稳定。

4.2西治药疗：

轻型地贫无需特殊治疗，中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。

（1）．一般治疗注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E；

（2）．输血和去铁治疗此法在目前仍是重要治疗方法之一；

（3）．红细胞输注少量输注法仅适用于中间型a和β地贫，不主张用于重型β地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～1509／L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml／kg，使血红蛋白含量维持在90～1059／L以上。但该法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗；

（4）铁螯合剂常用去铁胺(deferoxamine)，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷(如SF>1000#g／I。)，则开始应用铁螯合剂。去铁胺每日25～50mg／kg，每晚1次连续皮下注射12h；或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12h，每周5～7天，长期应用；或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg／天；

（5）．脾切除脾切除对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。

4.2骨髓移植治疗：

(一)受体的选择只要有HIA相合的血缘相关供者，早期移植治愈的可能性可高达90％以上。

重型B地中海贫血患者移植前病情程度与移植效果密切相关，因此移植前对患者的评分十分重要。移植前受者按铁螯合剂治疗史、肝大(肋下2cm以上)、肝脏纤维化三个危险因素评分标准分为3个等级(表43—1)。肝纤维化及铁负荷是重要危险因素。造血干细胞移植

疗效顺序为I级>Ⅱ级>Ⅲ级。由于病者移植前长期反复输血、慢性溶血等使病者处于骨髓造血极度活跃及高致敏状态，导致移植排斥可能性更高。因此，详细了解移植前的输血史、铁螯合剂治疗史和肝活检情况极为必要。

(二)供体和预处理方案的选择：

（1）．HLA完全相合同胞供体移植HLA配型相合同胞骨髓移植(BMT)的临床疗效达53％～94．5％，非血缘相关供者HLA相合BMT的长期生存率(DFS)也达6l％，而HLA不全相合同胞或父母供者BMT的7年DFS仅2l％。

（2）．血缘相关HLA不全相合供者移植由于这类移植排斥率高，因此须慎重开展，只有在无受输血及去铁胺治疗，且找不到HLA相合供体盼隋况下，才考虑进行HLA不全相合移植。

意大利Pesaro移植组的预处理方案为：I级和Ⅱ级儿童患者采用白消安(Bu)14mg／kg，分4天；环磷酰胺(CTX)200mg／kg，分4天。Ⅲ级患者和成人采用Bu14mg／kg；CTX120～160mg ／kg。为了增加植入率且不增加移植相关死亡率，Ⅲ级儿童患者采用新的预处理方案：从一45天开始给予羟基脲(hydroxyurea)30mg／(kg?d)，硫唑嘌呤(azathioprine)3mg／(kg?d)，高量输血联合去铁胺治疗；氟达拉宾(Flu)20mg／(1112?d)X5天，Bu14mg／kg；CTX160mg／kg。I 级、Ⅱ级、Ⅲ级患者BMT后10年以上无病生存率分别为90％、82％和53％；移植相关死亡率分别为4％、14％和21％；排斥率分别为7％、13％和24％。患者外周血中性粒细胞i>0．5×109／L的中位时间为19天，血小板≥50×109／L的中位时间为24天。一般植入后1年生存率、无病生存率达稳定值。

4.3脐带血移植治疗：

脐血移植(CBT)最大优点在于能克服HLA不全相合的障碍，GVHD的发生率和程度均比BMT低。

其他和骨髓抑制一样。

4.4基因治疗：

肽链基因活化荆^y肽链基因活化剂可以激活地中海贫血患者已基本关闭的1基因，使其表达量增加。合成的1链可以代替缺陷的B链，与相对过剩的a链构成HbF，在功能上补偿HbA的作用，提高血红蛋白的含量，同时可以减轻d链包涵体所致无效造红血即原位溶血，从而改善临床症状。已试用于临床的1基因活化剂多为抗肿瘤药，最常见的不良反应为骨髓抑制。(1)5-氮杂胞苷(5-AZAC)：为DNA去甲基化剂，最早发现有1基因活化作用并试用于临床治疗地中海贫血的药物，增加1基因表达量见效快，2mg／(kg?d)，7d后^y链即可增7倍，但由于维持时间短、不良反应大，并可能有活化癌基因作用，应慎重选用。(2)羟基脲(HU)：为细胞周期S 期特异性的细胞毒性抗肿瘤药物，抑制二磷酸核糖核苷还原酶，有通过诱导红细胞分化而使1基因表达增加作用。HU常用的给药方案有3种：①经典5d疗法：25～50mg／(kg?d)，5～7d 为1个疗程。②温和持续疗法：10～30ms／(mg?d)，疗程约3周。③长期应用：15～20mg／d，每周连用3d或10ms／(kg?d)，每周连用4d，10周后渐减，期间监测粒细胞数使之在正常水平。这样既可以增加HbF合成，又不致出现明显骨髓毒性。HU对轻型、中间型p地中海贫血或B地中海贫血复合HbE患儿疗效明显，对重型p地中海贫血疗效不显著，故接受治疗者血红蛋白水平最好维持在60g／L以上。

5、近期的研究进展综述：

5.1将地中海贫血病列入少儿医保大病门诊：

报海口2011年 2 月 21 日讯（记者魏如松通讯员张泽彪）地中海贫血病是我国较为常见的遗传性血液病之一，目前地中海贫血病尚无有效治愈手段，常规疗法是采用输血联合除铁维持治疗。王洁委员建议在我省实施少儿医保大病门诊制度，以提高医治效率。地中海贫血病主要分布在广东、广西、海南和福建等地，王洁告诉记者，地中海贫血病也是海南目前高发的遗传性血红蛋白疾病，“我省已将地中海贫血病纳入到新农合和城镇医保住院报销病种之中。但是，按规定输血治疗需要住院，住院必须做相关检查，费用加大，同时又有时间关系。而重

症地中海贫血患儿，每 7—10 天就要进行一次输血治疗，因此，很多市县重症地中海贫血患儿放弃在本市县住院报销的优惠，来到海口治疗。这些患者的家长宁愿自行承担门诊输血费用，这样可以节省时间，但因此，治疗费用要全部自费，每月要花费 2000 元至上万元不等。”王洁建议，对患有地中海贫血病的患儿实施少儿医保大病门诊制度，由省卫生厅协调，选定省内一至两家公立医院，定为地中海贫血病专科医院，对地中海贫血病患者进行集中治疗，以提高医治的效率和资源的利用率。减轻患者家庭的经济负担，让患者家庭充分感受到政府和社会的关怀和爱心。

5.2西部首例脐血移植治疗重症地中海贫血病取得成功：

2003年8日上午，4 岁半的欧怡良经过四川大学华西医院的精心治疗,又恢复了天真活泼的本性,蹦蹦跳跳地出院了。他的出院标志着西部首例用脐血移植治疗重症地中海贫血病患者取得成功。欧怡良的父母都是地中海贫血基因携带者, 小怡良自出生起就患上了严重的- 地中海贫血病,一直依靠输血维持生命。据华西医院血液科主任刘霆介绍, 这类先天性患有严重地中海贫血的孩子需要长期输血,随着年龄增大,输血量也会逐渐增加。但长期输血会导致铁不断沉积体内,皮肤变黑,破坏肝脏,诱发糖尿病,导致心功能衰竭,这样的小患者绝大多数在学龄前就夭折了。由于小怡良的白细胞抗原基因罕见,要找到真正配型的骨髓进行移植也相当困难。为了挽救欧怡良的生命, 他的母亲于2002 年10月17 日生下了另一个男孩。虽然像欧怡良父母这样的夫妻只有25%的机率生育完全健康的孩子,万幸的是,新生儿完全正常。今年5 月16 日,华西医院将已经冻存了211 天的欧怡良弟弟的脐血干细胞输入了他的体内,弟弟的脐血干细胞帮助欧怡良重建了造血系统,小怡良得救了。刘霆告诉记者, 用脐血干细胞移植治疗重症地中海贫血对相关技术要求很高,风险性也很大,因此这类技术的应用在国内还处于起步阶段。经资料检索,此前西部尚未有成功的治疗病例。欧怡良手术 1个月后,就再没接受过输血。目前的基因检测显示,弟弟的造血干细胞已经稳定植入欧怡良体内,他的造血功能正在逐渐恢复正常。

6．总结部分：

地中海贫血作为我国常见的遗传病之一，人们在对它的了解认识、预防、诊断以及治疗等方面都有了相当的研究成果，相对十年前已经有了新的飞跃。尤其随着当代生物技术的日益发达，可以利用脐带血移植代替骨髓移植所带来的排异反应。

参考文献

【作者】孟祥贤；栾瑞波；王柯敏；羊小海；郭秋平；

【Author】 MENG Xiang-xian, LUAN Rui-bo, WANG Ke-min, YANG Xiao-hai, GUO Qiu-ping (State Key Laboratory of Chemo/Biosensing and Chemometrics; Institute of Biological Technology; College of Chemistry and Chemical Engineering; Hunan University, Changsha 410082, Hunan,

China)

【作者】王英永等著——《感受身边的生命科学》 2009

【作者】江迪——防治地中海贫血病人民政协报 A032010-04-16

【作者】蒋秉坤——分子病和分子医学

【作者】曹履先，陈虎主编.——骨髓移植学.军事医学科学出版社2008.3.

【作者】方福德——《触摸生命方福德医学科普文集》 2008

【作者】范南虹王欣怡——《桂粤琼在海口交流地贫防治》2009-12-28.A021

【作者】魏如松通讯员张泽彪----<王洁委员建议：将地中海贫血病列入少儿医保大病门诊>海南日报/2011 年/2 月/23日/第 A03 版

【作者】熊艳------《西部首例脐血移植治疗重症地中海贫血病取得成功》中国中医药报/ 2003 年/ 07 月/ 10 日/

【作者】孟祥贤, 栾瑞波, 王柯敏羊小海, 郭秋平----<遗传性β地中海贫血病CD17点突变的快速简便检测>生命科学研究第 4 期第 4 期 2007 年 12 月

【作者】王卫平主编；陈超，陈洁，陈同辛等编.儿科学.高等教育出版社,2008.12.

【作者】黄培堂(译) .分子克隆实验指南第三版[M] . 北京:科学出版社(HUANG P T( translation) . Molecular Cloning: A Laborato-ry Manual ( 3rd ed) [M] .

Beijing: Science Press) , 2002.866-874, 1005-1039.

【作者】唐志文, 王柯敏, 谭蔚泓, 等. 分子信标用于核酸连接过程的实时监测[ J] . 科学通报( TANG Z W, WANG K M, TAN WH, et al. Real time monitoring of nucleic acids ligation based on molecular beacon[ J] . Chin Sci Bull) , 2003, 48: 1030-1035. 【作者】邱仕君主编.邓铁涛医案与研究.人民卫生出版社,2009.05.

【作者】杨晓风，张素芬，张清媛主编.实用血液疾病治疗学.军事医学科学出版社,2008.9. 【作者】孙树汉，胡振林，颜宏利主编.染色体、基因与疾病＝Chromosome，Gene and Disease.

科学出版社,2009.01.

【作者】席惠血，叶萍主编.临床输血学.科学技术文献出版社,2006年9月.栾瑞波, 孟祥贤, 羊小海,等.一种简便快速的聚合酶活性实时检测新方法[ J] . 生命科学研究 ( LUAN

R B, MENG X X,YANG X H, et al. A new simple and rapid method for

real-timepolymerase assay[ J] . Life Science Research) , 2006, 10(2)