从防治方案看慢性乙型肝炎的诊断进展

脏炎症的恢复并不完全一致,部分患者在应用降酶药物致A LT复常后,其肝组织炎症坏死仍很明显。而在停用降酶药后部分患者的A LT值又复升高,故应在患者A LT正常3个月后才逐渐减少药量直至停药。

2.4　促进肝细胞修复和再生的药物　胰高血糖素与胰岛素联合应用(又称G-I疗法)有促进肝细胞再生,防止肝细胞坏死的作用。前列腺素E1对肝细胞的保护机制为抑制免疫反应,提高肝细胞cAMP,抑制磷酸酯酶活性,保护肝细胞膜及溶酶体膜,有防止肝细胞变性及促进肝细胞再生的作用,同时具有扩张血管、改善肝脏微循环及利胆退黄等作用。此外,促肝细胞生长素(CHG F)也具有刺激肝细胞DNA合成,促进肝细胞再生的作用。

3　护肝药物的使用原则

3.1　首先要确定患者是否真正需要药物治疗　目前认为,如果患者仅为慢性乙型肝炎病毒感染者,没有任何症状,肝脾大小正常,肝功能正常,通常不需要药物治疗,但需要定期检查肝功能,一般每隔3个月至半年左右检查一次为宜。一旦发现肝功能异常,则需要及时给予适当的药物治疗。在治疗前最好进行肝穿刺肝组织活检,依据组织病理学结果,再选择治疗方案和药物。

3.2　根据病情选择用药　依据患者的肝功能情况以及有否合并症进行合理用药。一般患者如果症状不多,仅转氨酶轻度升高时可选择1～2种药物以促进肝细胞修复。如果转氨酶升高显著时可适量补充多种维生素(复合维生素B,C,E,K 等)、肝泰乐等,以促进消化功能、提高食欲,促进肝细胞的修复。同时可选用1～2种降酶中草药及其制剂如联苯双脂、垂盆草、齐墩果酸片、甘草甜素片、肝炎灵(山豆根)等,以改善肝细胞功能及临床症状。如患者出现黄疸时可选用1～2种退黄、利胆药如茵栀黄、丹参、甘草甜素、舒胆通等,黄疸较深、病情较重时可选用一些帮助肝脏解毒的药物如还原型谷苷胱肽、凯西莱等。

3.3　注意药物的毒副作用　在选择护肝药物前要充分熟悉它的毒副作用,尤其是药物有否对肝脏产生损害。目前临床上的护肝药物大多数为中草药及其制剂,而某些药物可直接或通过其代谢过程中的产物引起肝损害,也可诱发变态反应引起肝损害。故护肝药物不可随便用,更不可滥用。如在慢性肝炎活动期使用温性的护肝药物,可导致肝损害加重。3.4　护肝药物的治疗遵循“简而精”的原则　慢性肝炎患者的用药宜简化,用药种类不宜过多,因为大多数药物都在肝脏解毒,慢性肝炎患者的肝脏代谢和解毒的能力已经降低,即使有些药物的常用量亦可产生不良影响。如同时应用多种护肝药物,既可加重肝脏负担,也可因药物间相互作用而引起不良效应。因此,对慢性肝炎患者的治疗应当严格把握用药剂量及种类,药物应尽量精简。

3.5　药物选择的个体化原则　目前还没有一种药物可适用于所有的慢性肝炎患者,而必须针对每一个患者的具体情况包括病情、体质、年龄的差异,深入分析后制订个体化的治疗方案,选择合适的药物才能取得较好的疗效。

护肝治疗只是综合治疗的一部分,虽然护肝治疗药物很多,但目前尚无特效药物。慢性肝炎患者的护肝治疗应在专科医生的指导下根据病情合理选用相关药物,才能真正达到保肝抗炎的治疗目的。

(收稿日期:2006-04-14　编辑:庄晓文)

从防治方案看慢性乙型肝炎的诊断进展

林炳亮

中山大学附属第三医院感染病科,广东省病毒性肝炎临床与实验研究中心(广州510630)

自1965年Blumberg等在澳大利亚土著人血清发现“澳大利亚抗原”(即H BsAg)以来,我国先后制定了三个关于病毒性肝炎的防治方案,去年还出台了《慢性乙型肝炎防治指南》,不管是《方案》还是《指南》,慢性乙型肝炎的临床诊断的制定较好地反映了乙型肝炎研究所取得的进展。

1　第一部《病毒性肝炎防治方案》

最早对慢性病毒性肝炎的诊断是1968年欧洲肝病学会第二届学术会议上由De G roote等11位肝病专家提出来,他们把慢性肝炎分为慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎,我国参考国外标准于1984年制定了我国的第一部《病毒性肝炎防治方案》。根据患者的临床症状和体征、生化指标(血清谷丙转氨酶活力、浊度试验、血浆白蛋白、球蛋白及白/球蛋白比例、血清胆红素)和病理改变,把慢性肝炎分为:①慢性迁延性(CPH);②慢性活动性(C AH);③慢性重型肝炎。这一方案的提出有利于规范临床的诊治过程,但由于临床上C AH 患者往往比CPH症状明显、预后差,易进展为肝硬化,因此人们长期认为C AH和CPH是两种预后不同的病型或疾病,或者认为CPH不会发展为肝硬化,只有C AH与肝硬化有关。但随着1970年Dane等在电镜下鉴定了Dane颗粒,并阐明了病毒颗粒表面成分H BsAg、核壳成分H BcAg和H BeAg,检测H BV的方法学迅速建立,20世纪80年代分子生物学技术迅速发展,分子病理免疫技术的应用,乙型肝炎的研究取得很大的进展,很多研究发现肝炎的活动与乙型肝炎病毒的复制状态、机体的免疫功能明显相关,重复的组织学检查发现C AH和CPH常常是同一个患者的不同疾病阶段,两者可以互相转化,另一方面,两种病理改变可以在同一肝脏的不同部位出现,显然这种分类方法不太科学,存在很多的不足。

2　第二部《病毒性肝炎防治方案》

1994年由46位肝病专家组成的研究小组提出了废除慢迁肝和慢活肝的概念,建议按病因、分级及分期等三方面对

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广东医学　2006年8月第27卷第8期

慢性病毒性肝炎进行诊断,我国肝病以及传染病专家1995年于北京制定了我国第二部《病毒性肝炎防治方案》。

1995年北京《方案》的特点是:①强调病原学的诊断,对于乙型肝炎,有以下任何一项阳性,可诊断为现症H BV感染:a.血清H BsAg阳性;b.血清H BV DNA阳性;或H BV DNA 聚合酶阳性;c.血清抗-H Bc-IgM阳性;d.肝内H BcAg和(或)H BsAg阳性,或H BV DNA阳性。②结合临床和实验室检查(A LT、Bil、A LB、A/G、蛋白电泳γ球蛋白、PT A),把慢性肝炎分为轻度、中度、重度。③病理诊断方面,摒除了原方案的慢性迁延性肝炎与慢性活动性肝炎分类,按肝组织炎症度及纤维化程度以半定量的方法,各分为5度(G0～4),5期(S0～4)。同时提出了血清透明质酸(H A)、Ⅲ型胶原前肽(PⅢP)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏蛋白(LN)及脯氨酸肽酶(PC D)等无创性可能反映肝纤维化程度的指标,促进了肝纤维化研究的深入。由于本方案对慢性肝炎炎症活动程度及纤维化程度进行分级、分期划分标准力求具体,这样既有利于统一标准,也有利于动态观察,对评估药物治疗效果及积累科研资料,深化对病毒性肝炎自然规律的认识有重大的意义。

3　第三部《病毒性肝炎防治方案》

随着慢性乙型肝炎研究的深入,以及核苷类药物的问世,2000年在西安全国传染病与寄生虫病年会上,发布了第三部《病毒性肝炎防治方案》,在慢性乙型肝炎的诊断方面除了在判断轻中重度方面新加胆碱脂酶这一指标之外,基本没有太多的改动。

4　《中国慢性乙型肝炎防治指南》

近年来,随着医学国际间的交往日益频繁,互联网医学共享资源的爆炸性增长,乙型肝炎自然史的深入研究,乙型肝炎病毒分子流行病学的进展,新型抗乙型肝炎病毒药物的不断上市,以及循证医学的发展,《中国慢性乙型肝炎防治指南》应运而生。

我国是“乙肝”大国,一般人群H BsAg阳性率达到9109%,《中国慢性乙型肝炎防治指南》的颁布不管对于专业人员或者患者甚至一般人群,都是一个重大的事件,本《指南》在对慢性乙型肝炎临床诊断方面与以往的《方案》有很大的不同,有以下特点:

4.1　《指南》将慢性乙型肝炎的临床诊断分成H BeAg阳性和

H BeAg阴性慢性乙型肝炎　这种分类的好处在于:①更好地与国际接轨。学界的三大年会美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会都无一例外地采用了这样的诊断描述,采用这种分类更便于我国学者参与国际间的交流,科研成果更容易被外界所接受。②H BeAg阳性和H BeAg阴性慢性乙型肝炎的自然史有很大的不同,H BeAg阴性的慢性肝炎患者年龄比H BeAg阳性的慢性肝炎患者大,H BeAg阴性慢性乙肝比H BeAg阳性慢性乙肝更易活动和进展,更易发展为肝硬化、肝细胞癌。轻或中度慢性肝炎少见,超过50%在诊断时即为严重坏死炎症,大量数据显示地中海地区在确诊时约28%～38%的患者有肝硬化。发病时高龄和高比例的肝脏损害提示H BeAg阴性的慢性肝炎在H BV感染自然史中是个晚期的过程,最近的一项长期研究证实了H BeAg阴性的慢性肝炎在H BeAg血清转阴后16年随访中不断累积大约有25%的发病率。③从分子流行病学角度来看,H BeAg阳性和H BeAg 阴性慢性乙型肝炎有一定的地域分布性,可能与基因型分布有关,H BeAg阴性的慢性乙型肝炎常见于地中海、中东和亚洲等地区,这是由于这些地区B,C,D,E基因型分布为主,容易发生前C区变异所致。④近年来国内外慢性乙型肝炎临床表现的类型发生很大的改变,部分欧洲国家H BeAg阴性慢性乙型肝炎患者所占的比例接近80%～90%,我国有限的资料表明H BeAg阴性慢性乙型肝炎患者呈上升的趋势。⑤针对H BeAg阳性和H BeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒策略不同。H BeAg阴性慢性乙型肝炎对于干扰素-α(IFN-α)、拉米夫定、阿德福韦酯的治疗疗效较差,持续应答差,易复发,疗程要延长。⑥近年来,我国积极参加了多个新药的国际多中心研究,把慢性乙型肝炎分为H BeAg阳性和H BeAg阴性,更客观评价抗病毒治疗的疗效,也为将来我国自主开发的抗乙型肝炎病毒药物研究创造条件。

基于以上的情况,笔者认为将慢性乙型肝炎分成H BeAg 阳性和H BeAg阴性慢性乙型肝炎是符合临床实际的,是完全必要的。

4.2　引入几个新的诊断名称　以往方案中也有慢性H BsAg 携带者的概念,其定义是:“无任何临床症状和体征,肝功能正常,H BsAg持续阳性6个月以上者”。《指南》分成H BV携带者和非活动性H BsAg携带者。H BV携带者是指血清H B2 sAg阳性,一年连续随访3次以上血清A LT均在正常范围。

H BeAg阳性或阴性,H BV DNA阳性。而非活动性H BsAg携带者是指血清H BsAg阳性,H BeAg阴性,抗-H Be阳性,H BV DNA阴性或低于检测低限,一年连续随访3次以上血清A LT 均在正常范围。如进行病理检查,肝脏炎症坏死程度K nodell 计分或其他的半定量计分系统应小于4分或轻微。对慢性H BsAg携带者做了细分,并且定义更为严谨,这就要求我们在临床工作中要注意H BV DNA定量的检测,必要时,行肝组织活检,因为H BV携带者尽管A LT正常,但仍有部分患者存在不同程度的肝脏病理改变。这些患者必须进行密切观察,以免病情的进展,甚至发展为肝硬化。而非活动性H BsAg携带者一般比较稳定。隐匿性慢性乙型肝炎也是《指南》第一次提出,其定义为:“血清H BsAg阴性,但血清和(或)肝组织H BV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-H Bs、抗-H Be和(或)抗-H Bc阳性”。隐匿性慢性乙型肝炎的专项提出,开阔了临床医生的思路,对一些不明原因的肝功能异常患者要想到这种可能性,要进行H BV DNA的检测以及肝组织免疫组化检查。

4.3　《指南》大量引用国内外权威的研究资料　按循证医学的方法制定本《指南》,同时介绍大量有关乙型肝炎病原血清学、分子生物学、生化等实验室诊断方法。包括H BV基因型、H BV变异株等等。

本《指南》的颁布对规范乙型肝炎的治疗有很大的现实意义,但是诊断本身并不能反映病情的严重程度,所以在进行临床评价时,要结合《病毒性肝炎防治方案》关于慢性乙型肝炎的分度来进行分析,这样既能客观评估患者的病情,又能对患者的预后进行预测,更重要的是,可以指导我们进行治疗决策。

总之,从三个《方案》到一个《指南》,都印记着我们对H BV的认识不断深入的轨迹,相信随着医学科学水平的不断发展,《方案》和《指南》一定会得到不断的完善。

(收稿日期:2006-04-14　编辑:庄晓文)

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