QbD在原料药稳定性研究中的应用——头孢克肟原料药结晶工艺对稳定性的影响

北京大学学位论文原创性声明和使用授权说明

原创性声明

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论文作者签名：奠厶伏日期：矽，；年红月旷日

学位论文使用授权说明

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论文作者签名：夕－会蔓导师签名：乒

同期：幽侈年４月哆同

额高达１３，９４０万元，同比增长超过１００％，成为众多“小头孢”中的明星产品【８１。近几年来国内企业依赖成本优势，开展技术革新，整体实力上升，国内头孢克肟原料药生产基本能够满足制剂需求，进口量很少（部分原研厂家进口）。

广东立国制药有限公司、浙江普洛得邦制药有限公司、广州白云山制药厂、山东鲁抗医药股份有限公司、苏州万庆医药有限公司等几大公司是国内头孢类产品的主营公司，其中白云山制药厂和山东鲁抗医药股份有限公司除生产头孢克肟原料药外，还具备下游制剂的生产能力。

国内生产企业增多，不良竞争加剧。自２００８年起国内头孢克肟原料药市场进入了激烈竞争阶段；与此同时，国外知名品牌如印度兰花等，凭借雄厚的技术实力与过硬的质量标准与国内厂家形成了对峙，内忧外患使得头孢克肟生产领域面临着重重压力。如何在激烈竞争中立于不败之地，一方面在于降低生产过程中的各类成本，我国大多数制药企业目前还处于低价竞争阶段，成本问题是核心问题。另一方面在于积极进行工艺技术水平提升，保障产品质量，打造质优价廉的产品才能从根本上提升产品的市场竞争力。

１．３选题背景及研究意义

随着头孢克肟市场竞争加剧，头孢克肟原料药质量问题凸显，尤其以稳定性问题最为显著。原料药的稳定性与制剂和临床效果关系密切，一般来说，原料药稳定性越好，则意味着制剂的有效期越长。头孢类药物在遇热、强碱、强酸、紫外线时均可能分解，尤其是高温会加剧降解的速度。

表１一ｌ列出了国内外市场上流通的头孢克肟原料药主要生产厂家产品对照稳定性分析的研究数据。由数据可知，头孢克肟原料药各厂家产品之间存在较大的质量差距，主要表现在６０。Ｃ高温条件下加速的质量数据变化。国内头孢克肟原料药以普洛得邦产品为最优，某公司自产产品较白云山略好，但与普洛存在较大差距。另外从表中数据还可看出，国内质量较好的生产厂家如普洛得邦也存在着批间差异的问题，与国外厂家（印度兰花）相比，稳定性仍有待提高。图１－１、１－２、１．３为行业内各厂家产品６０℃加速１０天的含量、单杂、总杂数据对比。