原料药质量研究的一般内容

原料药质量研究的一般内容(zhuantie )

原料药质量研究的一般内容

原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。

1、性状

1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的

一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。

1.2 溶解度

通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。

1.3 熔点或熔距

熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。

1.4 旋光度或比旋度

旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。

1.5 吸收系数

化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。

1.6 其他

相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改。液体原料药应考察其相对密度。

凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。物质的纯度变更，凝点亦随之改变。液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。．

馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。

折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。

黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。

碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。

2、鉴别

原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。

2.1 化学反应法

化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、

沉淀反应、盐类的离子反应等。

2.2 色谱法

色谱法主要包括气相色谱法（Gas Chromatography. GC）、高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography. HPLC）和薄层色谱法（Thin Layer Chromatography. TLC）等。可采用GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的比移值（Rf）及颜色等进行鉴别。

2.3 光谱法

常用的光谱法有红外吸收光谱法（Infrared Spectroscopy. IR）和紫外-可见吸收光谱法（Ultraviolet-visible Absorption Spectra. UV）。紫外法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度，以提高鉴别的专属性。

3、检查

检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。

一般杂质3.1

一般杂质检查包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。

3.2 有关物质

有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。

3.3 有机溶剂残留

由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究。具体内容可参阅“化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则”。

3.4 晶型

许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X－射线衍射、热分析等方法。对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。

3.5 粒度

用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定其限度。

3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度

溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度是原料药质量控制的重要指标，通常应作此二项检查，特别是制备注射剂用的原料药。

3.7 干燥失重和水分

此二项为原料药常规的检查项目。含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。．

3.8 异构体

异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，须作不同异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。

3.9 其他

根据研究品种的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性地设置检查研究项目。如聚合物药物检查平均分子量等。

抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。

4、含量（效价）测定

凡用理化方法测定药品含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的称为“效价测定”。

化学原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。

（二）原料要质量研究的一般内容

原料药质量研究应在确证化学结构或组分的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。

1.性状

1.1、外观、色泽、嗅、味、结晶性、引湿性等

外观、色泽、嗅、味、结晶性、引湿性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期间是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。

1.2、溶解度

通常考察药物在水中及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。

、熔点或熔距1.3

熔点或熔距是已知结果化学原料药的一个重要的物理常数，熔点或熔距数据是鉴别或检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况、结晶性原料药应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。

1.4、旋光度或比旋度

是反映具有光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类物质，应采用不同的溶剂考察其选光性质，并测定旋光度或比旋度。

1.5、吸收系数

化合物对紫外可见光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，应进行研究。

1.6、其它

相对密度：可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，其相对密度的测定值会随着称度的变化而改变。液体原料药应考察其相对密度。

凝点：是指一种物质有液体凝结成固体时，在短时间内停留不变的最高温度。物质的纯度变更，凝点亦随之改变。液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。

馏程: 某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。

折光率：对于液体药物，尤其时植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。

粘度：流体对流动的阻抗能力。测定液体药物或药物溶液的粘度可以区别或检查其纯度。

碘值、酸值、羟值、皂化值等：时脂肪与脂肪油类药物的重要理化指标。在此药物质量研究中应进行研究。

2.鉴别

原料药的鉴别试验药采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。

2.1、化学反应法

主要原理是选择官能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应。．

2.2、色谱法

包括气相色谱法、高效液相色谱法、和薄层色谱法等。可采用气相法、液相法的保留时间及薄层的比移值和显色进行鉴别。

2.3、光谱法

有红外光谱和uv法。红外吸收光谱法是原料药鉴别试验的重要方法，应注意根据产品的性质选择适当的制样方法。UV法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸光度或特定波长处的吸光度，以提高鉴别的专属性。

3、检查

检查项目通常应考察安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制定出能真实反应产品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。

3.1、一般杂质

一般杂质包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应根据各项试验的反应灵敏度配制不同浓度系列的对照溶液，考察多批数据，确定所含杂质的含量。

3.2、有关物质

主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、负反应产物，以及贮藏过程中的中间产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反应药物纯度的直接指标。对药物的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量的无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，已被认为是毒性杂质。具体内容可参阅化学药物杂质

研究的技术指导原则。

3.3、残留溶剂

由于某些有机溶剂具有致癌、致突变，有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂亦在一定程度上反应精制后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究，具体内容可参阅化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。

3.4、晶型

许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，确定是否故应对结晶性药物进行研究，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，

存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药物的有效性，安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末x－射线衍射、热分析等方法。对于多晶型现象，且为晶型选型性药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。

3.5、粒度

用于制备固体制剂或混悬性的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性有较大的影响时，应检查原料药的粒度分布，并规定其限度。

3.6、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度

是原料药质量控制的主要指标。通常应作出此两项检查，特别是制备注射剂用的原料药。

3.7、干燥失重和水分

此两项为原料药常规的检查项目。含结晶水的药物应测定水分，再结合其它试验研究确定所含结晶水的数目。质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将两者的测定结果进行比较。

3.8、异构体

包括顺反异构体和光学异构体等，由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺反异构体现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。

3.9、其它

根据研究品种的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性的设置检查研究项目。如聚合体药物应检查平均分子量等。

抗生素类药物和供注射用的原料药（无菌粉末直接分装）。必要时检查异常毒性、细菌内毒素和热原、降压物质、无菌等。

4、含量测定

反用理化方法测定药物含量的称为含量测定，反用生物学方法或酶化学方法测定药物效价的成为效价测定。

化学原料药的含量测定是评价产品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量进行研究。