治疗用生物制品非临床安全性评价指导原则(精)
【S】GPT1-1
治疗用生物制品非临床安全性
技术审评一般原则
药品审评中心
二ＯＯ七年一月
目录
一、概述 (1)
二、治疗用生物制品的主要特点 (2)
三、非临床安全性评价的一般原则 (6)
四、非临床安全性评价的主要考虑 (7)
五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12)
六、结语 (18)
七、参考文献 (19)
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一、概述
治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。
但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。生物
制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。
本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。
本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1
地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。
二、治疗用生物制品的主要特点
治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。
（一）质量控制特点
生物制品的化学结构难以通过标准化学分析方法确认，是需要应用免疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量物质。该类产品的生物活性与其氨基酸序列和空间结构等有密切关系。与化学药物相比，其质量控制的特点表现在：
1、结构确认的不完全性
生物制品多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有分子量相对较大，结构复杂多样性和可变性等特点，通过现有的理化方法和手段不能完全确认其化学结构特征，如产品的空间构象等。
2、质量控制的过程性
生物制品的结构特性容易受到各种理化因素的影响，且分离提纯工艺复杂，因此其质量控制体系是针对生产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件的改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。
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3、生物活性检测的重要性
生物制品的生物活性与其药效和毒性有一定或较好的相关性，因此药效学和安全性研究应关注生物活性的测定。鉴于生物制品结构确认的不完全性，生物活性检测成为反映生物制品天然结构是否遭受破坏、生产各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也成为非临床药理毒理、药代等试验方案中剂量确定的依据。
（二）生物学特点
1、种属特异性
生物制品在不同动物种属的作用靶点（例如受体）存在结构差异，或信号传导通路不同，从而可表现出不同的反应类型。安全性试验需采用能反映人体生物制品活性的相关动物种属来进行研究。
2、免疫原性
免疫原性是指机体受刺激后产生的对该抗原的特异的适应性免疫应答，涉及细胞和体液免疫应答，也包括固有性免疫应答。许多人源性大分子（蛋白质和多肽）
生物制品对试验动物而言都是异源分子，可存在免疫原性如抗体产生。非临床试验中应关注免疫原性对生物制品药效学和安全性评价的影响。
3、多功能性
多肽和蛋白质类生物制品往往具有广泛的作用靶点和病理生理、药理作用（可能包括继发性基因表达所诱导的反应），有的是预期的药效作用，有的为非预期的毒性作用，这与多肽和蛋白质在体内受体（对单克隆抗体产品而言为抗原）的多器官广泛分布有关，有时可在某些重要的生命器官 3
如心脏、大脑等组织分布，出现严重的非预期不良反应。非临床安全性评价需关注该类产品在不同动物种属的多功能性，必要时可选用转基因动物的靶基因或受体来预测一个生物制品的临床研究风险性。
三、非临床安全性评价的一般原则
（一）常规研究的适用性
鉴于生物制品结构和生物学性质的专一性和多样性，包括种属特异性、免疫原性和无法预料的多种组织亲和性等，常规的药物毒性试验的研究思路，包括研究步骤、考察项目等，可能不一定完全适合生物制品。
（二）具体品种具体分析
应根据具体生物制品的立题设计（包括药物设计思路、作用机制、分子结构特点、创新性程度和特点等）、质量控制、非临床安全性和临床特点（临床适应症的性质和用药人群、临床拟用药剂量、是否已有较多人用经验、预期重要临床不良反应等）和注册法规中治疗用生物制品注册分类及申报资料项目要求、其它相关技术指导原则等来对上述内容进行具体问题具体分析。对于那些在结构和药理作用上与已有大量临床经验的产品类似的生物制品，可酌情减少毒性试验。
鉴于生物制品的化学特点，其质量控制是从目的基因确立、表达载体的构建、细胞库的建立到原材料、生产控制、质量标准的全过程的质量控制，非临床安全性
研究是在此基础上的针对相关安全性担忧而进行的毒理学“质量控制”，两者密切关联、相互影响，上述药学质量控制因素的
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改变都有可能影响到已有的安全性评价的结论，并可能因此而提出新的非临床安全性及相关研究的要求。
（三）良好的试验管理规范（GLP）
毒性试验条件应符合 GLP 要求。若不符合GLP 条件,应阐明其对于总体安全性评价的影响。
四、非临床安全性评价的主要考虑
（一）生物制品安全性担忧的性质和来源
治疗用生物制品的安全性担忧主要包括三个方面，一为其药理作用的放大或延伸，二为免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏反应，三为杂质或污染物所致的相关毒性。
其安全性担忧的来源主要包括生物制品本身和杂质，前者一般包含活性成分和产品相关蛋白，杂质主要包括与工艺相关的杂质和产品相关杂质以及环境污染杂质。工艺相关的杂质是指生产过程中产生的杂质，如宿主细胞蛋白、DNA，培养物（诱导剂、抗生素或其他培养基成分等），纯化等工艺产生的杂质（酶、化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等）；产品相关杂质是指产品肽链的截短或延长形式、修饰形式（去酰胺化、异构体、二硫键错配、糖基化、磷酸化等）、聚合体、多聚体等；环境污染杂质包括细菌内毒素、可能携带的病毒和有害微生物等；宿主细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）的污染也存在潜在的危险性。这些均应严格控制。
若理化性质和生物活性与产品本身相似，变异体可作为产品相关蛋白 5
而不是杂质来对待。
总之，对具体产品安全性担忧的性质和来源的分析与判断可以有针对性确定非临床安全性研究的试验项目和具体设计，以最大限度地为人体临床研究提供有价值的安全性信息。
（二）受试物的质量要求
安全性考虑可能涉及产品中存在的杂质或污染物，可通过纯化过程去除杂质和污染物，而不是为其质量控制建立一套非临床的试验方案。非临床安全性评价主要是针对生物制品的活性物质本身，杂质的安全性问题应尽可能地通过质量控制手段来解决。
一般来说，药理和毒理试验所用产品应与拟用于初期临床试验的产品具有可比性。药物开发过程中允许为提高产品质量和产量进行正常的生产工艺改进，但应考虑此类改变对于动物试验结果外推至人体的可能影响。药物开发过程中若采用了一种新的或改进的制备工艺，或产品及其处方出现重大改变时，应证明其可比性。可比性评价应基于生化和生物学特
征(如鉴别、纯度、稳定性和效价，某些情况下可能需要增加其它试验(如药代动力学、药效学和/或安全性试验来阐明所用方法的科学合理性。
（三）相关动物种属/模型的选择
生物制品的生物活性与动物种属和/或组织特异性相关，其安全性评价常常不能按标准毒性试验采用常规动物(如大鼠和犬, 而应使用相关动物种属。相关动物种属是指受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达,能够产生药理活性，其对生物制品的生物学反应能模拟人体反应。例如细胞因子在相关动物种属上可与相应细胞因子受体结合，亲合力与其在人相
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应受体上的表现相似，且产生与预期人体反应相似的药理作用。免疫化学和功能试验等许多技术可用于确定相关动物种属，体外亲合力试验、传统的竞争结合试验或细胞功能试验常可用于比较种属间的药理活性。生物制品在人体作用靶点的克隆、表达和纯化通常是种属比较时应进行的研究工作，了解有关受体/抗原表位分布的知识有助于科学评价潜在的体内毒性。
用于单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力。若能证明非预期的组织交叉反应性与人体的类似，即使是一种不表达所预期抗原决定族的动物,对毒性评价仍有一定意义。
安全性评价方案一般应包括两种相关动物种属，但在某些已证明合理的情况下，如只能确定一种相关动物种属或对该生物制品的生物学活性已十分了解，一种相关动物种属已足够。此外，即使短期毒性试验必须用两种动物确定毒性，随后的长期毒性试验可能仍有理由使用一种动物，例如当两种动物的短期毒性试验结果类似时。
不相关动物种属的毒性试验可产生误导,因而应避免。如果无相关动物种属时, 建议考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白进行安全性等研究。应用同系蛋白应关注其生产过程、杂质/污染物种类和含量、药代动力学特征和确切的药理机制，及其与拟用于临床产品的可能不同之处。如不能应用转基因动物模型或同系蛋白时，可考虑采用一种动物进行有限的毒性试验如包括心血管和呼吸等重要功能指标的长期毒性试验（也称重复给药毒性试验），但应结合疾病适应症特点、产品性 7
质、技术难度等来判断其必要性和可行性。
近年来，模拟人类疾病的动物模型研究进展很快，包括诱发及自发疾病动物模型、基因敲除及转基因动物。这些动物不仅可用于药效学、药代动力学研究，同时可为安全性研究提供有价值的信息。某些生物制品可应用疾病动物模型替代正常动物来进行毒性研究，此时应阐明这种选择的合理性。考虑到疾病动物模型并不常用
于安全性评价，可参照的历史数据也相对缺少，应关注动物基础数据的收集及其对试验设计方案优化的重要作用。
（四）动物数量/给药剂量的确定
每个剂量所用的动物数直接影响毒性的检测。样本量小可能会导致未能观察到一些毒性表现。受样本量小限制的非人类灵长类动物试验可通过增加观察的次数和延长观察时间而得到部分补偿。
应关注生物制品在所用动物种属的药代动力学、生物利用度，以及可安全、人道地给予的药物容量。如果活性成分清除较快或溶解度低，可采用补偿的方式,增加实验动物的给药次数（与拟用临床试验方案相比）。应确定试验动物的暴露水平，并与临床暴露量比较，也应考虑容量、浓度、制剂和给药部位的影响。若受到生物利用度、给药途径、动物大小或生理状态等限制，采用与临床不同的给药途径也可被接受。
剂量设置应反映剂量-毒性反应关系，包括一个中毒剂量和一个未观察到不良反应的剂量(NOAEL。对某些毒性很小的产品，不可能规定一个特定的最大剂量，但应提供剂量选择以及与预计人体暴露量倍数（安全范围）的合理性。为此，应考虑其预期的药理/生理作用、足量受试物的可 8
获得性和推荐的临床适应症等。当一个产品在所选动物细胞的亲和力和效力比人细胞的低时，应该用更高剂量进行动物试验。
（五）免疫原性
很多拟用于人的生物制品对动物有免疫原性，因此该类产品进行长期毒性试验时,给药期间应检测抗体以帮助解释试验结果。应明确抗体反应特点，如滴度、出现抗体的动物数、中和或非中和抗体等，并将抗体的出现与所有药理和/或毒理的变化综合考虑。尤其在解释数据时应考虑抗体形成对药代动力学/药效参数、影响范围和/或不良反应的严重程度、补体活化或出现新毒性作用等的影响，也应注意评价与免疫复合物形成和沉积有关的病理变化。
除非大多数动物的免疫反应中和或消除了生物制品的药理和/或毒理作用，否则检出抗体（即使是中和抗体）不能单独作为提前终止非临床安全试验或改变试验设定观察期限的标准。若对安全试验数据的解释不受这些问题的干扰，可认为抗体反应并无特殊意义。
在动物中诱导了抗体形成并不能预示在人体可能产生抗体。人体可能产生抗人源蛋白的血清抗体，但往往出现抗体后仍存在治疗作用。人体很少发生对重组蛋白的严重过敏反应。一般对蛋白产品呈阳性的豚鼠过敏试验结果不能预测人体反应,但对那些针对试验动物和人体均为异体蛋白的生物制品，豚鼠等动物的过敏试验结果对预测人体临床的过敏反应可能仍有一定价值。非人灵长类作为一个良好的模型可预示多种重组蛋白在人体的相关免疫原性。
生物制品的长期暴露试验中，一些小分子量的人源蛋白在动物体内不 9
会产生免疫原性，或者产生很弱的免疫原性，它们也未见产生中和性抗体。即使对人蛋白产生抗体，也不一定会引起免疫病理改变或中和活性。
五、非临床安全评价的主要内容和具体要求
本部分内容主要阐述治疗用生物制品非临床安全性评价所涉及的药理毒理各项试验的特点和基本要求。涉及与化学药相同的内容和要求请参见已发布的化学药相关技术要求和指导原则。
（一）生物活性测定/药效学试验
进行生物制品的生物活性测定有助于毒理学结果的评价。生物活性可用体外测定法予以评价,以确定产品的何种作用与临床药效和安全性相关。测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用，可有助于选择合适的动物种属和进一步的体内药理和毒理试验，也可以用来支持临床试验适应症等选择的合理性。
对于单克隆抗体，应详细描述抗体的免疫学性质，包括抗原特异性、补体结合、交叉反应和/或对人非靶组织的毒性。应利用适当的免疫组织化学方法在一系列的人组织上进行此类交叉反应试验。
安全性研究过程中监测药效学/生物活性指标可提供在疾病状态下的安全性信息。从相关动物角度考虑，生物制品的有效性是安全性评价的基础，应从生物制品的生物学特点、作用机制和开发立题角度加强生物制品有效性研究，提高生物制品药效学研究的针对性，为临床研究方案的合理设计提供重要信息。
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（二）一般药理学试验
一般药理学试验的目的在于提示治疗用生物制品对机体主要生理系统功能(如心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统的影响。它可以单独进行，也可以结合其它毒性试验同时进行。常采用合适动物模型研究潜在、非预期的药理作用，也可采用离体器官或其它非整体动物的试验系统。试验结果可用于解释靶器官的毒性发生机理，但应慎重考虑毒性反应与用药人群和临床适应症的关系。
（三）急性毒性试验
通过急性试验可获得剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量—反应关系，试验结果有助于选择长期毒性试验的剂量。急性毒性试验需考虑动物种属的选择。若毒性反应轻微时应谨慎评价。急性毒性试验可结合在一般药理学或模型动物药效学试验中进行。也可考虑将一般药理学参数结合到这些试验的设计中。
（四）长期毒性试验
长期毒性试验的动物种属选择考虑见前述三（四）。给药途径和方案(如每天给药或间断给药应充分考虑临床拟用途径或用药暴露情况。毒代动力学研究对药物毒性评价有重要意义，应尽可能考虑在长毒试验中进行毒代动力学参数的检测。
试验设计一般应包括恢复期，以观察毒性的可逆性、潜在的药理/毒性反应加剧和/或潜在的延迟毒性。对于药理/毒理作用持续时间较长的生物制品，其恢复期的观察期限应延长，直至毒性反应的恢复被证实。长期毒 11
性试验的期限应根据其临床疗程和适应症情况确定，大多数生物制品的动物给药期限为1-3个月。对于计划短期使用 (如7天以内以及治疗紧急危及生命疾病的生物制品，一个月重复给药试验可以支持其临床试验以及上市批准。对拟用于慢性适应症的生物制品，一般给药期限为6个月。计划长期使用的生物制品，应科学地阐明长期毒性试验给药期限确定的合理性。
（五）免疫原性/毒性试验
免疫毒理学评价的内容之一是评价潜在免疫原性。很多生物制品试图
用来刺激或抑制免疫系统，因而不仅影响体液免疫也影响细胞免疫。靶细胞表面抗原的表达若被改变，则提示有自身免疫的可能。免疫毒理研究可考虑进行筛查试验，若出现阳性结果，则随后需进行机理研究以阐明其作用机制。然而，常规的阶梯式试验方法或标准试验组合并不被推荐用于生物制品的免疫毒性评价。
考虑到许多治疗用生物制品具有免疫调节作用，因此免疫抑制和免疫刺激反应是值得关注的免疫毒性。建议进入I 期临床研究前在常规的动物重复给药试验中重点观察相关的免疫指标，包括血液学（含白细胞分类）、详细的免疫器官组织病理学检查和淋巴器官称重。若上述研究发现明显异常，还应考虑进行相关的免疫功能试验以明确其作用的机理，为临床研究方案的设计提供重要参考。
（六）生殖毒性试验
应根据产品、临床适应症和拟用患者人群情况决定是否需要进行生殖毒性试验。其具体试验设计和给药方案（如给药期限、动物选择）可根据
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种属特异性、免疫原性、生物学活性和/或过长的消除半衰期等特点来考虑。若存在某些涉及潜在发育免疫毒性的担忧时，特别是对于某些有长效免疫作用的单克隆抗体，应对试验设计进行修改，以评价对新生动物免疫功能的影响。
某些特殊类型的化合物(如干扰素，其唯一相关动物种属为非人灵长类动物的潜在生殖毒性可能已有大量的文献资料。如果一个相关新化合物的机理研究提示其很可能引起相似作用时，则可能无必要进行正规的生殖毒性试验。此时应提供评价其潜在生殖毒性的科学依据。
（七）遗传毒性试验
常规用于药物评价的遗传毒性试验并不适用于生物制品，因此通常不需要进行这些试验。一般不认为这类物质会直接与DNA 或其他染色体物质发生相互作用，大量的多肽/蛋白质给药也可能得到无法解释的结果。对于某些生物制品，可能担心由于自发突变细胞的累积 (如通过促进增殖的选择优势而致癌，但标准的一组遗传毒性试验并不能用于检测这类情况，此时可能需要开发替代的体内或外模型来评价该相关毒性。
（八）致癌性试验
标准致癌性试验一般不适用于生物制品评价，但也可能需要考虑产品(如生长因子、免疫抑制剂的特点，如临床用药疗程、患者人群和/或生物活性,对其潜在致癌性进行评价。若结合适应症性质、用药疗程和作用特点（如有促进细胞异常增生的倾向）综合考虑存在明显致癌性担忧时，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况中可能仍需要进行长期致癌性评价，包括：1）生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示 13
修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。
具有加强或诱导转化细胞增生和克隆扩增潜力的产品可能具有致瘤性，应采用与患者人群可能相关的多种恶性的和正常的人体细胞，对其受体表达进行评价，以
判断产品刺激正常或恶性细胞表达该受体后的生长能力。当体外结果提示存在潜在致癌性担忧时，可能需要用相关动物模型进行进一步试验。长期重复给药毒性试验中检测一些灵敏的细胞增生指标可能提供有用的信息。
某些情况下，若产品对啮齿类动物具有生物活性且无免疫原性，而其它试验又未提供评价潜在致癌性的充足资料时，则应考虑用一种啮齿类动物进行试验。将药代动力学和药效学指标、比较性受体特征、拟定人体暴露剂量结合起来考虑是确定合适剂量的最科学方法。试验中应阐述剂量选择的合理性。
（九）局部耐受性试验
应对拟上市制剂进行局部耐受性试验。但在某些已证明合理的情况下，对具有代表性的处方制剂进行试验是可行的。某些情况下，局部耐受性可在急性或长期毒性试验中进行评价。
（十）药代动力学/毒代动力学试验
1、一般考虑：一般应考虑在相关动物种属中进行单剂量（必要时包括多剂量）给药的药代动力学和组织分布试验，但试图评价物料平衡的常规试验的价值不大。不同种属间药代动力学的差别,对动物研究结果的预
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测性或评价毒性试验的剂量反应关系有明显影响。由免疫介导的清除机制引起的药代动力学特征改变可影响动力学行为和对毒性试验数据的解释。某些产品还可能出现固有药效作用的表达比药代动力学特征的明显延迟 (如细胞因子，或药效作用的持续时间比血浆浓度水平的更长。
生物制品的药代动力学研究应注意中和抗体的存在。中和抗体出现可反映在重复给药或单剂量给药时动力学参数特征的改变，因此应特别注意抗体及其对药代动力学的影响。
可能情况下，药代动力学研究应尽可能使用拟用于毒性试验和临床研究的制剂，给药途径也应与拟临床试验给药途径相关。制剂、浓度、给药部位和给药容量都可影响吸收模式。如有可能，在各项毒性试验中监测全身药物暴露情况对把握相关毒性的安全范围和控制临床试验风险性有重要价值。
当使用放射性标记蛋白时，重要的是要显示放射标记的受试物质仍保持了与非标记受试物相当的活性和生物学性质。由于迅速的体内代谢或放射性标记物的不稳定联接，可能难以解释用放射性标记蛋白得到的组织放射活性浓度和/或放射自显影数据。解释特定的放射性示踪氨基酸试验时应谨慎，因为氨基酸可进入与产品无关的蛋白质或多肽的再循环。
临床研究前应提供相关动物模型中的吸收、分布和清除的数据,以便根据暴露水平和给药剂量预测其安全范围。
2、测定：应在个案分析基础上提出使用一种或多种测定方法，并阐述方法的科学合理性。通常考虑使用一种经过确证的方法。例如，一种放射标记蛋白给药后定量测定TCA 沉淀部分的放射活性,可能提供一定的信 15
息，但优先考虑使用一种特异的分析方法。较为理想的是动物和人体研究中使用相同的分析方法。应确定血浆/血清中的血浆结合蛋白和/或抗体对测定的可能影响。
3、代谢：生物制品代谢的预期结果是降解成为小肽和各种氨基酸，通常对其代谢途径已有了解，因此一般不需要进行经典的生物转化试验，但应了解生物制品在生物基质(如血浆、血清、脑脊髓液中的行为以及其与结合蛋白的可能影响,这对于其药效学和安全性评价都有重要价值。
六、结语
生物制品具有明显的质量控制特点和生物学特点，这是确立该类产品非临床安全性评价特殊性的基础。在非临床试验中应遵循具体品种具体分析的原则。评价中应特别关注动物种属选择、产品的生物活性和免疫原性/毒性、药代动力学特征。
应满足毒理学研究目的的要求，并结合具体临床适应症特点评价其对临床开发的价值。
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七、参考文献
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2、新生物制品审批办法附件二（1999年5月）及治疗用生物制品
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药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
中成药临床用药指导原则
《中成药临床应用指导原则》 为加强中成药临床应用管理,提高中成药应用水平,保证临床用药安全,国家中医药管理局会同有关部门组织专家制定了《中成药临床应用指导原则》(以下简称《指导原则》)。《指导原则》由四部分组成,第一部分为中成药概述;第二部分为中成药临床应用基本原则;第三部分为各类中成药的特点、适应证及注意事项;第四部分为中成药临床应用的管理。 《指导原则》是为适应中成药临床应用管理需要而制定的,是临床应用中成药的基本原则。每种中成药临床应用的具体要求,还应以药品说明书、最新版本的《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国药典-临床用药须知-中药卷》为准。在医疗工作中,临床医师应遵循中医基础理论,根据患者实际情况,选用适宜的药物,辨证辨病施治。 第三部分各论中为更好地说明各类中成药的特点,列举了部分中成药,列举的药物是《国家基本药物目录》中的药物和《国家基本药物目录》未包括但又属临床常用的中成药。 中药注射剂的临床应用及使用管理,《指导原则》提出了具体要求,同时还应遵照《卫生部关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》(卫医政发〔2008〕71号)执行。第一部分中成药概述 中成药是在中医药理论指导下,以中药饮片为原料,按规定的处 方和标准制成具有一定规格的剂型,可直接用于防治疾病的制剂。中成药有着悠久的历史,应用广泛,在防病治病、保障人民群众健康方面发挥了重要作用。 中成药的处方是根据中医理论,针对某种病证或症状制定的,因此使用时要依据中医理论辨证选药,或辨病辨证结合选药。
中成药具有特定的名称和剂型,在标签和说明书上注明了批准文号、品名、规格、处方成分、功效和适应证、用法用量、禁忌、注意事项、生产批号、有效期等内容。相对于中药汤剂来说,中成药无需煎煮,可直接使用,尤其方便急危病症患者的治疗及需要长期治疗的患者使用,且体积小,有特定的包装,存贮、携带方便。 一、中成药的常用剂型 中成药剂型种类繁多,是我国历代医药学家长期实践的经验总结,近几十年,中成药剂型的基础研究取得了较大进展,研制开发了大量新剂型,进一步扩大了中成药的使用范围。 中成药的剂型不同,使用后产生的疗效、持续的时间、作用的特点会有所不同。因此,正确选用中成药应首先了解中成药的常用剂型。 (一)固体制剂 固体剂型是中成药的常用剂型,其制剂稳定,携带和使用方便。 1.散剂系指药材或药材提取物经粉碎、均匀混合而制成的粉末状制剂,分为内服散剂和外用散剂。散剂粉末颗粒的粒径小,容易分散,起效快。外用散剂的覆盖面积大,可同时发挥保护和收敛作用。散剂制备工艺简单,剂量易于控制,便于婴幼儿服用。但也应注意散 剂由于分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的影响。 2.颗粒剂系指药材的提取物与适宜的辅料或药材细粉制成具有一定粒度的颗粒状剂型。颗粒剂既保持了汤剂作用迅速的特点,又克服了汤剂临用时煎煮不便的缺点,且口味较好、体积小,但易吸潮。根据辅料不同,可分为无糖颗粒剂型和有糖颗粒剂型,近年来无糖颗粒剂型的品种逐渐增多。
《生物制药技术》实验指导-实验三、四
《生物制药技术》实验指导 实验三四环素、金霉素的薄层层析鉴定（验证型） 实验目的： 掌握薄层层析的原理，四环素族抗生素的定性鉴定方法。 实验原理： 层析（色谱，chromatograpby）是相当重要、且相当常见的一种技术，在把微细分散的固体或是附着于固体表面的液体作为固定相，把液体（与上述液体不相混合的）或气体作为移动相的系统中（根据移动相种类的不同，分为液相层析和气相层析二种），使试料混合物中的各成分边保持向两相分布的平衡状态边移动，利用各成分对固定相亲和力不同所引起的移动速度差，将它们彼此分离开的定性与定量分析方法，称为层析，亦称色谱法。用作固定相的有硅胶、活性炭、氧化铝、离子交换树脂、离子交换纤维等，或是在硅藻土和纤维素那样的无活性的载体上附着适当的液体。将作为固定相的微细粉末状物质装入细长形圆筒中进行的层析称为柱层析（column chromatography），在玻璃板上涂上一层薄而均的支持物（硅胶、纤维素和淀粉等）作为固定相的称为薄层层析（thin layer chromatography），或者用滤纸作为固定相的纸上层析。层析根据固定相与溶质（试料）间亲和力的差异分为吸附型、分配型、离子交换型层析等类型。但这并不是很严格的，有时常见到其中间类型。此外，近来也应用亲和层析，即将与基质类似的化合物（通常为共价键）结合到固定相上，再利用其特异的亲和性沉淀与其对应的特定的酶或蛋白质。 分配层析在支持物上形成部分互溶的两相系统。一般是水相和有机溶剂相。常用支持物是硅胶、纤维素和淀粉等亲水物质，这些物质能储留相当量的水。被分离物质在两相中都能溶解，但分配系数不同，展层时就会形成以不同速度向前移动的区带。一种溶质在两种互不混溶的溶剂系统中分配时，在一定温度下达到平衡后，溶质在固定相和流动相溶剂中的浓度之比为一常数，称为分配系数。当欲被分离的各种物质在固定相和流动相中的分配系数不同时，它们就能被分离开。分配系数大的移动快（阻力小）。 薄层层析是以薄层材料为支持物，在密闭容器中，样品在其上展开。当斑点不易为肉眼观察时，可利用适当的显色剂，或通过紫外灯下产生荧光的方法进行观察。通过这种展开操作，各成分呈斑点状移动到各自的位置上，再根据Rf值的测定进行鉴定。薄层色谱法具有分离与鉴定的双重功能，通过薄层图谱与对照品的图谱相比较，除了能鉴出有效成分或特征成分外，还以完整的色谱图作为一个整体对制剂加以鉴别。薄层色谱分析法由于简便、快速，能有效地、直观地反映药品地真实性、稳定性，现已成为药物制剂的鉴别和质量控制的行之有效的方法之一。薄层层析是鉴别抗生素的方法之一，层析后进行显色，并绘制层析图谱，根据层析图谱对抗生素进行鉴定。本实验以四环素、金霉素标准品溶液作为对照对发酵液进行鉴定。 材料、试剂和器材： 仪器和设备： 玻璃层析缸；层析板（薄层层析硅胶烟台芝罘区黄务硅胶开发实验厂有售）；吹风机；紫外投射仪；离心机（1.5ml转子） 试剂：
2019抗菌药物临床应用指导原则答案
下列不属于第一代头孢菌素类药物的是D、头孢克洛 下列不属于梅毒治疗应选的药物是()D、甲硝唑 下列不属于治疗皮肤炭疸的药物是()D、甲硝唑 下列关于布鲁菌病说法错误的是()D、属丙类传染病 下列关于鼠疫说法错误的是()D、属乙类传染病 下列关于性传播疾病说法正确的是()D、同时检查和治疗性伴侣 下列属于第四代头孢菌素的是()D、头孢吡肟 小于5岁的要幼儿脓胸，常见病原菌为(D、黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 胸外科手术(食管、肺)Ⅱ类手术切D、大肠杆菌 口，不太可能含有污染菌是() 氧头孢烯类抗菌药物使用注意事项不包D、在治疗期间及治疗结束后3天内禁酒括() 以下哪种抗菌药物可以引起灰婴综合征D、氯霉素 以下情况原则上不应预防使用抗菌药物D、普通感冒、麻疹 因颅底骨折导致化脓性脑膜災，可能的D、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组 致病菌为( 溶血性链球菌 因溶血性链球菌感染发生的非化脓性并D、10 发症，抗菌治疗疗程需()天 引起淋巴管炎及急性犛窝织炎最常见的D、A组溶血性链球菌 病原菌是() 支气管扩张合并急性细菌感染，最常见D、铜绿假单胞薗 的病原菌为() 治疗B组链球菌所致的细菌性脑膜炎及脑D、氨苄西林或青霉素+氨基糖苷类 脓肿，直选药物为() 治疗不动杆菌属所致的医院获得性肺D、氨苄西林/舒巴坦，头孢哌到/予巴坦 ，直选药物() 治疗草绿色链球菌所致的感染性心内膜D、青莓素+庆大霉素 炎，宜选药物为() 治疗头癬的首选药物是() D、灰黄霉素 ()是新大环内酯类抗生素 E、阿奇霉素 ()与軍胞嘧啶联合治疗隐球薗脑膜炎E、两性霉素B 时，前者的剂量可适当减少，以减少其 毒性反应 艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药物E、氯康唑 是() 初治菌阳/或菌阴结核疗程一般是()E、6 个月 达托霉素为()抗菌药物
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则(试行)
药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则
治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则 一、介绍 本指导原则为糖尿病的治疗药物和治疗用生物制品的临床试验提供建议。在以下的讨论中，简要描述了1型和2型糖尿病及其治疗目标，为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点事件和适宜的人群等问题提供指导原则。这些问题适用于1型和2型糖尿病。 本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。同测量糖化血红蛋白（HbA1c ，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。因此，对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症的控制，HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标。 本指导原则仅视为推荐性的建议。 二、背景和治疗目标 糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现。 大多数糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导或特发性）和2型糖尿病（进展性胰岛素抵抗和β-细胞功能衰竭并存的复杂病理生理，并有遗传背景）。糖尿病也与妊娠期间激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以及某些药物有关。
上述研究均采用HbA1c 的改变来评价血糖控制水平。HbA1c 这个替代终点反映了有益于治疗糖尿病的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低HbA1c 可以合理地预期减少微血管并发症的长期风险。此外，已逐渐认识到诸如高血压、吸烟和血脂异常等心血管疾病的危险因素在糖尿病患者中尤为重要，因为目前糖尿病已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的等危症。 三、糖尿病的诊断 糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。若没有特殊提示，文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖值。 血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织（WHO）1999标准和美国糖尿病学会（ADA）2003年标准。我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准。 表1 糖代谢分类 WHO 1999（mmol/L） 糖代谢分类 FBG 2hPBG 正常血糖（NGR）<6.1 <7.8 空腹血糖受损（IFG）≥6.1～7.0 <7.8 糖耐量减低（IGT）<7.0 ≥7.8-<11.1 糖尿病（DM）≥7.0 ≥11.1 注：IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期） 表2 糖尿病的诊断标准
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
新药I期临床试验申请技术指南(草案)
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
生物制品学论文
现代联合疫苗研究进展 学院：农学院 班级：B1102 姓名：赵婷 学号：0513110222
【摘要】：随着科学技术的不断进步,疫苗的应用领域在不断扩大, 疫苗的新制剂、新剂型也不断地开发与应用，通过对传统疫苗与新型疫苗最新成果的阐述，让我们对传统疫苗有新的认识，同时也能看到新技术改造的疫苗治疗功能的多样性。联合疫苗开发的目的是在减少疫苗注射次数的同时预防更多种类的疾病。本文就当前国内外联合疫苗的使用状况作一综述。 【关键词】：联合疫苗；免疫 联合疫苗开发的目的是在减少疫苗注射次数的同时预防更多种类的疾病。其意义不仅可以提高疫苗覆盖率和接种率、减少多次注射给婴儿和父母所带来身体和心理的痛苦、减少疫苗管理上的困难、降低接种和管理费用；还可减少疫苗生产中必含的防腐剂及佐剂等剂量，减低疫苗的不良反应等。 联合疫苗不是将现有疫苗在工厂内组合而成，而是在考虑联合疫苗中各抗原组分间的可溶性、物理兼容性和抗原稳定性的前提下，还要解决一些潜在的问题，如抗原间竞争、表达抑制、不良反应加重等多种情况。我国专门制订了《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》，要求联合疫苗上市前必须经过安全性、免疫原性和有效性研究。疫苗的使用使很多传染病得到了控制，大大降低了许多常见疾病的发病率和死亡率。随着分子生物学和细胞生物学等的发展，越来越多的疫苗被研制出来并得到推广，而接种的次数也越来越多。联合疫苗的使用解决了这一难题。联合疫苗是指有两个或多个灭活的生物体或提纯的抗原，有生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或有一种生物体的不同血清型引起的疾病。因其可减少注射针次，提高接种率，而且操作方便、成本效益更高，在国内国际上都得到越来越广泛的应用，联合疫苗成了未来疫苗的发展方向。 赛诺菲巴斯德的五联疫苗潘太欣TM即将在中国上市，这将成为中国上市的第一个五联疫苗，此前葛兰素史克公司向中国市场引进了四联疫苗。业内人士分析，引进高技术的联合疫苗不仅减少了孩子的疫苗接种次数，而且将带动中国疫苗产业的发展。我国婴幼儿能接种预防15种疾病的疫苗。但是国内的疫苗一般只能预防1种疾病，类似“百白破”、“麻风腮”的三联疫苗并不多见。2010年8月，葛兰素史克公司在中国新上市了“英芬四联”疫苗，可预防4种疾病，这是
抗菌药物临床应用指导原则2015版(试题及答案)
2017执业药师继续教育试题及答案 抗菌药物临床应用指导原则（2015版）返回上一级 单选题（共10 题，每题10 分） 1 . 2011年世界卫生日的主题是（） ? A.抗击耐药:今天行动,明天有效 ? B.克服耐药:今天不行动,明天无药物 ? C.抗击耐药:今天不采取行动,明天就无药可用 ? D.控制耐药:今天耐药,明天无药 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 以下关于血培养说法,不正确的是（） ? A.高热时采血进行培养 ? B.即时送检 ? C.每次采血量至少10-15ml ? D.应双瓶双抽 我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 3 . 以下药物属于广谱青霉素的是（） ? A.苯唑西林
? B.阿莫西林 ? C.氟氯西林 ? D.美西林 我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 4 . 革兰阴性杆菌对β-内酰胺抗菌药物的主要耐药机制是（）? A.细菌靶位变异 ? B.产生β-内酰胺酶 ? C.膜通透性改变 ? D.细菌对抗菌药物主动外排 我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 5 . 不属于时间依赖性抗菌药物的有（） ? A.头孢氨苄 ? B.阿莫西林 ? C.庆大霉素 ? D.红霉素 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无
6 . 按照PK/PD原理，以下说法正确的是（） ? A.β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC需要超过70%，喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125，氨基糖苷类Cmax/MIC最好在10以上 ? B.β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC需要超过40%，喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于225，氨基糖苷类Cmax/MIC最好在10以上 ? C.β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC需要超过40%，喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125，氨基糖苷类Cmax/MIC最好在10以上 ? D.β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC需要超过40%，喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125，氨基糖苷类Cmax/MIC最好在5以上 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 7 . 以下不是抗菌药物联合应用的药效学结果的是（） ? A.相加 ? B.协同 ? C.重叠 ? D.无关 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 8 . 第三代头孢菌素对以下哪类细菌无抗菌作用（） ? A.肺炎链球菌
医疗器械临床试验设计指导原则
医疗器械临床试验设计指导原则 （征求意见稿） 二〇一七年十一月
目录 一、适用范围 ..................... 错误!未定义书签。 二、临床试验的开展原则 ........... 错误!未定义书签。 三、医疗器械临床试验的设计原则和特点错误!未定义书签。（一）临床试验目的 ............... 错误!未定义书签。（二）器械临床试验设计需考虑的特殊因素错误!未定义书签。 1．器械的工作原理 ................ 错误!未定义书签。2．使用者技术水平和培训 .......... 错误!未定义书签。3．学习曲线 ...................... 错误!未定义书签。4．人为因素 ...................... 错误!未定义书签。（三）临床试验设计的基本类型和特点错误!未定义书签。1.平行对照设计 ................... 错误!未定义书签。（1）随机化 ...................... 错误!未定义书签。（2）盲法 ........................ 错误!未定义书签。（3）对照 ........................ 错误!未定义书签。 2.配对设计 ....................... 错误!未定义书签。 3.交叉设计 ....................... 错误!未定义书签。 4.单组设计 ....................... 错误!未定义书签。（1）与OPC比较 .................. 错误!未定义书签。（2）与PG比较 ................... 错误!未定义书签。
生物制品学实验指导
生物制品技术实验指导 生物工程系
目录 实验规则 (2) 实验一、猪瘟、口蹄疫抗体间接血凝实验 (3) 实验二、鸡新城疫灭活疫苗的制备—照蛋及接毒 (4) 实验三、鸡新城疫灭活疫苗的制备—鸡胚收毒及测效价 (5) 实验四、鸡新城疫灭活疫苗的制备—油乳苗的制备 (6) 实验五、氢氧化铝和蜂胶的制备 (7) 实验六、法氏囊炎病高免卵黄抗体的制备 (8) 实验七、法氏囊炎病高免卵黄抗体效价的测定 (9) 实验八、兔瘟灭活苗的制备 (10) 实验九、大肠杆菌自家灭活疫苗的制备 (11) 实验十、动物实验 (12) 实验十一、鸡白痢平板抗原的制备及使用 (15) 实验十二、免疫血清的制备 (16) 实验十二、细菌冷冻真空干燥实验 (18) 1
实验规则 实验中所用材料，多具有传染性（如病原微生物、含病原微生物的血、尿、便、痰、脓汁及感染动物等），在实验过程中，必须严肃认真地进行无菌操作，以保证结果准确，防止实验室感染，防止病原微生物污染环境。必须遵守以下各项。 1、实验前必须预习实验指导书。若经提问发现没有预习者，须在教师指定的时间内预习完毕，方得参加实验。、进实验室不得将书包、衣物等放在实验台上，不必需的物品勿携入室内。 2、实验室内严禁饮食、吸烟及用嘴舔湿铅笔及瓶签，、如发生感染或污染等意外时，应立即报告指导老师，进行紧急处理。 5、保持实验室安静，不得谈笑喧哗，不许搞其他动作，以免影响他人实验。实验进行时不准随意进出。实验室中物品未经许可不准带出室外。 6、清洗仪器、用具、材料时，须将固形物倒入指定容器内，不得直接倒入水槽，以免造成水管堵塞。 7、实验过程中，须按操作规程仔细操作，注意观察试验结果，应及时记录。不得抄写他人的实验实习记录，否则，须重做。如有疑问，应向指导教师询问清楚后方可进行。 8、实验完毕后，须将玻璃仪器、用具等清洗干净，按原来的位置摆设放置，如有破损须报告指导教师，并填写仪器损坏登记簿。关好门窗水电，用消毒液洗手后离去。 10、实验结束后，由值日生负责打扫实验室，保持室内整洁，注意关上水、电、窗、门。 2
体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则(试行的通知
关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试 行）的通知 国食药监注[2011]483号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局： 为加强药物Ⅰ期临床试验的管理，有效的保障受试者的权益与安全，提高药物Ⅰ期临床试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》等有关规定，国家局组织制定了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》，现予印发。请你局组织本行政区域内药物临床试验机构学习，参照执行。 附件：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》起草说明 国家食品药品监督管理局 二O一一年十二月二日 药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则
第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
Ⅰ期临床试验指导原则
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护