非无菌工艺验证

非无菌工艺验证

WHO第992号技术报告附录3

Annex 3 Guidelines on good manufacturing practices: validation,

1. Background and scope 背景和范围

2. Glossary 术语

3. Introduction 概述

4. Process design 工艺设计

5. Process qualification 工艺确认

6. Continued process verification 持续工艺确认

7. Change management 变更管理

References 参考文献

1. Background and scope 背景和范围

WHO第937号技术报告中公布了GMP增补指南：验证，此外还公布了一些指南来支持现行的GMP实施方法。这些指南意在为WHO和ICH的质量源于设计原则（QbD）和质量风险管理（QRM）提供更多的工艺验证概念支持。

这些指南允许使用不同的方法来实现工艺验证。其所描述的原则主要适用于非无菌制剂。类似方法也可以用于原料药和无菌产品。（参见WHO第957号技术报告附录2，以及WHO第961号技术报告附录6）。推荐采用基于风险的生命周期方法来进行验证。

由于现在主要聚焦于生命周期方法，因此在所有工艺验证方法中均需要对产品和工艺研发研究的深入的知识、之前的生产经验以及应用QRM原则。

生命周期方法将产品和工艺研发、商业化生产工艺的验证、在日常商业化生产中将生产工艺维持在受控状态结合了起来。

推荐使用过程分析技术（PAT），包括远线、近线和/或在线控制和监测技术，以保证工艺在生产过程中处于受控状态。

2. Glossary 术语（略）

以下给出的定义适用于这些指南中所用的术语。在其它不同语境中可能有不同含义。

3. Introduction 概述

所有产品均应生成工艺验证数据，以证明生产工艺的充分性。所实施的验证应符合GMP要求，验证数据应保留在生产场所，检查中应可以获取。

工艺验证与产品从工艺设计阶段到商业化生产的整个生命周期中数据收集和评估过程紧密相关，它提供科学证据证明一个工艺可以持续地产生一个具备所需质量的产品。

应采用风险评估方法来确定工艺的范围和深度，以及可能影响产品质量的起始物料波动。应根据设计阶段所实施的相关研究和对工艺的理解，根据产品生命周期的不同阶段，对关键步骤和关键工艺参数进行识别、论述和记录，在工艺验证和确认期间，应对关键工艺参数进行监测。

绘制要验证的工艺中所有操作和控制流程图将有所帮助。在对一个给定的操作实施QRM时，也应考虑该操作前后的步骤。

适当时应对流程图进行修正，修正内容应记录作为验证文件的一部分。

生产商应保证按本指南中所述的工艺验证的原则实施工艺验证。这包括了在工艺设计、放大、厂房确认、公用系统和设备和工艺性能确认、持续工艺确认中的各验证阶段，以保证工艺保持在受控状态。

工艺验证的目的包括保证：

- 工艺设计经过评估，显示出工艺具可重复性、可靠性和耐用性

- 对商业生产工艺进行了定义、监测和控制

- 保证工艺持续保持在受控状态

验证应包括生产产品的所有剂量，各生产场所的验证深度应根据风险评估来确定。可以使用矩阵法或括号法（分组法），这些方法的使用也应该是基于适当的风险评估。

可以有不同的工艺验证方法，包括：传统工艺验证（包括前验证和同步验证）、工艺设计和之后的工艺确认和持续工艺确认，或传统工艺验证方法与这些指南中所述的新方法的结合。如果对工艺进行了变更，则需要对历史数据进行评估。

生产商应计划实施新的工艺验证方法，它包括工艺设计、工艺确认和持续工艺确认，贯穿产品的整个生命周期。

图A3.1展示了新的工艺验证方法的各阶段。

图A3.1工艺验证各阶段

4. Process design 工艺设计

在生命周期方法中，验证的焦点商业化批量与研发批量的一致性（CQA和CPP）。产品研究发活动提供了关键的工艺设计阶段输出，例如所需的剂型、质量属性和通用生产途径。所设计的代表商业工艺的实验室或中试模型可以用于预测变动性。

工艺设计一般应包括实验设计、工艺研发、临床试验产品生产、中试规模批次和技术转移。在产品研发期间应对工艺设计进行确认。

工艺设计应包括原料的选择、预期生产变动、生产技术/工艺的选择、形成整个生产工艺的单个工艺环节的确认、过程控制、检测、检查的选择，以及其是否适合控制策略。

作为工艺验证生命周期的一部分，一些工艺验证研究可能需要在中试批次中实施（对应至少10%或100000个制剂单位，取其中大者）。如果批量更小，和/或工艺根据特定设备的几何形状和产能定制，则可能需要提供应放大生产验证数据。

工艺确认和持续工艺确认应保持与工艺设计相关联，要参照产品研发中的关键研究所用特定批次，例如，用于关键临床评估（生物批）的批次，例如，多用途产品生物等效性测试和毒理研究。工艺设计阶段验证批次数应适当且充分，应包括（但不仅限于）预期的起始物料变化，确认设备和生产技术的适用性。基于统计学的实验设计方法在此阶段会有所帮助。应适当记录验证过程和结果。

应起草研发报告和/或技术转移文件，由研发人员正式审核和批准，由生产、工程和质量部人员正式接受。该文件可以包括一些信息如QTPP、所需要临床表现、物料的帐单、批准的供应商、成品质量标准和检测方法、中控检测质量标准、设备建议、主批记录、主包装记录、稳定性报告、关键质量属性、关键工艺参数、工艺比较、制剂批数据、稳定性试验批、临床/生物批、和放大批。这些文件在生产场所应易于获得。

其目的是设计出适当的工艺用于日常商业化生产，可以持续生产出符合所需质量属性的产品。

5. Process qualification 工艺确认

在验证生产工艺之前，人员、设施、公用系统、支持性系统和设备应经过适当的确认。在验证过程中要考虑物料、环境控制、测量系统、仪器和方法。设备的确认阶段可以包括设计、安装、运行和性能（更多细节参见WHO第937号技术报告附录4）。

传统验证方法中，通常认为三批是可接受的工艺验证批次，但是，验证批次数应基于风险评估来进行论证，其中包括，例如，结果偏离工艺设计阶段、原料变化、产品历史、产品从何地转移而来及要转移到何处去。

生产商应定义在哪个阶段认为工艺是经过了验证的，根据什么做出这样的决定。决定应包括基于工艺复杂性和预期变化以及关键质量属性（CQA）所做出的验证批次数的论证。

商业化销售要求成功完成生命周期阶段的工艺性能确认。

对商业批量放大时应进行风险评估。工艺确认应确认批量放大不会对产品特性有负面影响，按既定参数操作的工艺可以持续生产中符合所有CQA和控制策略要求的产品。

产品上市前应对商业规模批进行工艺确认。

广泛使用远线、近线、在线控制可以及时监测工艺性能和产品质量。应收集进厂物料或组分、在制物料和成品相关质量属性的结果，这些结果可以包括属性、参数和终点的确认、CQA和关键工艺参数（CPP）趋势的评估。可以使用过程分析技术应用工具和多变量统计过程控制。

鼓励生产商实施新的验证方法，以保证工艺具有已知的可接受的能力。由于全面实施本方法可能需要一定的时间，传统的前验证和同步验证方法（不经常使用，仅限于第2部分所述的情形）在过渡时间内也可以接受。

如果具有适当的控制，基于科学论述和风险管理原则，将传统工艺验证方法中的元素与新的持续工艺确认方法相结合是可以接受的，

验证应根据工艺验证方案进行。

本阶段工艺验证需要有书面的方案。方案应包括，或参考至少以下内容：

- 生产条件，包括操作参数、工艺限度和组分（原料）输入

- 要收集的数据，这些数据要在什么时间怎么样评估

- 要实施的检测或监测的类型（中控、放行、定性），以及各重要工艺步骤的可接受标准

- 经过科学论证的取样计划，包括各单元操作和属性的取样点、样品数量和取样频次

- 拟进行额外监测的批次数量

- 用于工艺、中控物料和产品测量的分析方法的验证状态

- 所用统计学模型或工具的描述

- 由适当的部门和质量部门对方案进行审核和批准

- 工艺描述

- 所用设备和/或设备的详细说明（包括测量和记录设备），及其校正状态

- 要监测的变更及适当的论证

- 要取的样品---谁、在什么地方、什么时间、如何取、取多少（样品数量）

- 要监测的产品性能特性或属性，以及检测方法

- 可接受限度

- 人员职责

- 记录和评估结果的方法细节，包括统计学分析

应收集数据，并按既定的可接受标准进行审核，并全部记录在工艺验证报告中。报告应反映出验证方案的要求。可以使用方案报告合并的方式，但是，这样的报告的设计必须保证内容的清晰，并留有足够的空间来记录结果。结果应确认符合可接受标准。

所有偏差（包括废弃的研究）均应进行解释和论述。

包括操作限度和总体工艺控制策略的计划商业生产和控制记录，应进入下一阶段进行确认。

6. Continued process verification 持续工艺确认

在工艺设计和工艺确认完成后，生产商应监测商业批次的产品质量，这样可以提供证据证明在产品的生命周期中工艺均维持在受控状态。

工艺确认的范围和深度可能会受到许多因素的影响，包括：

- 预研究和类似产品和/或工艺生产的知识

- 研发过程和商业生产经验中获得的对工艺理解的深度

- 产品和/或生产工艺的复杂性

- 所采用工艺自动化和分析技术的水平

- 对于遗留产品，适当时应参照自商业生产以来产品的生命周期工艺耐用性和生产历史

生产商应描述确认策略的适当性和可行性（在方案中），包括要监测的工艺参数和物料属性，以及要使用的经过验证过的分析方法。

生产商应界定

- 要实施的检测和监测的类型

- 将要应用的可接受标准

- 如何收集要进行评估的数据，要采取的措施

应对所有使用的统计学模型或工具进行描述。如果使用的是连续工艺，则应根据工艺的复杂性、预期的波动性和公司的生产经验，说明需要进行验证的商业工艺步骤。

增加取样和监测期间有助于增加对工艺的理解，成为持续改进的一部分。应收集工艺趋势的信息，例如进厂物料或组件的质量、中控和成品结果和不符合性，并进行评估以确认原始工艺验证的有效性，或识别控制策略所需的变更。

在整个产品的生命周期中，应对持续工艺确认的范围进行定期审核，必要时进行修订。

7. Change management 变更管理

在计划对已有系统或工艺进行变更时，生产商应遵守变更控制程序。

变更控制程序和记录应保证所有方面均被完整记录和批准，包括适当时的法规批准（变更）。

应产生出充分的数据来证明修订后的工艺会使得产品获得所需的质量，符合批准的质量标准。

当计划对生产和/或控制程序进行变更时，应考虑是否需要进行验证。根据风险评估，可能需要进行再验证的变更可能包括（但不仅限于）：

- 主配方、方法、起始物料生产商、起始物料生产工艺、辅料生产商、辅料生产工艺变更

- 设备结构变更（例如，增加自动检测系统）

- 可能影响工艺的设备校正和预防性维保变更

- 生产区域和支持性系统变更（例如，区域重新规划，或引入新的水处理方法）

- 生产工艺变更（例如，混合时间，干燥温度）

- 工艺转移至另一场所

- 计划外变更（例如，在自检或常规工艺趋势数据分析中发现的问题引起的变更）

- 标准操作规程变更

- 清洁和卫生程序变更

根据所拟变更的情况不同，变更控制过程应考虑现有已批准的质量标准是否足以控制实施变更后的产品。