2019ESMO转移性胃癌临床实践指南解读

【摘要】2018年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和日本、中国、韩国等亚洲各国胃癌治疗领域的专家以科学证据为基础，在胃癌诊疗方面达成共识，修订了2016年发布的《ESMO胃癌诊断、治疗和随访的临床实践指南》，以更适应对亚洲胃癌的管理和治疗。2019年ESMO转移性胃癌指南最大的更新是免疫治疗部分：①在生物标志物方面，可考虑进行微卫星不稳定和错配修复基因、程序性死亡蛋白配体1、肿瘤突变负荷以及EB病毒的检测；②在药物治疗方面，更新了免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗在晚期胃癌治疗中的应用。该指南的更新体现了胃癌进入免疫治疗时代。

【关键词】转移性胃癌；亚洲；共识；ESMO指南

胃癌在全球癌症相关死亡原因中位于第3位，在亚洲、拉丁美洲及某些西欧国家的发病率和死亡率尤其高[1,2]。胃癌是亚洲尤其是东亚高发病种。根据解剖部位不同，胃癌分为贲门癌和非贲门癌，胃癌的发生发展受多种因素影响，幽门螺杆菌慢性感染与90%远端胃癌的发病相关；新鲜蔬菜水果摄入不足、不良饮食结构和烹饪方式也是致病因素[3-5]。20世纪中期以来，北美、欧洲以及亚洲某些国家胃癌尤其是非贲门型胃癌的发病率和死亡率不断下降，可能与环境改善、幽门螺杆菌感染率下降、饮食习惯调整、戒烟等有关[6]。而贲门型胃癌和胃食管交界性癌的发病率不断上

升，与胃食管反流性疾病、肥胖等因素相关[7]。尽管每个国家胃癌的发病机理、临床特征不尽相同，建立胃癌病人临床诊断、治疗和随访管理共识仍有价值。2018年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和亚洲各国肿瘤学会的专家召开指南专题会议，对2016 ESMO胃癌指南进行了更新和修订，使指南更适用于亚洲转移性胃癌患者。表1为ESMO指南的推荐分级和证据类别。

1 2019 ESMO亚洲转移性胃癌指南推荐总结

1.1 推荐

1 ：生物标志物

（1）所有确诊的转移性胃或胃食管交界处腺癌者都要通过免疫组化和荧光原位杂交评估人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor type 2，HER2）表达状态以决定是否使用含曲妥珠单抗的方案（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。

HER2阳性晚期胃癌患者可以从曲妥珠单抗治疗中获益。ToGA试验检测了3665例进展期胃癌和胃食管交界性腺癌患者，HER2阳性率为22.1%，HER2过表达的晚期胃癌患者曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗有明显的生存获益（总生存期16.0个月∶11.8个月，HR ＝0.65，95%CI ：0.51 ～0.80），因此对于HER2免疫组化（2 ＋）且FISH扩增阳性或者免疫组化（3 ＋）者推荐采取曲妥珠单抗联合化疗[8]。

日本Ⅱ期非随机对照试验HERBIS-1研究再次证实了曲妥珠单抗联合替吉奥（S-1）及顺铂方案在HER2阳性胃癌患者中的疗效和安全性[9]。

（2）建议在怀疑有UDP葡萄糖醛酸基转移酶1家族多肽A1（glucuronosyltransferase 1 family polypeptideA1，UGT1A1）缺陷的患者或计划每次伊立替康给药剂量大于180 mg/m2的患者中进行UGT1A1基因分型检测（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅲ，推荐等级C）（注：根据每个国家UGT1A1基因多态性的发生率，可以在伊立替康给药剂量低于180 mg/m2时就进行UGT1A1基因分型检测）。

伊立替康的毒性主要由其活性代谢产物SN-38引起，UGT1A1是SN-38代谢过程的关键酶，可将SN-38催化转变为无活性的SN-38G，而后通过尿液和胆汁排出[10]。UGT1A1基因多态性可预测伊立替康的不良反应，UGT1A1*28和UGT1A1*6是发生伊立替康延迟性腹泻和中性粒细胞减少的高危因素。亚裔人群UGT1A1*28发生率低于高加索人，而UGT1A1*6变异率高于高加索人[10]。日本某些研究显示，UGT1A1*6或UGT1A1*28纯合子会导致严重的中性粒细胞减少，但是对腹泻发生率影响不大[11,12]。一项荟萃分析也提示UGT1A1*6/*6与亚裔人群严重粒细胞减少相关[13]。强烈推荐基因背景为UGT1A1*6或UGT1A1*28纯合子或杂合体的患者减少伊立替康用量。对于纯合子患者，伊立替康最大耐受剂量为150 mg/m2[12,13]。此外，专家也推荐对于使用免疫检查点抑制剂的患者检测微卫星不稳定和错配修复基因来预测疗效[14]。尽管程序性死亡蛋白配体1（programmeddeath-ligand 1，PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutationburden，TMB）和EB病毒（Epstein Barr virus，EBV）为未来免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物[15-18]，但目前不常规推荐对转移性胃癌病人进行PD-L1、TMB及EBV的检测。

1.2 推荐2 ：遗传性肿瘤若怀疑家族性癌症综合征，如遗传性弥漫性胃癌（hereditary diffuse gastriccancer，HDGC），理论上，国际临床指南建议转诊至遗传学专家进行评估（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅴ，推荐等级B）。

HDGC占全世界胃癌发生率的1% ～3%[19]，但是亚洲的数据还不清楚。在日本，HDGC家族常有CDH1基因突变或者CDH1基因的大缺失[20,21]。

1.3 推荐3 ：诊断和病理学应由经验丰富的病理医生参照世界卫生组织标准对胃镜或手术活检组织进行病理诊断（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅳ，推荐等级C）。

1.4 推荐4 ：一线治疗

（1）推荐铂/氟尿嘧啶联合疗法用于晚期胃癌患者（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。临床试验结果显示，一线使用多西紫杉醇或紫杉醇联合氟尿嘧啶的双药联合方案与铂类/氟尿嘧啶双药方案疗效类似[22,23]。

铂/氟尿嘧啶/紫杉烷的三药联合方案可作为晚期胃癌患者的一种选择（投票等级A ＝83%、B ＝17%，证据等级Ⅰ，推荐等级A），但是三药联合方案往往会引起明显毒性反应，需要慎重选择。

（2）对于局部晚期和（或）转移性（Ⅳ期）疾病不可手术的患者，应考虑进行全身治疗（化疗），与最佳支持治疗相比，化疗能改善患者的生存时间和生活质量[24]（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。但是，制定化疗方案时必须始终将患者合并症、器官功能及体力状况

考虑在内（证据等级Ⅱ，推荐等级B）。铂/氟尿嘧啶双药联合方案在提高患者客观反应率和生存期方面优于氟尿嘧啶单药，但对于无法耐受联合化疗的患者仍考虑氟尿嘧啶单药[25]。

（3）卡培他滨或S-1可作为双药联合方案中输注氟尿嘧啶的替代方案[26,27]（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。

1.5 推荐5 ：老年患者的治疗单药氟尿嘧啶治疗推荐用于虚弱的老年患者（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅲ，推荐等级B）。推荐氟尿嘧啶/铂联合方案用于老年患者（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅲ，推荐等级B）。FLOT方案可能会延长无进展生存期，但也会增加毒性，老年患者不推荐使用。

1.6 推荐6 ：二线及以上治疗

（1）对于体力状况评分（performance status，PS）0 ～1分的患者，推荐使用紫杉烷（多西他赛、紫杉醇）或伊立替康，或雷莫芦单抗单药，或雷莫芦单抗与紫杉醇联合进行二线化疗（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。RAINBOW试验显示，对于美国东部肿瘤协作组（EasternCooperative Onco logy Group，ECOG）评分为0或1分的患者，雷莫芦单抗与紫杉醇双药联合更有优势[28,29]。此外，白蛋白紫杉醇联合雷莫芦单抗在Ⅱ期试验中也有一定的前景[30]。

（2）对于在进展前停止化疗且在3个月内无进展的患者，若不良反应可耐受，可考虑重新使用相同的药物组合（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅳ，推荐等级C）。

（3）纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗或TAS-102（Trifluridine/Tipiracil）

可作为晚期胃癌三线及以上的治疗选择。伊立替康或紫杉烷（若早期方案中未使用）也可作为三线或以上治疗的选择（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅴ，推荐等级C）。在中国也可考虑三线及以上使用阿帕替尼（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。美国、日本、韩国均已批准纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗单药用于胃癌的三线治疗，主要证据来源于ATTRACTION-2和KEYNOTE-059这两个前瞻性研究结果[31,32]。在日本、韩国及中国台湾进行的ATTRACTION-2试验显示，纳武利尤单抗能提高三线不可切除晚期或复发胃/胃-食管结合部腺癌的总生存，降低患者死亡风险[31]。基于此，2017年9月日本批准纳武利尤单抗用于复发或转移性胃/胃-食管结合部腺癌的三线治疗。KEYNOTE-059（NCT02335411）研究显示，帕博丽珠单抗能给之前接受过至少二线化疗、PD-L1阳性（CPS ≥1%）的晚期胃癌患者带来生存获益[32]。2017年9月，美国批准帕博丽珠单抗用于PD-L1阳性的晚期胃癌三线治疗。KEYNOTE-061（NCT02370498）研究显示用于PD-L1阳性[联合阳性评分（combinedpositive score，CPS）≥1%，CPS定义为样本中PD-L1阳性的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞总数相对于肿瘤细胞总数的比例]晚期胃癌或胃食管交界癌二线治疗时，与紫杉醇化疗相比，帕博丽珠单抗没有显著改善PD-L1阳性胃癌患者的总生存期和无进展生存期，但具有更好的安全性。亚组分析显示ECOG评分为0、CPS ＞10或微卫星不稳定的患者，帕博丽珠单抗的疗效优于紫杉醇。因此免疫检查点抑制剂治疗胃癌的优势人群尚有争议，需要更多的临床研究来明确。

（4）对于有症状的局部晚期或复发的胃癌患者，大分割放疗是一种

有效且耐受性良好的治疗方式，可减轻患者出血、梗阻症状或疼痛[33,34]（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅲ，推荐等级B）。

1.7 推荐7 ：个体化治疗和靶向治疗对于HER2阳性的晚期胃癌患者，推荐曲妥珠单抗与基于铂和氟尿嘧啶的化疗联用（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。对于晚期胃癌病人可检测HER2、肝细胞生长因子受体（mesenchymal-epithelialtransition factor，MET）、表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）等酪氨酸激酶受体的拷贝数以及微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复功能缺陷（deficientmismatch repair，dMMR）[14,35]，这些指标可作为个体化使用相应靶向药物的依据。Ⅱ期非随机研究显示，既往未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃癌患者，一线化疗进展后，曲妥珠单抗联合紫杉醇有较好的疗效和安全性[36]。但是WJOG7112G研究结果显示，一线使用曲妥珠单抗的患者进展后，二线继续使用曲妥珠单抗并不能延长其无进展生存期。因此曲妥珠单抗的跨线治疗尚缺乏高级别循证医学证据[37]。2017年5月，美国食品药品监督管理局批准帕博丽珠单抗用于MSI-H或dMMR晚期实体瘤的三线治疗，客观缓解率可达39.6%[38]。对于MSI-H的复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌的三线治疗，可优先考虑免疫检查点抑制剂。

1.8 推荐8 ：特殊情况

（1）转移切除术：通常不推荐Ⅳ期疾病或转移灶已切除的患者进行胃切除术（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅰ，推荐等级A）。REGATTA 研究提示，亚裔转移性胃癌患者不能从胃切除手术中获益[39]。

（2）腹膜转移：已开展的临床研究提示，细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗能给腹膜转移患者带来一定的生存获益，但证据尚不充分，目前不推荐该方法用于临床研究范围之外的治疗[40, 41]（投票等级A ＝100%，证据等级Ⅳ，推荐等级C）。

综上所述，2019年ESMO胃癌指南的投票以科学证据为基础，每个推荐要点均得到80%以上的专家投票同意，主要的更新点在于PD-L1、MSI-H/dMMR、EBV等免疫生物标志物及免疫检查点抑制剂在晚期胃癌中的应用，体现了胃癌进入免疫治疗时代。目前胃癌的免疫治疗仍存在疗效有限、优势人群不明确、免疫治疗如何与其他方法联合等诸多问题尚待解决，需要开展更多的临床研究，为我国胃癌患者探索出更安全、更有效的治疗策略。