血管性血友病因子的研究进展
血管性血友病因子的研究进展
血管性血友病因子（von Wilebrand Factor，vWF）是由内皮细胞和巨核细胞合成并分泌的糖蛋白，在初期止血及血栓形成中起重要作用，并与临床出血及血栓性疾病密切相关，因此研究vWF的生物学特性和功能对临床相关疾病的诊治具有重要意义。
标签：血管性血友病因子；血管内皮细胞；结构
血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是生理状态下止血与血栓形成中的主要糖蛋白之一，由内皮细胞和巨核细胞合成并分泌[1]。由基因突变所致的vWF 缺陷将导致患者出现血管性血友病（vWD）；而vWF的过度表达则在血栓形成中具有重要意义[2]。本文将就血浆vWF的结构、功能及与其相关疾病的研究进展作一综述。
1 vWF的基因结构、生物学合成以及蛋白质功能
vWF基因位于12号染色体短臂末端（12p12-pter），全长178 kb，包括51个内含子和52个外显子，转录的mRNA长约9 kb，编码前体蛋白，包括前肽（pro peptide）、成熟亚单位及信号肽[3]。在内皮细胞中，vWF前体合成后信号肽被裂解，形成最初的原-vWF（pro-vWF），2个pro-vWF在内质网中经N-糖基化后C 端通过二硫键连接形成二聚体。二聚体再运输到高尔基体，进一步处理，二聚体N端之间再通过二硫键连接进一步聚集形成大分子多聚体[1]。
vWF是一种多结构域、功能的蛋白质，在人体发挥重要作用：在血栓形成过程中通过介导血小板与血管内皮细胞及内皮下胶原的黏附发挥非常重要的作用，主要通过以下几个途径：①促发了血栓形成的起始：在血管内皮损伤或高切应力时，可以与血小板偶联，从而引发了血小板的激活和聚集。②激活Ⅷ因子參与纤维素性血栓的形成：与内皮下多种胶原相结合引起其结构构像的改变，从而降低其与Ⅷ因子的亲和力，促使凝血因子Ⅷ的释放。③充当凝血因子Ⅷ载体蛋白，参与了纤维素性血栓的形成过程[4-7]。
2 vWF与血液系统疾病
血管性血友病（von Willebrand disease ，vWD）是临床上常见的遗传性出血性疾病，是由vWF基因突变所致[8]。vWD根据vWF量的部分缺乏、质的缺乏及量的完全缺乏分为3型[8]。现有研究指出，可根据vWF瑞斯托霉素辅因子（VWF：RCO）、vWF抗原（VWF：Ag）、因子VIII凝血活性（FVIII：C）和血小板功能分析仪（PFA）-100的参数区分血管性血友病类型[9]。血液恶性肿瘤常伴有凝血功能障碍及纤溶系统异常[10]，这种改变可以直接或间接影响到受累的脏器功能。最近的研究表明，恶性肿瘤凝血功能障碍与肿瘤的发展及转移相关联。vWF不仅可作为血液肿瘤判断病情的指标，还能预示早期复发[11]。
3 vWF与心脑血管疾病
血循环中vWF主要来源于血管内皮细胞[12]，因此对于血管内皮的损伤极为敏感[13]。2003年有研究提出，可以把vWF作为心血管事件的独立危险因子[14]。血浆vWF水平会随着冠状动脉病变程度的逐级加重而增高，即vWF水平不仅能作为反映血管内皮细胞损伤的重要标志，而且还能够反映冠状动脉病变的范围及程度[15]。慢性房颤（阵发性、持续性和永久性）患者均存在程度不同的血管内皮功能紊乱，在接受抗凝治疗的永久性房颤患者中，血浆vwF水平增高仍与患者不良心血管事件及死亡显著相关[16]。急性心肌梗死（AMI）发生时，冠状动脉粥样硬化斑块破溃处内皮受刺激损伤使血浆vWF水平升高，有研究表明，入院时血浆vWF水平是预测AMI患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后心肌无复流的独立危险因素，与AMI患者PCI后无复流发生、住院期间主要心血管事件（MACE）发生、平均住院天数相关，对于成功PCI后AMI患者预后评价有一定临床意义[17]。脑梗死通常与动脉硬化症，血管内皮细胞损伤和血流通过血管系统有关。有研究指出使用的vWF：Ag作为诊断标志物可能显著提高诊断治疗急性脑梗死的敏感性[18]。
4结论
随着人们对vWF 生化特征和功能的进一步了解，为血栓形成的机制和抗血栓治疗提供了理论依据，将对vWF相关出血及血栓疾病的病情了解、判断预后与观察疗效治具有重要意义。
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血管性血友病实验诊断中国专家共识
血管性血友病实验诊断中国专家共识 血管性血友病（von Willebrand discase，VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，在人群中的发病率为0.1%~1%［1, 2］。该病的诊断和分型流程复杂，目前临床和检验领域对其认识有限，故近十年我国VWD的诊断与治疗水平没有实质性进展。与此相反，近年由于凝血因子检测的规范化普及，使国内以血友病为代表的出血性疾病的诊断与治疗水平有了质的飞跃。虽然国内已有相关指南和共识发表 ［3, 4］，但并未侧重于对VWD临床实验室精准诊断和分型。最近VWD诊断和分型技术有了很大进展，瑞金医院在近5年逐步建立了与国际接轨的VWD的表型和基因诊断体系，并在近100个VWD家系中进行了验证［5］，为共识的编写提供了依据。为了提高国内VWD的诊断水平，帮助国内同行科学、合理地应用VWD诊断相关实验室检测项目，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委临床检验中心和中国血友病协作组共同决定制定VWD实验室诊断专家共识。 一、概述 VWD是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。VWF 由血管内皮细胞和巨核细胞合成，主要生理功能为介导血小板黏附于受损内皮下暴露的胶原并保护血循环中凝血因子 Ⅷ（FⅧ）不被过快降解，在一期止血和二期止血过程均承
担着不可或缺的角色［6, 7］。VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见。重型患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等。 根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF 量的减少；2型为VWF质的缺陷；3型为VWF量的显著减少或完全缺失［3］。其中VWF清除加快的1型为1C型；2型VWD又可分为2A型、2B型、2M型和2N型［8］。各VWD亚型的特征详见表1。 二、VWD诊断 1. 出血评分工具：目前可供使用的出血评分工具主要是国际止血与血栓协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）推荐的出血评分工具（ISTH-BAT）［10, 11］。该评分系统将不同程度的出血症状予以赋值，异常出血评分标准为：成年男性≥4分，成年女性≥6分，儿童≥3分。 建议1：对于临床上低度怀疑是VWD的患者，应采用标
血管性血友病因子的研究进展
血管性血友病因子的研究进展 血管性血友病因子（von Wilebrand Factor，vWF）是由内皮细胞和巨核细胞合成并分泌的糖蛋白，在初期止血及血栓形成中起重要作用，并与临床出血及血栓性疾病密切相关，因此研究vWF的生物学特性和功能对临床相关疾病的诊治具有重要意义。 标签：血管性血友病因子；血管内皮细胞；结构 血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是生理状态下止血与血栓形成中的主要糖蛋白之一，由内皮细胞和巨核细胞合成并分泌[1]。由基因突变所致的vWF 缺陷将导致患者出现血管性血友病（vWD）；而vWF的过度表达则在血栓形成中具有重要意义[2]。本文将就血浆vWF的结构、功能及与其相关疾病的研究进展作一综述。 1 vWF的基因结构、生物学合成以及蛋白质功能 vWF基因位于12号染色体短臂末端（12p12-pter），全长178 kb，包括51个内含子和52个外显子，转录的mRNA长约9 kb，编码前体蛋白，包括前肽（pro peptide）、成熟亚单位及信号肽[3]。在内皮细胞中，vWF前体合成后信号肽被裂解，形成最初的原-vWF（pro-vWF），2个pro-vWF在内质网中经N-糖基化后C 端通过二硫键连接形成二聚体。二聚体再运输到高尔基体，进一步处理，二聚体N端之间再通过二硫键连接进一步聚集形成大分子多聚体[1]。 vWF是一种多结构域、功能的蛋白质，在人体发挥重要作用：在血栓形成过程中通过介导血小板与血管内皮细胞及内皮下胶原的黏附发挥非常重要的作用，主要通过以下几个途径：①促发了血栓形成的起始：在血管内皮损伤或高切应力时，可以与血小板偶联，从而引发了血小板的激活和聚集。②激活Ⅷ因子參与纤维素性血栓的形成：与内皮下多种胶原相结合引起其结构构像的改变，从而降低其与Ⅷ因子的亲和力，促使凝血因子Ⅷ的释放。③充当凝血因子Ⅷ载体蛋白，参与了纤维素性血栓的形成过程[4-7]。 2 vWF与血液系统疾病 血管性血友病（von Willebrand disease ，vWD）是临床上常见的遗传性出血性疾病，是由vWF基因突变所致[8]。vWD根据vWF量的部分缺乏、质的缺乏及量的完全缺乏分为3型[8]。现有研究指出，可根据vWF瑞斯托霉素辅因子（VWF：RCO）、vWF抗原（VWF：Ag）、因子VIII凝血活性（FVIII：C）和血小板功能分析仪（PFA）-100的参数区分血管性血友病类型[9]。血液恶性肿瘤常伴有凝血功能障碍及纤溶系统异常[10]，这种改变可以直接或间接影响到受累的脏器功能。最近的研究表明，恶性肿瘤凝血功能障碍与肿瘤的发展及转移相关联。vWF不仅可作为血液肿瘤判断病情的指标，还能预示早期复发[11]。
ADAMTS13的临床意义研究新进展
ADAMTS13的临床意义研究新进展 ADAMTS13是一种金属蛋白酶，主要在肝星状细胞中表达，特异性切割具有促血栓作用的大分子血管性血友病因子（von willebrand factor, VWF）多聚体。ADAMTS13缺乏可导致超大分子VWF多聚体（UL-VWFM）持续存在于血管内，诱导血小板聚集，引发血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。近年来，人们对ADAMTS13在血液病、肝病、心脑血管病和感染性疾病的发病、治疗与预后中的作用有了更深入的认识。 一、ADAMTS13在相关疾病发病中的作用 1．TTP： VWF是血浆中的一个大分子多聚体糖蛋白，由巨核细胞和内皮细胞合成，不仅在初级止血中作为血小板与受损血管之间的桥梁，还可以通过稳定凝血因子Ⅷ间接作用于凝血途径。VWF功能行使依赖于多聚体状态，而ADAMTS13作用于VWF-A2结构域内1605位酪氨酸和1606位蛋氨酸之间的肽键，通过对VWF多聚体的切割使之具有合适的大小，防止VWF诱导的血小板过度聚集和血栓形成，从而发挥维持出凝血平衡的作用[1,2]。血浆ADAMTS13抗原或者活性降低时，血液中UL-VWFM便会蓄积，引起异常血小板聚集和广泛微血管血栓形成，从而诱发TTP，患者可表现为血小板减少、溶血性贫血、神经系统异常、肾功能不全和发热等部分或全部症状。 TTP分为遗传性与获得性两种，遗传性ADAMTS13缺乏又称为Upshaw-Schulman综合征，患者ADAMTS13基因突变引起ADAMTS13减少或缺失；获得性TTP的发生多由自身抗体抑制ADAMTS13活性或者加速ADAMTS13的清除所致[3]。由于抗ADAMTS13抗体在获得性TTP的发生中具有重要作用，以往人们认为这是一种B细胞介导的自身免疫性疾病。但越来越多的证据表明T细胞也参与了TTP的发病，其机制可能与分子模拟有关[4]。当人体发生感染时，由抗原呈递细胞提呈的病原体来源多肽与ADAMTS13-CUB2区来源多肽具有相似性，从而激活人体对于ADAMTS13的自身免疫反
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人类血小板膜糖蛋白GPⅠbα研究进展 血小板粘附和血栓形成在正常止血中，以及在急性冠状动脉综合征和血栓形成病变的发病机理中起主要作用。血管内皮细胞破裂后，血管性血友病因子(vWF)结合在血管内膜下，血小板被初始捕获，在高剪切力流体条件下，血小板膜糖蛋白GPIb/Ⅸ/Ⅴ复合物与血管性血友病因子之间可逆性粘附[1]。GPIb/Ⅸ/Ⅴ复合物由4个多肽构成，分别为GPIbα、GPIbβ、GPⅨ和GPⅤ，均属于富含亮氨酸重复序列的跨膜蛋白，是vWF的血小板受体，和其他分子共同参与止血和血栓形成[2]。其中，最大的多肽GPIbα行使完全的配体结合功能，GPIbα可以和固着的vWF相互作用，高剪切力激活是血小板黏附于血管壁的关键，GPIbα和vWF 的黏附对抗快速血流的流体动力学引发血栓形成和促进血小板的激活，阐明GPIbα功能将有助于对预防动脉血小板栓塞的探讨[3]。现对人类血小板膜糖蛋白GPⅠbα的结构功能及其临床意义做如下综述： 1 GPⅠbα重要的结构特点 血小板GPIb受体是一种由GPIbα和GPIbβ二硫化物亚单位组成的异质二聚体,与GPV和GPIX, 在血小板膜上形成了约25000拷贝GPIb-V-IX复合物。复合物的四个成员属于亮氨酸富集基序家族,其序列是以短串联亮氨酸重复片段(LRRs)为主要特征[4]。糖蛋白GPIba是由位于17号染色体的基因编码，是糖蛋白Ib/IX/V受体复合物最主要的配体结合亚单位,具有所有已知的细胞外配体结合位点[5]。糖蛋白Iba包含细胞外球状区域N末端的8个富含亮氨酸串联重复序列（LRRs），3个阴离子硫酸化酪氨酸残基序列,一个高度糖基化的巨糖肽核心区域,以及横跨膜序列和胞质C末端尾巴，与vWF结合的位点已被定位于GPⅠbα的N-末端45 kD结构域[6]。分离出来的GPⅠbα结构域呈现出一个细长的形状，有一个凹面和一个凸面，通过不同的结构形成两个末端之间的侧面。N-末端部分存在一个类似手指的β-发夹结构，它以一个Cys4和Cys17之间的二硫键定位在底部；C-末端部分包含一个α-螺旋和一个长环，其中的两个二硫键分别在Cys209-Cys248和Cys211-Cys264[7]。C-末端的环结构和N-末端的β-发夹结构伸出分子的凹面，可能在配体结合上有调节功能。GPⅠbα分子中富含负电荷的Asp 和Glu残基以及3个Tyr残基区域被认为在调节与vWF的结合中起重要作用，以及在α-凝血酶结合中的决定性作用[8]。 糖蛋白GPIba常见的遗传变异体和氨基酸序列改变的多态性包括：①发生碱基C/T置换，第145位密码子由Thr(ACG)变为Met(ATG),与HPA-2血小板抗原系统有关；②位于糖蛋白Iba 巨糖肽区(Ser399-Thr411) 的可变串联重复序列(VNTR),存在D、C、B或A等位基因39碱基序列拷贝；③位于GPIba启动子5’核苷酸上游区域，Kozak共同翻译起始序列第5密码子发生T/C置换，可能会降低GPIba的转化效率[6]。 2 GPⅠbα的主要功能 2.1介导止血和血栓形成内皮破损时，内皮下的基质蛋白质包括胶原和血管
2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容
2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容 血管性血友病(von Willebrand disease, VWD )是由于血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF )质或量的异常导致的临床以出血表现为主的遗传性疾病。近年来有关VWD高危人群筛选、临床诊断、治疗措施有了明显改变，为了推动国内VWD诊治的规范化发展，中华医学会血液学分会血栓与止血学组更新了《血管性血友病诊断与治疗中国指南( 2022年版)》(简称指南\在本文中,笔者对指南中的重要更新点作出详细说明。 一、正确使用出血评分工具 对于有出血症状的一般患者，指南推荐先使用国际血栓与止血学会出血评分工具(ISTH-BAT )进行筛查，确定是否需要进行进一步的实验室检查。指南中纳入的ISTH-BAT项目包括鼻出血、皮肤出血、轻微外伤出血、口腔出血、胃肠道出血、血尿、拔牙出血、手术后出血、月经出血、产后出血、肌肉出血、关节出血、中枢神经系统出血和其他出血症状，一共14 项。每一项又根据出血程度，积分0~4分不等。ISTH-BAT是一个开放的出血评分工具，最后一项是其他出血症状，这意味着如果患者发生的出血事件不能归入前面13项，如咯血、肾上腺出血等，仍有相应的积分标准参照。对于反复多次出血的患者，每一项以最严重的出血症状计分，不同项目计分累加得到总积分［1］。男性总积分≥3分或女性总积分≥5分，即可判断为异常出血口］。对于有多项出血表现和严重出血的患者,不容易漏诊。
但是，对于病程短、出血次数少或出血症状轻的儿童，因ISTH-BAT积分不高，有漏诊VWD的风险，临床医生需谨慎评估［2］。因此，ISTH-BAT 更适合成人出血患者的筛查。多项队列研究结果显示，ISTH-BAT诊断VWD 的敏感性为75%( 66%~83% ),特异性为54%( 29%~77% )［3］o VWD的诊断需要在ISTH-BAT筛选基础上，进一步行相关实验室检查。 二、VWD的实验室检查 为了有效和准确诊断与分型诊断VWD ,指南纳入了更多的实验室检查。 在VWD的诊断试验中，指南推荐血浆VWF血小板结合活性测定而非单 一的VWF瑞斯托霉素辅因子活性(VWF : RCo ) z用于反映VWF与血小 板之间的结合活性。在VWD的分型诊断试验里，增加了去氨加压素 (l-deamino-8-D-arginine vasopressin, DDAVP )试验、VWF 前导肽(VWF propeptide, VWFpp )测定和VWF 基因测序。 1 .血浆VWF血小板结合活性测定： 指南推荐的血浆VWF血小板结合活性测定包括以下3种：①VWF与野生型小细胞膜糖蛋白Ib(GPlb)结合测定(VWF : GP IbR);②VWF ⅛GPIb突变体结合测定(VWF : GPlbM );③VWF瑞斯托霉素辅因子活性(VWF : RCo 力 VWFiGPIbR和VWFiGPIbM由于变异系数小，检测阈值更低等优
血友病疾病研究报告
血友病疾病研究报告 血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，通常由于体内凝血因子缺乏或缺陷导致。事实上，血友病被视为全球最常见的罕见疾病之一。近年来，随着对该疾病的深入研究，我们取得了显著进展。本文将介绍最新的血友病疾病研究进展，并引用专家观点。 遗传变异是引起血友病的主要原因。不同等级、不同类型的基因突变会导致凝血因子的不同水平和功能。最近的研究结果表明，位于果糖醛酸/凝集素激活受体（FGL2/ART）途径的与凝血因子相关的基因可能对血友病具有影响。郭浩明教授和他的团队最近在《自然》杂志上发表了一篇论文，这篇论文描述了一种名为FGL2/FIXa/y的复合物。他们研究的结果表明，这种复合物的存在与血友病的发生密切相关。先前的研究显示，FGL2与凝血调节有关，可引发凝血酶原的某些反应，这是一 种基本的凝血反应。这是一项非常令人兴奋的研究发现，表明厘清FGL2/ART途径的功能和作用可能是治疗血友病新途径 的开发所必需的。 在过去的几十年里，血友病的内源性治疗方法已有所改进。抗利尿激素（DDAVP）和重组凝血因子的使用，使得减轻或预 防出血的方式更为便捷。但这些方法依然存在着诸多的局限性。研究人员一直在寻求其他替代品，包括基因治疗。但在过去的一两年里，这项研究的进展一直非常缓慢。最近，在《神经元》杂志上发表的一篇文章中，研究人员发现了另一个可能用于治疗血友病的新方法，这个方法是利用CRISPR-Cas9技术将一 段DNA片段插入到肝细胞中。这能够激活一种称为“凝血因
子活化剂（factor X activator，FXa）”的酶，从而刺激凝血过程。汤姆·哈克教授指出，该技术可以帮助病人以低成本和高 效率获得新型基因治疗法。但他同时指出，在大规模测试之前，这种方法还需要进一步的研究和实验。 虽然进展令人鼓舞，但从更广泛的角度来看，治疗血友病的难度仍然存在。孟山达教授指出，尽管新的治疗方法可能会为患者提供更多的选择，但这些方法也会受到成本、术后效果不同的影响。除了治疗方法的不确定性外，孟山达教授还提醒人们，更深入、多方位的研究和治疗尚未达到，特别是在了解病因及其发展过程的情况下。对该疾病进行全面研究至关重要，才能更好地治疗和最终战胜血友病。 综上所述，血友病研究取得了巨大的进展，而且灰度前景光明。发现FGL2/ART途径的作用、开发新型基因治疗技术、提高 疾病的认识和研究等各个方面都给我们带来了很多新的启示。然而，我们也需要看到，还有很多关键问题有待解决，如治疗成本、治疗效果等。我们相信，在借助科技的力量和全球医学和学术界的努力下，我们最终能够找到更好的方法来治疗和管理这种疾病。
血管性血友病诊疗规范2023版
血管性血友病诊疗规范2023版 血管性血友病(VOnWi1.Iebranddisease,vWD)是最多见的遗传性出血性疾病，1926年EricVOnWi1.Iebrand首先报道，发病率约占人口的1%,但出现临床症状者很少。血管性血友病因子(VonWi1.1.ebrand因子,vWF)作为血小板黏附于内皮下的桥梁及FM1.的载体，在止血中发挥着至关重要的作用。VWF发生量或质的改变而导致止血功能缺陷，即称为VWDo临床上以皮肤、黏膜出血为主要表现，出血时间延长。本病为常染色体遗传性疾病，多数患者为显性遗传，少数为隐性遗传。 【病因与发病机制】 VWF基因位于12号染色体短臂末端,vWF由血管内皮细胞和巨核细胞合成，血小板中也含有vWF。正常人血浆中的VWF由不同数量亚单位、分子量变化范围很大的多种多聚体组成。VWF 基因异常，使VWF的合成或释放减少、多聚体形成障碍或出现VWF质的异常，导致VWD的发生。在止血过程中，血小板通过GP1.b与VWF结合黏附于血管内皮下胶原，血小板活化后GPnbZHa与VWF结合,最终形成血小板血栓;VWF作为瑞斯托霉素辅因子，加速瑞斯托霉素诱导的血小板聚集。VWF含量减少或与GPIb相互作用处分子结构改变,将影响血小板黏附于受损血管，出血时间延长。VWF作为FVm的载体稳定FW:C间接影响凝血过程。VWF含量减少或与FVn结合处分子结构改变将导致FW:C灭活加速，出现二期止血障碍。 【临床表现】 本病的出血倾向差异很大，随年龄增长出血症状可减轻。出血多表现为皮肤和黏膜出血,拔牙及创伤后过度出血也常见，亦可有消化道出血、血尿等。临床上将VWD分为三型:①1型约占VWD的75%,VWF多聚体的结构和功能正常但浓度降低,为常染色体显性遗传，临床上有轻到中度出血症状。②2型VWF多为常染色体显性遗传，分为四型：2A型高分子量VWF多聚体缺失且与血小板结合能力明显降低，约占2型的75%；2B型与血小板GPIb结合明显增加，约占2型的20%,此型VWF可自发地或在低浓度瑞斯托霉素时与血小板结合，高分子多聚体分布正常但消耗性减少;2M型与血小板GPIb亲和力降低,vWF量与多聚体分布正常;2N型VWF质的异常导致与FVM亲和力降低，出血表现较重。③3型VWF几乎完全缺失,FVU:C<10%,甚至<1%,终身出血症状严重，可发生自发性关节和肌肉出血而致残。为常染色体隐性遗传，发病率最低。 【实验室检查］ 出血时间(BT)延长为本病的主要特点，但部分患者可正常。血小板黏附率减低，除2B型外多数患者对瑞斯托霉素诱导的聚集反应下降,重者几乎不发生聚集,而对其他诱导剂反应正常。2B
血管性血友病疾病研究报告
血管性血友病疾病研究报告 疾病别名：血管性血友病 所属部位：全身 就诊科室：血液科 病症体征：鼻衄，出血倾向，月经量多 疾病介绍： 什么是血管性血友病?血管性血友病也称为VONWILLEBRAND综合征，血 管性血友病患者血浆内的VONWILLEBRAND因子缺乏或分子结构异常，发病 率较血友病为高，是遗传性出血性疾病中较常见的一种，临床表现为出血倾向，出血有鼻衄，齿龈出血，胃肠道出血，拔牙或外科手术没有严重出血，妇女月 经量多，产后常有大量出血 症状体征： 血管性血友病有什么症状？血管性血友病的发病率较血友病为高，是遗传性 出血性疾病中较常见的一种，临床表现为出血倾向，出血有鼻衄、齿龈出血、 胃肠道出血，拔牙或外科手术没有严重出血，妇女月经量多，产后常有大量出血。常发生于儿童期，随年龄的增长，出血的严重程度可逐渐减轻。常染色体 隐性遗传(I型)的病例出血严重，可危及生命。关节出血多在外伤后发生，不遗 留永久性关节畸形。 化验检查： 血管性血友病的检查方法主要为实验室检查： 1. 血象：红细胞、白细胞、血小板计数及形态正常。 2. 出血时间延长或阿斯匹林耐量试验阳性。 3. 活化的部分凝血活酶时间延长或正常。 4. 血小板粘附率降低或正常(64.2%8.3%)。 5. 因子VIII凝血活性测定降低或正常。 6.VWF抗原(VWF：AG)减低或正常。 7.血管脆性试验阳性。 鉴别诊断：
血管性血友病的诊断方法有哪些？血管性血友病应与血小板型血管性血友病、获得性血管性血友病及血小板功能障碍性疾病等疾病进行鉴别。 (一)血小板型血管性血友病：本病为一类血小板功能异常，血小板与血浆内 的VW因子亲和性增加，因而使血浆内的VW因子缺乏，引起类似血管性血友 病的表现，需加以区别。本病常合并有血小板减少。患者血小板对低浓度的瑞 斯托霉素聚集反应增强，可有自发性血小板聚集。如加入正常人的血小板则聚 集功能恢复正常。 (二)获得性血管性血友病：见于系统性红斑狼疮、淋巴增生性疾病、血管增 生性疾病及肾上腺肿瘤。临床表现除原发病症状外，出血倾向与遗传性VWD 相似，VW因子也有明显减少。在少数病例中可找到抗VW因子的抗体。本病 尚需与轻型血友病甲区别。 (三)血小板功能障碍性疾病需与轻型的血管性血友病相区别。轻型VWD经输入新鲜血浆或冷沉淀物，可使出血好转，出血时间及因子Ⅷ的有关活性恢复正常，而血小板功能障碍性疾病则疗效不明显。 并发症： 血管性血友病的并发症有哪些？血管性血友病的并发症可为以下五种： 1.鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑常见。 2.偶有血尿、胃肠道出血及颅内出血。 3.关节出血罕见。 4.外伤或手术后出血严重，且不易止血。 5.女性月经过多。 治疗用药： 血管性血友病的药物治疗方法主要为以下几种： 1.禁用阿司匹林、保泰松、消炎痛、潘生丁及低分子右旋醣酐、前列腺素E1 等可影响止血凝血机能的药物，以防加重出血。 2.口服避孕药：如复方炔诺酮等，可使月经过多及持续时间延长的症状显著 改善。 3.纤溶抑制物：如6-氨基己酸(EACA)每日口服4～5G，每6小时一次，可减轻粘膜出血，对月经过多也有效。本病中局部纤维蛋白溶解是许多组织尤其是 粘膜出血的原因之一。 4.输新鲜血补充缺乏的因子Ⅷ，为有效的止血措施。输血后Ⅷ∶C在12～24 小时内逐渐升高，使出血倾向得到控制，但血小板瑞斯托霉素聚集作用及
最新血管性血友病诊断与治疗中国指南(2022年版)
最新血管性血友病诊断与治疗中国指南（2022年版） 血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是最常见的遗传性出血性疾病。血管性血友病因子（von Willebrand Factor, VWF）基因突变引起血浆VWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制[1]。 一、概述 血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是最常见的遗传性出血性疾病。血管性血友病因子（von Willebrand Factor, VWF）基因突变引起血浆VWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制[1]。 VWF由血管内皮细胞与巨核细胞合成。VWF的主要作用：①与血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）及内皮下胶原结合，介导血小板黏附至血管损伤部位；②作为凝血因子Ⅷ（FⅧ）的载体，具有稳定FⅧ的作用。根据VWD 发病机制和临床表现，VWD主要分为三种类型。 二、VWD的流行病学及遗传特点 如果按照血浆VWF水平降低来诊断VWD，预计发病率为1%[3]。但从有明显出血症状同时伴VWF水平降低判断，VWD的发病率为1/1000[2,3]。VWD患者的遗传方式存在很大的异质性，不同分型VWD的遗传规律各有不同。 三、临床表现特征
1．自幼发病，以皮肤、黏膜出血为主，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血和齿龈出血，女性月经增多。严重者可发生内脏出血。关节、肌肉血肿少见。 2．多为自发性出血或外伤、围手术期出血过多。 3．在出血程度上有较大的个体差异，部分1型VWD患者无自发性出血表现。 4．部分患者有出血家族史，有家族史者符合常染色体显性（或不全显性）或隐性遗传规律。 VWF水平受种族、血型、年龄、炎症、妊娠等多种因素影响。对于出血患者，推荐使用国际血栓与止血学会出血评分工具（ISTH-BAT）进行评估（表3）[6,7]，根据评估结果决定是否需要行进一步的实验室检查。 四、实验室检查 （一）出血筛选试验 包括全血细胞计数、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及血浆纤维蛋白原测定。VWD患者筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。 （二）VWD诊断试验
VWF和ADAMTS13相互作用机制的研究
VWF和ADAMTS13相互作用机制的研究 第一部分血管性血友病因子裂解蛋白酶的真核稳定表达及其活性检测目的:本研究旨在得到重组的血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13),进一步研究其在血栓止血中的作用。方法:利用脂质体将编码ADAMTS13全长序列的重组质粒p Sec Tag-ADAMTS13转染Hela细胞,用潮霉素(hygromycin-B)筛选得到阳性克隆细胞株,并扩大培养,收集上清。 利用Ni-NTA琼脂糖柱,梯度咪唑淋洗法纯化蛋白,SDS-PAGE和Western blotting鉴定纯化产品纯度和免疫学活性,采用GST-His双抗夹心法测定蛋白剪切活性。结果:成功获得一株能恒定分泌重组ADAMTS13蛋白的细胞株ADAMTS2-4,每1 L培养上清可纯化到5.8 mg重组蛋白。 Western blotting结果显示,ADAMTS13多抗能与重组蛋白在190 k Da处显单一条带,并且蛋白具有6.4 U/m L的剪切活性(每m L正常人混合血浆中ADAMTS13活性为1U)。结论:重组蛋白具有较好的免疫原活性和酶活性,为进一步研究ADAMTS13作用机理和运用奠定了良好的基础。 第二部分2B/2M型VWD的A1区突变联合血小板膜糖蛋白GPIbα影响ADAMTS13水解VWF的功能研究目的:血浆中,血管性血友病因子(VWF)多聚体分子大小由金属蛋白酶ADAMTS13特异性调节。血小板膜糖蛋白(GP)Iα重组片段结合VWF的A1区后可以增强ADAMTS13水解VWF的能力。 而2B型和2M型血管性血友病(VWD)分别是由于GPIα与VWF亲和力增强或减弱而引起出血异常的。然而,2B/2M型VWD在A1区的突变与GPIα对ADAMTS13水解VWF的影响仍需作进一步的研究。 方法:真核表达了不同类型的全长人重组VWF(r VWF),包括3个2B型突变
【课题申报】血友病患者的关节健康研究
血友病患者的关节健康研究 课题申报书 一、课题名称：血友病患者的关节健康研究 二、课题背景及意义 血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，患者的凝血功能异常，容易出现关节出血和血肿。长期以往，不及时或不正确的护理会导致关节破坏，进而影响患者生活质量。因此，深入研究血友病患者的关节健康现状及其影响因素，对于预防和治疗相关关节疾病具有重要的临床意义。 三、研究内容和目标 1. 分析血友病患者的关节健康现状，包括关节疼痛、肿胀、僵硬等症状的发生频率和严重程度，以及关节功能的影响。 2. 探讨与血友病患者关节健康相关的因素，包括血友病类型、年龄、性别等，以及凝血因子的异常情况。 3. 研究关节健康与血友病患者生活质量的关系，分析关节疾病对患者日常生活活动的影响，评价血友病患者关节健康的临床意义。 4. 提出改善血友病患者关节健康状况的建议，包括骨关节炎的早期诊断和预防、关节功能的保护、合理用药等，为临床治疗
提供科学依据。 研究目标： 1. 揭示血友病患者关节健康状况的现状和特点。 2. 探讨与血友病患者关节健康状况相关的因素。 3. 分析关节疾病对血友病患者生活质量的影响。 4. 提出改善血友病患者关节健康状况的建议。 四、研究方法和技术路线 1. 研究方法 本研究将采用横断面研究设计，收集血友病患者的基本信息、血友病类型、凝血因子异常情况、关节症状等资料。通过问卷调查、体格检查、影像学检查等方法，评估血友病患者的关节健康状况和生活质量。 2. 技术路线 （1）收集患者信息：采用问卷调查的方式，收集患者的基本信息、血友病类型、凝血因子异常情况等。 （2）关节症状评估：包括关节疼痛、肿胀、僵硬等症状的发生频率和严重程度。可通过视觉模拟等方式，询问患者关节症
miR-126与血管的研究进展
miR-126与血管的研究进展 李云;宋银宏;吕云波 【摘要】MicroRNAs( miRNAs) is one kind of highly conservative endogenous non-coding single-stranded RNAs with small molecule , it is able to regulate gene expression at the translation level by non-specific identification of target genes'mRNA, and it can regulate various biological functions of cells .Up to now a variety of microRNAs have been found , in which miR-126 mainly exists in vascular endothelial cells and platelets , and is closely related to the generation, development and repairing of blood vessels .Therefore, miR-126 will become a very good breach to study coronary heart disease and other vascular diseases .%MicroRNAs（miRNAs）是一类高度保守的内源性非编码小分子单链RNA，它能通过非特异性识别靶基因mRNA，在翻译水平调节基因表达，从而调节细胞的多种生物功能。目前已发现 多种miRNA，其中miR-126主要存在于血管内皮细胞及血小板中，与血管的生成、发育、修复功能密切相关，可以作为研究冠心病及其他血管性疾病的良好突破口。 【期刊名称】《基础医学与临床》 【年(卷),期】2015(000)002 【总页数】5页(P257-261) 【关键词】miR-126;血管;血管内皮生长因子;血管细胞黏附分子-1 【作者】李云;宋银宏;吕云波
血栓性微血管病的诊疗进展
血栓性微血管病的诊疗进展 血栓性微血管病以微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现。临床分为两大类：溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜。 溶血性尿毒症综合征以儿童为主，肾功能损伤更为明显，血栓性血小板减少性紫癜主要发生于成人，神经系统症状突出。多种病因可以导致血栓性微血管病的发生，如感染（大肠埃希杆菌O157:H7、人类免疫缺陷病毒多见）、药物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾病（恶性高血压、肿瘤、造血干细胞移植术后等）。虽然病理上血栓性微血管病的病变一致，但病因多种多样，其发病机制也不尽相同。下面就近年来血栓性微血管病的诊治进展作一介绍。 一、血栓性微血管病临床特征 血栓性微血管病主要为微血管病性溶血性贫血，血小板减少，肾脏及中枢神经系统损害。末梢血涂片有破碎红细胞，血清乳酸脱氢酶水平升高。90%以上的溶血性尿毒症综合征发生急性肾衰竭，常表现为持续少尿或无尿；而血栓性血小板减少性紫癜肾脏损伤较轻，80%——90%的血栓性血小板减少性紫癜仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全。 典型溶血性尿毒症综合征出现神经症状相对较少，而血栓性血小板减少性紫癜多见。约98%血栓性血小板减少性紫癜可出现发热，溶血性尿毒症综合征发热则少见。溶血性尿毒症综合征分为典型和非典型两类，典型的溶血性尿毒症综合征主要与大肠埃希杆菌O157:H7感染有关，常见于婴儿和儿童。
非典型溶血性尿毒症综合征与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关，即因子H、因子I和膜辅助因子缺乏或存在自身抗体。血栓性微血管病的诊断主要依赖典型临床表现及实验室检查，检测ADAMTSl3活性有利于鉴别诊断。 血栓性微血管病的定义起始于1952年尸检后发现的广泛弥漫的微血管血栓。内皮细胞受损以及血栓形成使微血管的剪切力异常增加，导致血小板积聚和红细胞破裂。 由于这种溶血过程是非免疫介导的，因此Coombs试验阴性。若Coombs试验阳性，则提示可能有自身免疫参与溶血反应，如系统性红斑狼疮。另外，血清乳酸脱氢酶升高反映溶血和（或）组织缺血，并用来检测疾病活动。 二、血栓性微血管病肾脏病理特征 光镜下，血栓性微血管病组织学特点主要表现肾小球毛细血管内皮细胞增生肿胀，内皮细胞与基底膜分离，内皮下间隙增宽，导致毛细血管外周袢呈“双轨样”改变或明显分层。可伴节段性纤维素样坏死和毛细血管内微血栓形成，使袢腔狭窄或完全阻塞并导致肾小球缺血。 肾血管的病变对血栓性微血管病有特殊的病理诊断价值，细动脉或人球小动脉内皮细胞增生和肿胀，基底膜内疏松层增宽，管腔狭窄，是本病的常见的较轻的血管病变，细动脉的纤维素性血栓形成是进一步发展和较特异的病变。 间质病变和血管病变相一致，轻重不一，急性期表现为肾小管上皮细胞变性、坏死，肾间质水肿，可见单核细胞浸润，重者可出现肾皮质大片坏死。慢性期主要表现为肾小管萎缩，间质纤维化。
血管性血友病因子在冠心病中的研究进展
血管性血友病因子在冠心病中的研究进展 血管性血友病因子（vWF）是血管内皮细胞活化以及损伤的重要标志物。血液循环中的vWF基本由血管内皮细胞生成，血管内皮细胞发生活化或损伤，血浆vWF水平会明显上升。血管内皮细胞在动脉粥样硬化过程中有着重要作用，vWF在血栓形成过程中有着重要作用，有众多关于vWF水平和动脉粥样硬化及冠心病之间关系的研究，目前认为vWF水平可能反映动脉粥样斑块的程度，也与相关的动脉血栓形成有密切关系。多数研究支持vWF水平和冠心病之间有相关性，高vWF水平是动脉血栓形成的危险因素，监测vWF的水平可以判断高凝状态，评估冠心病的不良事件以及预后，可以对治疗以及药物开发起到帮助作用。 [Abstract] V on Willebrand factor （vWF）is an important biomarker of endothelial cell activation and cell damage. vWF is primaryly synthesized by endothelial cell. The level significantly increases when there are damages of the vascular endothelium cell. Since endothelial cell plays a crucial role in atherosclerosis，vWF has important function on thrombus formation. Numerous scientific studies evaluated the relationship between vWF level，Atherosclerosis and Coronary heart diseases （CHD）. Some authors have noted that high vWF levels are encountered during cardiovascular disorders and artery thrombus formation，it is a high risk factor of CHD. Some studies have revealed related vWF level to different degrees of carotid artery atherosclerotic plaque. Monitoring of vWF level can estimate hyper coagulation state，evaluate the adverse events and prognosis of CHD，and help with the CHD drug development. [Key words] V on Willebrand factor；Atherosclerosis；Atherosclerosis and Coronary heart diseases；Endothelial cell damage 血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF），主要在血管內皮细胞中合成。静息状态下vWF是以二硫键相连的多聚体形式储存在Weibel-Palade小体内，当内皮细胞损伤、异常活化或受到凝血酶等物质刺激时，vWF可以在30 min 内被释放入血液循环[1]。vWF早期主要发现与血管性血友病相关，近年来的大量研究发现vWF水平上升是心血管疾病的危险因素，特别是在栓塞性心血管疾病和缺血性中风中有大量的研究[2]。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery heart disease，CHD）是最常见的血栓性心脏疾病，冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛，形成狭窄或阻塞，以及血栓形成造成管腔闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的器质性病变。本文就vWF在冠心病中的最新研究，特别是vWF实验室检测在冠心病中的研究进展进行了综述。 1 vWF的结构生理功能 1.1 vWF的结构 vWF基因定位于12号染色体短臂末端，在体内表现为多聚体，有多个亚单
血栓通注射液对急性脑梗死患者临床疗效及管性假性血友病因子的影响
血栓通注射液对急性脑梗死患者临床疗效及管性假性血友病因子的 影响 目的观察血栓通对急性脑梗死（ACI）患者的临床疗效及治疗前后血清血管性假血友病因子（vWF）水平的变化。方法对84例ACI患者进行回顾性分析，根据治疗方法分为治疗组和对照组，每组42例，两组均常规脱水、维脑路通、胞二磷胆碱应用及对症处理。治疗组加用血栓通治疗。回顾性分析用药前后临床疗效及血清vWF水平的变化。结果治疗组与对照组比较，临床疗效与血清vWF水平差异有统计学意义（P＜0.01）。结论血栓通可有效改善脑梗死患者临床症状，降低血清vWF水平。 [Abstract] Objective To study the therapeutic effect of Xueshuantong in the treatment of acute cerebral infarction （ACI）and its influence on serum von Wilebrand Factor （vWF）level. Methods 84 patients with acute cerebral infarction were randomly into control group of 42 cases and drug-treated group of 42 cases. All patients received the same treatment，such as diutetics and cytidine diphosphate choline. While different with control group，the patients in drug-treated group were treated with Xueshuantong in addition. Then we analyzed prospectively the therapeutic effect of Xueshuantong and its influence on serum vWF. Results The therapeutic efficacy of drug-treated group was significantly higher than that of control group （P＜0.01）；the difference in serum vWF concentration between two groups was significant （P＜0.01）. Conclusion Xueshuantong can efficiently improve the symptoms of patients with acute cerebral infarction and down-regulated the serum vWF level. [Key words] Xueshuantong injection；Cerebral infarction；vWF 近年来，对缺血性卒中的发病机制的研究取得了很大进展，急性脑缺血时的血栓形成和内皮细胞损伤成为研究的热点。我们通过血栓通针治疗急性脑缺血患者，观察临床疗效和血清血管性假血友病因子（vWF）水平的影响，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 84例急性脑梗死患者选自2011年8月～2012年8月在我院神经内科的住院患者，所有患者均符合1996年全国第4届脑血管病学术会议第3次修订的诊断标准，经头颅CT确诊，根据治疗方法分为治疗组和对照组。其中治疗组42例，男30例，女12例，年龄42～78岁，平均（62.5±3.5）岁。对照组42例，男28例，女14例，年龄43～78岁，平均（64.2±4.1）岁。两组组间一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
大鼠脑外伤后TM、vWF的表达与脑水肿及MVD变化的相关性研究
大鼠脑外伤后TM、vWF的表达与脑水肿及MVD变化的相 关性研究 李斌;李建民;吴淑华;朱玉红;商成明;李建华 【摘要】目的观察大鼠脑外伤后脑组织与外周血中血栓调节蛋白(TM)、血管假性血友病因子(vWF)的表达、脑含水量以及微血管面密度(MVD)的动态变化,探讨TM、vWF与MVD及脑含水量的相关性.方法 90只Wistar大鼠随机分为对照组和外伤组,采用自由落体打击法制做大鼠脑外伤模型.按伤后处理时间各组再分为9个亚组,每组5只,分别于30 min、1 h、3 h、6 h、12 h、1 d、3 d、7 d、14 d不同时 间点处死大鼠.采用干湿重法检测损伤侧脑组织含水量;免疫组化法测定脑组织中TM、vWF表达,CD34标记损伤灶周围脑皮层区微血管并计算MVD,酶联免疫吸附(ELISA)法检测外周血中TM、vWF的表达.结果大鼠颅脑创伤后外伤组脑组织及外周血中TM、vWF表达水平与对照组比较有明显升高(P＜0.05),脑组织TM、vWF 表达均与MVD呈负相关(r=-0.378,P＜0.05、r=-0.426,P＜0.05);血浆TM、vWF 表达与MVD呈负相关(r=-0.663,P＜0.05、r=-0.884,P＜0.05).结论 TM、vWF的表达水平变化可以反映脑外伤早期微血管内皮细胞活化状态,并且与脑水肿的发生 发展密切相关. 【期刊名称】《滨州医学院学报》 【年(卷),期】2012(035)002 【总页数】6页(P126-130,133) 【关键词】脑水肿;血管内皮细胞;血栓调节蛋白;血管假性性血友病因子;微血管面密度
【作者】李斌;李建民;吴淑华;朱玉红;商成明;李建华 【作者单位】滨州医学院附属医院神经外科,滨州,256603;滨州医学院附属医院神 经外科,滨州,256603;滨州医学院附属医院病理科;滨州医学院附属医院病理科;滨州医学院附属医院神经外科,滨州,256603;滨州市人民医院神经外科 【正文语种】中文 【中图分类】R392.1 脑外伤后水肿是颅脑创伤后重要的继发性脑损伤，是脑外伤致死、致残的主要原因，揭示外伤性脑水肿的发生发展机制是神经外科始终关注的领域之一。脑组织及血液中TM、vWF的表达变化对脑微血管动态变化及脑水肿发生发展的影响机制鲜见 报道。为深入揭示外伤性脑水肿的发生机制，寻找判断临床外伤性脑水肿发生发展的直观指标，进而为合理治疗提供理论依据，我们进行了以下研究。 1.1 实验动物与分组健康成年Wistar大鼠90只，雌雄各半，分笼喂养，体质量250～350 g(山东大学实验动物中心提供)。随机分为2组:对照组、外伤组，依据 造模到处死时间点又分为30 min、1 h、3 h、6 h、12 h、24 h、3 d、7 d、14 d 共 9 个亚组，每个亚组大鼠各5只。 1.2 试剂兔抗鼠 TM、vWF单克隆抗体(美国Santa Cruz公司产品)，TM、vWFELISAF试剂盒及其他辅助试剂(均购自北京中杉生物技术有限公司)。 1.3 脑损伤模型的制作本实验采用改进的Feeney自由落体法制作脑外伤动物模型［1］。 1.4 取材及切片制作在大鼠伤后30 min、1 h、3 h、6 h、12 h、24 h、3 d、7 d、14 d 分别断头取血并提取脑组织。冠状剖取损伤灶周围脑组织，一部分用于 含水量的测定，一部分置于4%多聚甲醛溶液中固定，常规组织处理、石蜡包埋、