2008年全球批准上市新药回顾与展望

2008年全球批准上市新药回顾与展望

时间：2009年03月30日14:39

2008年，全球批准上市的新分子实体（New Molecular Entity，NME）22个（见表1）和新生物药品（New Biologic）5个（见表2），共27个。其中，影响血液及造血系统药物5个，中枢神经系统药物5个，抗感染药3个，消化系统药物3个，抗癌药2个，心血管系统药物2个，遗传病治疗药2个，造影剂2个，泌尿系统药物1个，外科用药1个和眼科用药1个。

美国FDA网页上的“CDER New Molecular En tity (NME) Drug and New Biologic Approvals in Calendar Year 2008”表中列出的盐酸苯达莫司汀（bendamustine hydrochloride，商品名：Treanda ）、钆塞酸钠（gadoxetate disodium，商品名：Eovist）、丁苯那嗪（tetrabenazine，商品名：Xenazine）、西罗多辛（silodosin，商品名：Rapaflo）、卢非酰胺（Rufinamide，商品名：Banzel）和培格干扰素α-2b/利巴韦林（商品名：Pegpak）分别于2003年10月默克公司在德国、2004年拜耳保健制药（Bayer HealthCare Pharmaceuticals）公司在欧洲、2004年普雷斯特维克制药（Prestwick Pharmaceuticals）公司在加拿大、一些欧洲国家和澳大利亚、2006年沃森（Watson）公司在日本、2007年6月卫材（Eisai）公司以商品名Inovelon在德国、澳大利亚和斯堪的纳维亚以及2002年5月先灵葆雅公司在加拿大获准上市，故不一一列入本文表1和2中。

1 心血管药物

1.1 复方烟酸/拉罗皮兰（laropiprant）控释片

默沙东(Merck Sharp & Dohme)公司的复方烟酸/拉罗皮兰控释片 1 g/ 20 mg（商品名：Tredaptive），用于对脂质代谢障碍血症和原发性高胆固醇血症患者的低密度胆固醇（LDL-C，即“坏胆固醇”）、高密度胆固醇（HDL-C ，即“好胆固醇”）和甘油三酯调脂新治疗。本品为双层片：上层为含拉罗皮兰速释层，下层为烟酸控释层。

据预测，拉罗皮兰年销售峰值可达20亿美元。

Tredaptive含有烟酸和抑制潮红新途径药拉罗皮兰。在对4 700多例患者的临床研究中，本品降低LDL-C、升高HDL-C，还可减少甘油三酯的含量。高LDL-C，低HDL-C和甘油三酯升高是诱发心脏病发作和休克的危险因素。

Tredaptive已获准用于治疗脂肪代谢障碍血症，特别适用于混合型脂肪代谢血症（特征是高LDL-C和甘油三酯、低HDL-C）患者和原发性高胆固醇血症（杂合遗传和非遗传）患者。

当单一采用他汀类药物降胆固醇无效时，应添加Tredaptive。对不宜采用或患者不能耐受他汀类药物的患者，可单一采用Tredaptive治疗。

单独采用Tredaptive或与他汀类药物联合用药时，Tredaptive 2 g/40 mg服用24周可显著改善血中LDL-C、HDL-C和甘油三酯浓度。开始研究时，一日Tredaptive 1 g/20 mg；治疗第4周后，Tredaptive 2 g/40 mg维持用药20周。在12－24周的研究中，Tredaptive 2 g/40 mg 较安慰剂显著降低LDL-C浓度（-18％）、升高HDL-C浓度（20％）和降低甘油三酯浓度（-26%）。

Tredaptive 2 g/40 mg与辛伐他汀（20 mg或40 mg）联合用药12周降低LDL-C（-48%），升高HDL-C浓度（28％）和降低甘油三酯浓度（-33%）。潮红较烟酸控释制剂显著减少。

患者通常对Tredaptive耐受性好，不良反应一般是轻度和暂时性的。潮红是本品最常见的不良反应，主要出现在头、颈和上身。其它不良反应是ALT或AST升高，眩晕，头痛，感觉异常（麻木感、刺痛或皮肤灼热），腹泻，消化不良，恶心，呕吐，红斑（皮肤红），瘙痒，荨麻疹和潮热。

1.2 丁酸氯维地平（clevidipine butyrate）静脉注射用乳剂

医药公司（The Medicines Company）产品（商品名：Cleviprex），用于降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压。

丁酸氯维地平静脉注射用乳剂系一新颖的静脉抗高血压药品，代表了目前治疗药品的一项新进展，为重症监护室医生提供了快速、精确控制血压的新武器。凭藉急救室、手术室和监护室所得数据，Cleviprex向医生提供了降血压重要的新观点。新近临床实践发现，控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性。

Cleviprex起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和（或）肝代谢的抗高血压药不同，Cleviprex在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。

在近10年中，尚无静脉注射的抗高血压新药上市。Cleviprex是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。Cleviprex率先在美国获准上市是基于对1 406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果。所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。Cleviprex可引起全身性低血压和反射性心动过速。最常见的不良反应（>2%）：头痛，恶心和呕吐。

2 影响血液及造血系统的药物

2.1 利伐沙班（rivaroxaban）片

拜耳公司产品（商品名：Xarelto），一日1次1片预防选择性髋部或膝全替换手术患者静脉栓塞发生。

利伐沙班是拜耳公司在德国Wuppertal实验室开发的，是唯一的新一类口服抗凝药中的第一个，显示疗效优于常规治疗药依诺肝素。本品在加拿大获准上市标志着最广泛研究此类药品的一个里程碑，拜耳公司在开创抗血栓治疗药新纪元中迈出的重要一步。据预测，本品年销售额峰值可达20亿美元。

加拿大卫生部批准本品上市是基于包括3项近1万名进行选择性髋部或膝替换手术患者广泛的RECORDⅢ期临床研究（RECORD 1，2和3）数据。这些研究结果显示，在逐一对比的2项研究（RECORD 1和3）和利伐沙班长期（5周）给药与依诺肝素短期（2周）给药研究（RECORD 2）中利伐沙班疗效显著优于依诺肝素。在所有这些研究中，利伐沙班与依诺肝素的用药安全性相近，包括大出血的发生率低。

2.2 艾曲波帕（eltrombopag）片

葛兰素史克公司产品（商品名：Promacta），用于以用皮质激素类甾体药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜（ITP）患者的血小板减少。

因艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。

防止血小板被破坏一直是治疗ITP患者的主要方法。像艾曲波帕临床研究的新进展显示，增加血小板的产生来治疗此种疾病也起着重要作用。

对慢性ITP患者随机临床研究的大量数据支持了艾曲波帕的新药申请。此适应证是基于两项关键的短期治疗和一项正在进行长期治疗ITP患者的临床研究数据。

艾曲波帕还正在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板减少症和肿瘤造成的血小板减少症的研究。

2.3 达比加群（dabigatran etexilate）胶囊

勃林格殷格翰（Boehriger Ingelheim）公司新颖的口服凝血酶直接抑制剂（商品名：Pradaxa），率先在德国和英国销售。剂量规格：达比加群75 mg，110 mg，150 mg/粒。本品获准用于预防进行选择性全髋或全膝替换手术的成人患者静脉血栓。首个口服抗凝药Pradaxa上市标志着抗凝血治疗和预防可能致命的血栓是一重大进步和新的里程碑。

达比加群通过专一的选择性抑制凝血酶来防止血栓形成，具有起效快和抗凝血作用可预测而不需监控血液凝固等优点。本品呈现药物与食物无相互作用，与其它药物的相互反应发生率低。

欧洲批准本品上市是基于2007年2月递交的RE-NOVATE和 RE-MODEL III期临床研究的有效性和安全性数据。在RE-NOVATE和 RE-MODEL研究预防静脉栓塞和全髋替代手术及全膝替代手术造成死亡中，达比加群150 mg和220 mg一日1次口服的有效性和安全性如同注射依诺肝素40 mg。独立的中心判断委员会评价了药物不让患者知晓的情况下得到的所有研究结果。

如同所有抗凝药重要的是最佳化平衡药品的有效性和安全性。此外，还需考虑关键的出血情况、对肝脏和心脏的安全性。在RE-NOVATE和 RE-MODEL研究中，本品大出血（包括手术处）发生率和严重性均低，与依诺肝素相似。

如同所有抗凝药重要的是最佳化平衡药品的有效性和安全性。此外，还需考虑关键的出血情况、对肝脏和心脏的安全性。在RE-NOVATE和 RE-MODEL研究中，本品大出血（包括手术处）发生率和严重性均低，与依诺肝素相似。推荐达比加群常规剂量为一日1次220 mg。术后1-4小时内口服单粒110 mg 胶囊，而后一日1次2粒胶囊（220 mg）总共10日（膝全取代手术患者）或28-35日（髋全取代手术患者）。75岁以上和中度肾损伤患者等特殊人群推荐一日1次2粒75 mg 胶囊。

2.4 普乐沙福（plerixafor）注射液

基因酶（Genzyme）公司产品（商品名：Mozobil），与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合用药来促进红细胞生成素干细胞进入非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者血流以收集、随后自体移植。本品还被获准作为罕用药物。剂量规格普乐沙福20 mg/mL。

普乐沙福系一新颖的小分子CXCR4趋化因子受体拮抗剂，多项早期研究显示可快速有效地增加NHL和MM患者血液循环中的干细胞数。

普乐沙福治疗需干细胞移植的某些类型癌症患者是一重大进展。由于本品有益于患者、医生和移植治疗中心将成为干细胞移植治疗方案的整体部分。

普乐沙福调动红细胞生成素干细胞从骨髓进入血流，收集、为需干细胞移植的某些类型癌症患者进行移植。以往，移植前患者需接受处方药化疗和（或）生长因子类药物来帮助其调动红细胞生成素干细胞进入血流。一旦此细胞进入血流，它们被收集用于移植制备。

为了完成干细胞移植，按体重必需收集约200万个干细胞/kg。许多患者需3-4小时至数日来完成此过程。甚至一些患者调动不了足够的干细胞，因而不能进行移植。对许多癌症患者来说，调动干细胞是缩小癌症或治愈的唯一希望。

在普乐沙福注射剂关键的临床研究中，59%的NHL患者接受Mozobil和G-CSF联合用药治疗旨在4个或更少的单采血液成分术期间内按体重至少收集的目标数为500万个干细胞/kg，与20％接受安慰剂的患者进行比较。Mozobil治疗组达到目标细胞数的平均天数为3日，安慰剂组未作评价。72％的MM患者接受Mozobil与G-CSF联合用药治疗旨在2个或更少的单采血液成分术期间内按体重至少收集的目标数为600万个干细胞/kg，与28％使用安慰剂患者进行对照。Mozobil 治疗组达到靶细胞数的平均天数为1日，安慰剂组为4日。在关键的临床研究中选择的干细胞目标数是依据达到这些目标数有助于促进移植的文献资料。

Mozobil除了有益于NHL和MM患者外，还为移植治疗中心带来了经济效益。本品可减少单采血液成分术的天数，可向移植中心提供可预测的结果和有效地利用单采血液成分术中心。Mozobil 还可减少原先单一采用G-CSF治疗不能调动足够细胞数需第2次治疗的患者人数。

2.5 罗米司亭（romiplostim）冻干粉针

安进（Amgen）公司的产品（商品名：Nplate），是首个和迄今唯一治疗脾切除和脾未切除慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）成人患者的血小板生成药。Nplate是首个美国FDA批准的肽体（peptibody）蛋白质，通过升高和维持血小板浓度发挥作用，开创了长期治疗此种慢性疾病的新途径。

罗米司亭采用肽和抗体以新颖的生物融合技术制成蛋白质药物，但各自有别。Nplate作用与体内自身蛋白质血小板生成素（TPO）相似。罗米司亭兴奋TPO受体，对产生血小板的骨髓细胞生长和成熟非常重要。

慢性ITP系一特征是血小板计数低（血小板减少）的严重自主免疫疾病，可导致严重出血，估计美国约有6万例慢性ITP成人患者。

美国FDA批准本品上市是基于其对慢性ITP成人（脾切除和脾未切除）患者2项关键的Ⅲ期临床研究有效性和安全性数据。Nplate治疗组总有效率为83％（n=69/83，P<0.000 1），在6个月治疗期间血小板计数持续升高。此外，以Nplate治疗的患者可减少或停用联合用药的其它ITP治疗药和抢救药[如皮质激素类药、静脉输注免疫球蛋白（IVIG）、静脉注射Rho(D)免疫球蛋白(Win Rho )和用抗D单抗治疗]。

在Ⅲ期临床研究中，使用罗米司亭的脾未切除患者88％（n=36/41，P<0.000 1）血小板升高，脾切除患者为79％（n=33/42，P<0.000 1）。综合两项研究显示，罗米司亭治疗组患者的出血发生率较安慰剂组显著减少（15％:34％，P<0.018）。安进公司正在继续进行罗米司亭3年随访长期治疗的安全性和有效性的研究。

罗米司亭除了临床有效外，还可抵销紧急治疗和住院治疗出血的大额花费，与不适合皮质激素类药治疗患者的常规治疗费用相差无几。

来源：中国医药经济信息网