癌症起因与病理生理学解析

癌症起因和病理生理学详解

癌症的起源

细胞分裂或细胞增殖是普遍发生在许多组织的一个生理过程。通常细胞增殖和细胞凋亡会达到平衡，而且受到严谨地调控以保证器官和组织的完整性。DNA的突变或是经遗传得到的缺陷基因导致这些有序的过程受到改变。随着细胞生长复制，如同滚雪球般持续累积新突变，最终不受管制而增殖的细胞通常会转变成良性肿瘤或恶性肿瘤。良性肿瘤不会扩散到身体其他部份，或是侵入别的组织，除非压迫到重要的器官，否则也不会影响生命。恶性肿瘤则会侵略其他器官，转移到身体其他部位而危害生命。

有些并非发生在人类的癌症可能能经由传染而引起，例如发生于狗的史狄可氏肉瘤）。有病患接受器官移植，由于移植器官中带有肿瘤，结果得到癌症。这是目前已知较类似经由传染而得的例子。

分子生物学

癌症是由一系列的基因突变造成的。每个突变对于细胞接下来的运作都可能会有所影响。

癌变意味着一连串由DNA受损而引发细胞分裂速率失控，导致癌症发生的过程。癌症是基因引起的疾病，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤。大部分人体内的细胞是不会持续分裂生长的，除非遭遇受损，例如肝细胞、心肌细胞。但是像是由上皮细胞组成的组织，包含肠黏膜、皮肤等，均需借由复制生长来持续更新以保持功能正常。而持续的更新这些上皮细胞构成的组织是有其必要性存在的，这样的作用可保护人体本身保持正常功能。因为上皮细胞所处的环境常接触到外界物质或机械力的损伤，如果不能够将受损细胞更新，必定会影响到其功能。但是具有持续生长能力的细胞，对癌症的产生就是最好的环境，对于要将其转变成癌细胞就会简单的多。这也是为何所有常见的癌症，多数源自于上皮细胞的原因。调控细胞生长主要有两大类基因，原致癌基因主要是一些参与促进细胞成长、进行有丝分裂的基因。肿瘤抑制基因，则是负责抑制细胞生长或是调控细胞分裂进行。一般而言，突变需要发生在调控细胞生长的重要基因上，才有机会使一个正常细胞转化成癌细胞。

原致癌基因透过不同途径促使细胞成长。有些原致癌基因可调控产生刺激细胞有丝分裂的激素，（又称作荷尔蒙，是一种在细胞间传递控制讯息的“化学信号”），受到激素刺激的细胞或组织的反应则受其细胞内的讯息传递路径决定。有的原致癌基因也负责组成细胞讯息传递系统或讯息受器，借由基因表现量的调控进而控制讯息传递系统对激素的敏感程度。此外分裂原的产生、转录与蛋白质合成都常见原致癌基因的参与。原致癌基因的突变可能影响基因表现或是功能，导致下游蛋白质的表现或活性改变。这样的情形发生时，原致癌基因就转变成为致癌基因，

带有致癌基因的细胞则有更高的机率发生异常。因为原致癌基因参与调控的细胞的功能十分广泛，包括细胞生长、修复和维持体内平衡，所以我们也无法将其从染色体中去除来避免癌症发生。

肿瘤抑制基因产生的蛋白质主要的功能在于抑制细胞成长、调控有丝分裂和细胞复制的过程。通常是当细胞受到环境改变或DNA受损时而表现出来的转录因子。当细胞侦测到发生DNA损伤时会活化细胞内的修补讯息传递途径，借此促使调控细胞分裂的肿瘤抑制基因表现使细胞分裂暂停，以进行修复损坏的DNA，而DNA 损伤才不会传递到子细胞。最有名的肿瘤抑制基因为53蛋白质，其本身是一个转录因子，可被细胞受到压力后所产生的讯号所活化。例如，缺氧或是受到紫外线照射。在将近一半的癌症中，可发现53功能缺失或是表现量异常。目前较确切的两个作用分别是在细胞核中作为转录因子，以及在细胞质中参与调控细胞周期、分裂和凋亡。对于p53在细胞讯息调控以及细胞生长、凋亡的功能已经有着数量极多的研究报告。许多基因剔除的研究也指出53对于细胞的重要性，所以53在癌症的发展中必定扮演关键的角色，可说是研究癌症极重要的一个蛋白质。

瓦氏效应是指为了维持肿瘤快速成长所需的能量，让细胞偏向进行糖解作用作为能量来源。从有氧代谢转换成糖解作用的过程则受到53调控。被认为是瓦氏作用的主要因子，其能在粒线体内调控细胞色素、氧化酶复合体， 53则控制基因的表现，这条路径提供53如何参与瓦氏作用机制的解释。

然而，突变可能损及活化肿瘤抑制基因的机制或是肿瘤抑制基因本身，使得肿瘤抑制基因“被关掉”，造成修复损伤DNA的机制停止。于是DNA损伤就持续累积，而不可避免地导致癌症发生。

由于原致癌基因转变为致癌基因的突变，会受到有丝分裂过程中的检查机制和肿瘤抑制基因抑制。因此一般来说，癌症的发生需要两个前提，第一是原致癌基因的突变；第二则是肿瘤抑制基因的突变。此种过程称为“努德森双击假说”。当一个肿瘤抑制基因发生一个突变之后，由于仍有许多具有相似功能的“后备”基因可做替补，所以并不足以引发癌症。只有在原致癌基因改变成致癌基因或是损坏、不活化的肿瘤抑制基因的数量达到足够让促使细胞成长的信号超过正常调控细胞的讯息，细胞才会进入失去控制的快速生长。此外随着年纪增长，突变的机率增加，细胞失去控制的机会也会增加。

但是由于DNA的损坏可形成反馈现象，努德森所提出的模型也受到质疑。有研究发现在某些肿瘤抑制基因里，只要有一个等位基因失去作用就足以导致肿瘤产生。这种现象称为“单一等位基因不足性”，也经过一定数量的实验方法证实其存在。单一等位基因的不足性引发肿瘤生成相较于努德森假说需要较长的时间。

通常致癌基因是显性的，代表获得功能的突变发生突变的肿瘤抑制基因是隐性的，代表失去功能的突变。每个细胞中同一个基因都有两个拷贝分别来自父亲和母亲。一般说来，只要原致癌基因的两个拷贝之中的一个发生突变，就足以产生得到功能的突变使其转变成致癌基因。而要使肿瘤抑制基因发生失去功能的突变，则需要两个拷贝都被破坏。然而虽然有时肿瘤抑制基因仅有一个拷贝突变，

但此突变的拷贝会使正常的拷贝不能作用，使得基因仍然失去作用，这种现象称作显性负面效应，在许多的突变中可观察到此现象。

致癌基因的得到功能的突变和肿瘤抑制基因的失去功能的突变，常常会使用汽车的油门与煞车来做比喻。当细胞生长是一台车子时，致癌基因就等同于油门，而肿瘤抑制基因就是这辆车的煞车，当煞车并未失效时，即使踩下油门，仍可用煞车使车停下。但如果是煞车失效时，即使轻踩油门，车子仍会前进。大致说来，致癌基因与肿瘤抑制基因的定义通常来自于一个基因对细胞生长的影响。致癌基因扮演促进细胞生长繁殖的角色，肿瘤抑制基因则抑制细胞周期进行。但是在调控细胞生长中有许许多多的因子参与，要精确的定义一个基因究竟是致癌基因或肿瘤抑制基因则需要许多不同面向的实验结果来加以证实。

肿瘤抑制基因的突变也可遗传到下一代的基因体中，使后代增加癌症发生的机会。有许多的家族因为遗传到带有突变的肿瘤抑制基因而对于某些癌症有较高的发生机率。通常是来自父或母其中之一的基因拷贝带有瑕疵。由于肿瘤抑制基因的突变通常是隐性的失去功能的突变，含有一份突变拷贝的基因，虽然能借着另一份正常拷贝来维持基因功能，但是具有瑕疵的基因就变得较正常基因更容易产生问题。例如，带有突变p53异型合子的人就经常是李-佛美尼综合症的患者，而有视网膜母细胞瘤基因突变的异型合子的人则是视网膜母细胞瘤的高风险群。类似的状况也发生在APC基因，这是与大肠直肠癌发生有关的肿瘤抑制基因，而基因的突变则和乳癌相关。

癌症的根源，可以归结于DNA突变的累积。而突变的累积则导致促进细胞生长的蛋白质大量表现，并且破坏肿瘤抑制基因的功能，使得细胞周期控制失常。引起突变的物质被称为致变原，其中可导致癌症的致变原，则称为致癌物质。不同致癌物质可引发不同的癌症。例如抽烟吸入的化学物质可导致肺癌；长期曝露于紫外线照射可导致黑色素瘤以及其他皮肤肿瘤的产生；吸入石棉纤维可导致间皮瘤等。例如慢性发炎也是诱发癌症的原因之一，由于持续发炎引起细胞的生长调控的改变，导致细胞转化。此外广义而言，细胞内产生的自由基由于可造成基因突变，也可算是一种致变原，慢性发炎所产生的嗜中性颗粒白血球就会分泌自由基造成DNA突变。还有染色体易位，例如费城染色体就是一种染色体之间互相交换的特殊突变。

虽然有许多致变原就是致癌物质，但是有些致癌物质却不是致变原。例如酒精和雌激素，它们能直接促进细胞加速进行有丝分裂而增加癌症发生的机会。加快速度的有丝分裂在进行DNA复制的阶段时，负责修理DNA的酵素只能使用较少的时间去修补损坏的DNA，因此也增加DNA复制出错的可能性。在有丝分裂期间所发生的错误，则可能导致接受基因的子细胞染色体数目异常而引起癌症。

此外许多癌症起源于病毒感染。特别是在动物中，例如鸟类。由病毒引起的人类癌症大约占所有人类癌症的15%。与癌症有关的病毒主要有人类乳突病毒、乙型肝炎病毒、人类疱疹病毒第四型和人类嗜T细胞病毒。实验结果和流行病学数据显示在所有引起癌症的危险因子中，病毒排名第二，仅次于烟草。病毒引发肿瘤的方式可以分为急性转化或慢性转化两种。可造成急性转化的病毒中带有病毒癌基因，是非常活跃的致癌基因。当被感染的细胞表现病毒致癌基因时，就会使细

胞转化。相反的，进行慢性转化的病毒通常要将其染色体插入宿主的基因中，而这样的过程也是逆转录病毒的特性。当病毒的基因插入到原致癌基因附近时，借由病毒基因带有的启动子或者其他调控转译的机制，让原致癌基因大量表现使细胞生长失去控制。因为病毒基因是以随机的方式插入到宿主的基因中，如果插入的地方恰好没有原致癌基因存在，对于细胞的生长就不会有太大影响。相对于急性转化的病毒本身即携带病毒致癌基因，慢性转化的病毒则需要更长的时间引起癌症。

找出癌症最初发生的原因是不可能的。然而在分子生物学技术帮助之下，找出肿瘤内基因的异常则是可行的。因此根据基因与染色体变化的严重程度，对于预测病患预后情形上有迅速的进展。例如有些带有瑕疵p53基因的肿瘤细胞，在进行化学治疗时较不会发生细胞凋亡，可以预知这样的病患会有较差的预后。基因发生突变后，细胞重新产生正常细胞没有的端粒酶则能去除细胞分裂次数的障碍，使细胞能无限的生长分裂，有些突变则能使肿瘤细胞进行恶性转移到身体其他部位，或是促进血管新生让肿瘤细胞能得到更多营养的供应。

恶性肿瘤细胞有以下几个特性：

?不受细胞凋亡机制的影响

?不受限制的生长（不死，），由于有大量端粒酶，细胞不受到细胞衰老机制的调控

?自给自足的生长因子

?对于限制生长因子的控制不敏感

?细胞分裂速率加快

?重新获得分化能力

?不受细胞间接触抑制所影响

?具有侵入周边组织的能力

?进行远端转移到其他部位

?能促使血管新生

细胞变化成为肿瘤细胞时，并不是一次就具有恶性肿瘤细胞的所有性质，而是借着一代一代的传递获得及筛选后，变化成为最无法控制的恶性肿瘤细胞。此过程称为复制细胞的演化，在最初仅有一些DNA发生改变，通常是产生点突变，使得细胞的基因变的不稳定。对于细胞的生长可能会产生某些影响，而经由一代又一代的细胞分裂之后，原本已带有的突变可能会因为环境因子等刺激产生的新突变共同作用，这样的基因体的不稳定可能由点突变增加到失去整条染色体或者发生染色体重复，所以仔细观察癌细胞可发现通常染色体的数目并非正常的23对。一个细胞要转变并持续生长成为肿瘤并不是一件容易的事，仅仅是不受控制的生长与复制，并不能造成身体的严重影响。所以能否具有能力引起血管新生和转移就成为癌细胞是否能持续生长的重要条件。对于不停复制生长的细胞来说，养分供应是极重要的。也因此才有良性肿瘤与恶性肿瘤之分别。组成良性肿瘤的细胞，可能已经具有持续生长与不受细胞间接触抑制调控的能力，所以才能够成为一团细胞。但也受限于细胞本身并没有获得转移的能力，所以才会待在原处，和身体和平共存。DNA甲基化的模式改变也会活化或抑制基因的表现。上皮细胞等常常

需要进行细胞分裂的细胞，的确是比不常分裂的细胞，例如神经元，有较高的机率转变成肿瘤细胞。

遗传

多数癌症是“自发性的”，但是有些癌症还是与遗传有关，通常遗传到缺陷的肿瘤抑制基因时会有较显著的影响和症状。举例而言:

?遗传性的基因突变使得乳癌和卵巢癌风险升高

?多发性内分泌系统细胞增生，

?因突变而引起的李佛美尼综合症，会产生多种肿瘤，包含骨肉瘤、乳癌、软组织肉瘤、脑瘤。

?透克氏症、嘉得氏症，发生脑瘤、结肠息肉。

?家族性大肠息肉症，是指经遗传得到缺陷的APC基因，而在年轻时大肠和结肠常有许多息肉产生，使得到结肠癌机会增大。

?发生在幼童身上的视网膜母细胞瘤也是属于遗传性癌症的一种。

形态学

从正常组织到肿瘤组织的形态变化

癌组织在显微镜下具有鲜明的外观，主要是有大量分裂中的细胞、变大的细胞核、细胞大小与形状改变、失去细胞特化的特征、失去正常组织结构和细胞间的边界变的不明显。免疫组织化学染色法和其他分子生物学标记方法可根据肿瘤细胞的特征提早发现肿瘤，而有助于诊断和预后。

活体组织取样和显微切片检查可以区分在组织内快速增长却又未超出组织限制的细胞是属于恶性肿瘤或仅是正常的细胞增生。细胞增生是可逆的过程，当正常组织受到刺激时就会发生增生的反应，例如结痂。异常增生是一种过度的细胞增加，特征是正常组织细胞结构和安排会被破坏。通常可恢复正常，但偶尔也会逐渐转变成为恶性肿瘤。

最严重的异常增生称为“原位癌”。在拉丁文中，所谓“原位”指“在此处”，因此原位癌指细胞在原本的位置不受控制的生长，不过没有侵入周边组织的倾向。尽管如此, 原位癌仍有可能发展成为具侵略性的恶性肿瘤，如果情况允许的话，通常会经由手术来切除。

肿瘤细胞的扩散与转移

癌症浸润和远端转移

肿瘤在其生长过程中，虽然能够暂时通过建立新生血管解决自身给养问题，但是快速的增长一样会将之推向资源和空间匮乏的边缘。随着肿瘤细胞持续生长，在这样竞争的压力下，这时肿瘤就会扩散。而这种肿瘤在生长过程中侵略性不断增加的过程则被称为演进。具体的行为则是生长的加快，并且开始入侵周遭的正常组织（癌症浸润），并且通过血管转移到远端（癌症转移）。

生活方式的影响

肺癌发生率与抽烟有高度相关，根据上图可发现吸烟与肺癌的关连性大约相差二十年，也就是说吸烟的影响是潜在的而非立即发生，但此两者的相关性是确定的

最近几十年的研究中，最为确定的发现就是抽烟和癌症间密切的相关性，许多流行病学研究也已经证实这样的关系。根据美国的数据显示，随着吸烟人数增加，肺癌的死亡率急剧升高。随着近年来广为宣导抽烟对身体的伤害之后，抽烟人口的减少，也反映在肺癌死亡率降低上。生活方式对于癌症发生确实是有影响，例如香烟、饮食、运动、酒精、晒太阳以及性病等。大部分癌症都与已知的生活和环境因子有关。同时有越来越多的研究显示，癌症发生也和体内褪黑激素的量相关，当需要长时间待在明亮的环境下，例如晚班的工人。或是睡眠时间较短的人，褪黑激素表现量也会偏低，而癌症的发病率较高。

相较于遗传性的基因缺陷，生活方式对于癌症的发生并没有决定性的影响，这是很重要的一个观念，现今所谓的危险因子，虽然都是经过流行病学的严谨分析而得出的结论，但是科学的结论必须要在严格的条件控制之下才会成立。虽然抽烟的确会提高罹患肺癌的机率，但直到目前为止，医学上仍旧无法精确的定义出抽烟的量，或是几岁开始抽，一定会引起肺癌。每个人在基因上的不同，使得每个人对不同物质的反应都不相同。所以并没有所谓绝对健康的生活方式，坊间许多生机饮食和众多号称防癌的健康食品，所能得到的效果并不大。不需要杞人忧天的饮食及生活，即使是癌症病患，只要保持正常生活，适当补充养分即可。但是有些高危险因子是所有人都应该要小心避免的，例如抽烟、喝酒、进食快餐和嚼槟榔等。