分子靶向药物分子量大小分类作用机制临床运用
福建医科大学基础临床
——恶性肿瘤靶向分子治疗
3，分子靶向治疗药物按分子量大小可分为哪两类，以抗EGFR为例说明两类药物的作用机制,临床运用等方面的差别
第一种答案：
3.1 EGFR的单克隆抗体（mAbs）直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。这类抗体主要有：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux IMC C225嵌和型单抗）［８］、曲妥珠单抗（Trastuzumab）［９］、ABX EGFR（人源化单抗）［１０］和EMD72000（人化的单克隆抗体）等。
3．2 EGFR的小分子抑制物这些小分子可逆的与ATP竞争结合EGFR胞内区激酶催化位点，抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。此类已经进行临床研究的小分子化合物有：
ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI774（它赛瓦）［１２］、CI1033（PD183805）、PKI166等。
第二种答案：随着针对实体肿瘤治疗的分子靶点研究的深入，目前已经可以通过多种途径抑制这些靶点：一种是利用单克隆抗体等主要作用于胞外途径的大分子物质（相对分子质量为150000）与靶点结合，阻断胞外信号分子与靶点的结合；另一种是利用小分子抑制物（相对分子质量通常为500）直接进入细胞内封闭受体，干扰细胞内信号的传递。
目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类：EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物，能够竞争性抑制ATP 与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展临床疗效有很大的个体差异，使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市，与其他化疗药相比，这些抗体作用特异性强，副作用小，在临床上取得了较好的疗效。
补充：临床
单克隆抗体的特点是：理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强，应用于医学很多领域。
1．检验医学诊断试剂
①病原微生物抗原、抗体的检测；
②肿瘤抗原的检测；
③免疫细胞及其亚群的的检测；
④激素测定；
⑤细胞因子的测定。
2．蛋白质的提纯
3．肿瘤的导向治疗和放射免疫显像技术
临床上两种药物的运用：单抗类靶向药物
1．贺赛汀贺赛汀是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。贺赛汀与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案；单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案——无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。贺赛汀主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此不提倡与蒽环类药物同时应用。
2．美罗华美罗华是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。有研究报道，在反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤中，美罗华单药作为一线治疗（有效和稳定者维持治疗6个月），6周时评价有效率为47%，6个月后评价总有效率为73%，无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受。
3．爱必妥爱必妥是抗表皮生长因子受体（EGFR）人/鼠嵌合单克隆抗体。爱必妥联合伊立替康对伊立替康治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的Ⅱ期临床试验研究显示：单药有效率为11%，联合伊立替康有效率达22%，且患者容易耐受。爱必妥结合伊立替康+5-氟尿嘧啶+醛氢叶酸治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH 等采用IMC-C225联合爱必妥结合伊立替康+5-氟尿嘧啶+醛氢叶酸治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者，有效率达44%，在伊立替康治疗失败的病例中，有效率仍可达22.5%。爱必妥的副作用主要为皮疹。
4．阿瓦斯汀阿瓦斯汀为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体。在非小细胞肺癌治疗中，阿瓦斯汀主要用于非鳞癌、无出血倾向、无脑转移等患者的联合一线化疗方案。Kabbinavar F等进行的一项阿瓦斯汀联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙和单纯5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：5mg/Kg阿瓦斯汀联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的疗效明显优于单纯5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙，且患者容易耐受，阿瓦斯汀联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。
小分子化合物类靶向药物
1．格列卫格列卫是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物。在Ⅰ期临床研究中，300mg～1000mg/日的剂量组，54例既往干扰素治疗失败的慢性粒细胞白血病慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%；98%的患者达到完全缓解，其中53%是细胞遗传学缓解。随后的Ⅱ期临床研究显示，该治疗在慢性粒细胞白血病的细胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用轻微，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病的缓解率也高达70%，其中完全缓解55%。鉴于该药的高效低毒，FDA受理其申报材料后仅用9周的时间就批准该药上市。
2．易瑞沙易瑞沙是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物。目前易瑞沙主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药易瑞沙治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC 的临床Ⅱ期试验结果显示：250mg/天剂量组的有效率为14%(9/66)；500mg/天剂量组的有效率为8% (6/76)；对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势。易瑞沙的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
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——基础学子
——2012.11.20
肿瘤靶向药物分类(20210111211612)
肿瘤靶向药物分类 1 / 8
Science: 盘点13 种常见的肿瘤抗体靶向药物1、西妥昔单抗（爱必妥） 靶点：EGFR 2 / 8
肿瘤类型：结直肠癌、头颈部肿瘤 适应症：KRAS 野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌。联合FOLFIRI 时可作为一线；联合伊立替康治疗那些单用伊立替康化疗难治的病人；单药治疗就是针对那些奥沙利铂和伊立替康为主的化疗已经失败了，或者对伊立替康不耐受的。 头颈部鳞状细胞癌。联合放疗可作为局部晚期的初始治疗；联合铂类为主的治疗再加上5-FU 可作为复发或转移性疾病的一线治疗；如果单药用呢，就适合那些铂类治疗已经失败了的复发或转移性的疾病。 2、帕尼单抗（Vectibix ） 靶点：EGFR 肿瘤类型：结直肠癌 适应症：在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案中已经失败了，KRAS 野生型、EGFR表达的mCRC 3、曲妥珠单抗（赫赛汀） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌、胃癌 3 / 8
适应症：HER2 过表达淋巴结阳性或阴性乳腺癌的辅助治疗。作为治疗方案的一部分，包括阿霉素，环磷酰胺以及紫杉醇或多西他赛；也可以联合多西他赛和卡铂；在蒽环类为基础的治疗之后可以单药使用。 HER2 过表达转移性乳腺癌。联合紫杉醇一线使用；单药治疗适用那些已经接受过一种或多种方案的转移性疾病。 HER2 过表达转移性胃癌或食管胃结合部癌，之前未接受过针对转移性疾病的治疗，可联合顺铂和卡培他滨或5-FU 。 4、帕妥珠单抗（Pejeta ） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌 适应症：HER2阳性转移性乳腺癌，之前未接受过抗HER2 治疗或化疗，联合曲妥珠单抗和多西他赛使用。 5、T-DM1 （Kadcyla ） 4 / 8
肿瘤药物的分类及作用机制
肿瘤药物地分类及作用机制 烷化剂 氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（）、异环磷酰胺（） 目前广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、对乳腺癌、肺癌有一定地疗效. 副作用：骨髓以致、脱发、消化道反应，可引起出血性膀胱癌，故使用此药时应鼓励患者多饮水. 抗代谢药物 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶又称（我科代表使用）. 不良反应：用药天出现消化道黏膜损伤.例如口腔溃疡、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，一周后引起骨髓抑制.个人收集整理勿做商业用途 临床上比如我科恶性葡萄胎、长时间连续点滴此类药物应做好患者地口腔护理，指导患者口腔清洁地方法，预防严重地口腔黏膜炎发生.个人收集整理勿做商业用途 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（） 一般用甲酰四氢叶酸（）解除地毒性. 不良反应：口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎甚至肠穿孔而死亡. 抗肿瘤抗生素 我科常用药物：放线菌素、博莱霉素、红霉素 红霉素：心脏毒性、骨髓抑制 此药外渗引起组织溃疡坏死.临床上使用时注意静脉地选择，加药时护士要守侯床旁，保证药物顺利输入，发现药物外渗时，及时拔针，给予局部封闭，金黄散中药外敷，预防组织坏死.个人收集整理勿做商业用途 放线菌素：用药注意事项同上. 博莱霉素：可引起皮肤反应，表现为色素沉着，皮炎、角化增厚、皮疹.还可引起肺组织地纤维化，用药期间应注意检查肺部.本药临床上可致高热，用药前一般前分钟口服消炎痛可缓解.个人收集整理勿做商业用途 抗肿瘤植物药 ． 长春新碱和紫杉醇 长春新碱：不良反应为血液毒性、消化道反应、恶心、呕吐、周围神经毒性，表现为之间麻木、四肢疼痛、肌肉震颤.个人收集整理勿做商业用途紫杉醇：过敏反应，用药前询问过敏史.用药时应预防过敏反应地发生，使用中慢滴小时，同时监测生命体征，发现过敏反应应立即停药，静脉输入紫杉醇应使用聚丙烯输液管，不可使用聚乙烯输液管.个人收集整理勿做商业用途铂类抗肿瘤药 顺铂，卡铂，奥沙利铂 . 顺铂：消化道反应，肾脏毒性，其次还有骨髓抑制、听毒性均与剂量无关，故用药前先检查肾功能及听力，并注意鼓励患者多饮水或输液强迫利尿.并做好患者地饮食宣教，以少食多餐，清淡饮食为主.个人收集整理勿做商业用途 . 卡铂：髓抑制较重，而且禁用生理盐水，应使用葡萄糖，否则会引起比顺铂更严重地肾脏毒性. 奥沙利铂：外周毒性表现为遇冷痉挛，所以患者在用药一周内禁冷，以防喉挛引起窒息.
抗肿瘤药物的作用机制
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于
分子靶向药物分子量大小分类作用机制临床运用
福建医科大学基础临床 ——恶性肿瘤靶向分子治疗 3，分子靶向治疗药物按分子量大小可分为哪两类，以抗EGFR为例说明两类药物的作用机制,临床运用等方面的差别 第一种答案： 3.1 EGFR的单克隆抗体（mAbs）直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。这类抗体主要有：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux IMC C225嵌和型单抗）［８］、曲妥珠单抗（Trastuzumab）［９］、ABX EGFR（人源化单抗）［１０］和EMD72000（人化的单克隆抗体）等。 3．2 EGFR的小分子抑制物这些小分子可逆的与ATP竞争结合EGFR胞内区激酶催化位点，抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。此类已经进行临床研究的小分子化合物有： ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI774（它赛瓦）［１２］、CI1033（PD183805）、PKI166等。 第二种答案：随着针对实体肿瘤治疗的分子靶点研究的深入，目前已经可以通过多种途径抑制这些靶点：一种是利用单克隆抗体等主要作用于胞外途径的大分子物质（相对分子质量为150000）与靶点结合，阻断胞外信号分子与靶点的结合；另一种是利用小分子抑制物（相对分子质量通常为500）直接进入细胞内封闭受体，干扰细胞内信号的传递。 目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类：EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物，能够竞争性抑制ATP 与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展临床疗效有很大的个体差异，使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市，与其他化疗药相比，这些抗体作用特异性强，副作用小，在临床上取得了较好的疗效。 补充：临床 单克隆抗体的特点是：理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强，应用于医学很多领域。 1．检验医学诊断试剂
抗癌药物分类
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 ?抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 ?抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 ?抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 ?核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 ?DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。
2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。 第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长
小分子靶向药物简述题库
小分子靶向药物简述 摘要：根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物统称为分子靶向药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗（targeted therapy）。靶向药物（targeted medicine）是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，是目前（2012年）最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。 关键词：药物靶向治疗 正文 一、作用机制 靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”（targeted therapy）。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。 二，代表药物 1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva） ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9
肿瘤靶向药物分类
肿瘤靶向药物分类
1、西妥昔单抗（爱必妥）靶点：EGFR
肿瘤类型：结直肠癌、头颈部肿瘤 适应症：KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌。联合FOLFIRI时可作为一线；联合伊立替康治疗那些单用伊立替康化疗难治的病人；单药治疗就是针对那些奥沙利铂和伊立替康为主的化疗已经失败了，或者对伊立替康不耐受的。 头颈部鳞状细胞癌。联合放疗可作为局部晚期的初始治疗；联合铂类为主的治疗 再加上5-FU可作为复发或转移性疾病的一线治疗；如果单药用呢，就适合那些铂类治疗已经失败了的复发或转移性的疾病。 2、帕尼单抗（Vectibix ） 靶点：EGFR 肿瘤类型：结直肠癌 适应症：在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案中已经失败了，KRAS 野生型、EGFR表达的mCRC 3、曲妥珠单抗（赫赛汀） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌、胃癌
适应症：HER2过表达淋巴结阳性或阴性乳腺癌的辅助治疗。作为治疗方案的一部分，包括阿霉素，环磷酰胺以及紫杉醇或多西他赛；也可以联合多西他赛和卡铂；在蒽环类为基础的治疗之后可以单药使用。 HER2过表达转移性乳腺癌。联合紫杉醇一线使用；单药治疗适用那些已经接受过一种或多种方案的转移性疾病。 HER2过表达转移性胃癌或食管胃结合部癌，之前未接受过针对转移性疾病的治疗，可联合顺铂和卡培他滨或5-FU。 4、帕妥珠单抗（Pejeta） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌 适应症：HER2阳性转移性乳腺癌，之前未接受过抗HER2治疗或化疗，联合曲妥珠单抗和多西他赛使用。 5、T-DM1 （Kadcyla） 靶点：HER2 肿瘤类型：乳腺癌
常用药物的药理作用
常用药物的药理作用 15、去甲肾上腺素 1 ）兴奋心脏 2）收缩血管 3）升高血压 16、盐酸肾上腺素 1）兴奋心脏 2）对皮肤、粘膜及内脏血管有收缩作用；对骨骼肌及冠状动脉有扩张作用； 3）收缩压、舒张压均可升高 4）松弛支气管平滑肌；使粘膜血管收缩，降低毛细血管通透性，减轻或消除粘膜充血或水肿5）促进肝糖原分解和糖原异生，升高血糖 17、异丙肾上腺素 1）兴奋心脏 2 ）舒张血管，使收缩压升高而舒张压下降，脉压增大 3）扩张支气管 4）促进脂肪分解 18、硫酸阿托品 1）抑制腺体分泌 2）扩瞳、升高眼压、调节麻痹 3 ）解除平滑肌痉挛 4）解除迷走神经对心脏抑制 5 ）扩张血管，改善微循环 6 ）解救有机磷酸脂类中毒 19、盐酸利多卡因 1 ）局部麻醉 2）抗心律失常 20、尼可刹米 直接兴奋延髓呼吸中枢，提高呼吸中枢对CO2的敏感性；也可刺激颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快。 21、洛贝林 通过刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢。 22、间羟胺 1）收缩血管、升高血压作用较去甲肾温和、缓慢而持久 2 ）心肌收缩力增强，可使休克患者心排血量增加 3）较少引起心悸和心律失常 4）收缩肾血管作用较弱，较少引起少尿、无尿 23、盐酸多巴胺 1）兴奋心脏 2）大剂量应用时，表现为血管收缩。外周阻力增加，故收缩压和舒张压均升高 3）治疗量时产生排钠利尿作用；大剂量应用时使肾血管明显收缩，肾血流量减少。 24、西地兰 1）正性肌力作用显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心排血量，从而解除心衰的症状 2）负性频率作用减慢心率的作用 3）对心肌电生理的影响降低窦房结自律性，减慢房室传导速度，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率
分子靶向药物
分子靶向药物类 首页上一页1下一页尾页页次：1/1页100篇文章/页 找了一下之前孙燕院士的靶向治疗文章中对靶向药物的总结： 1、信号转导: TK酶抑制剂—吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、埃克替尼 2、新生血管: 小分子化合物—恩度；单克隆抗体—贝伐单抗
3、调控基因: 曲妥珠单抗 4、EGFR受体: 小分子化合物—TKIs；单克隆抗体—西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗 5、表面受体: 利妥昔单抗 因为这个是2010年总结的药物，过了1年多，所以里面肯定不全，先将这些慢慢的进行整理，后面再逐步添加新的。 吉非替尼 商品名：易瑞沙 英文名：Gefitinib Tablet 、Iressa、ZD1839 结构式： 适应症及作用机制：吉非替尼( gefitinib)是第一个批准用于治疗晚期非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过竞争性结合到酪氨酸激酶的ATP结合区，抑制EGFR 酪氨酸激酶的活化，并能抑制EGFR的磷酸化作用和下游区的信号转导通路。 规格：250mg x 10 片/盒 用法用量：推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。
不良反应：最常见的药物不良反应( ADRs )为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。 更多阅读 分子靶向药物易瑞沙Iressa 吉非替尼治疗晚期或转移性非小细胞肺癌 吉非替尼治疗晚期NSCLC 2012-03-12 回复 阳光明媚 3楼 厄洛替尼 商品名：特罗凯 英文名：Erlotinib Hydrochloride Tablets, Tarceva 结构式： 适应症及作用机制：可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移
肿瘤小分子靶向药物分类
肿瘤小分子靶向药物分类 肿瘤小分子靶向药物分类 如今肿瘤的治疗手段多元化，其中靶向治疗为较新兴的治疗方式，由于毒副作用较小，疗效较突出，使得靶向治疗的成本也相对高昂。分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药, 因其精确的靶向治疗作用，相对于传统化疗药物有很多优势, 形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种不良反应较小的方法。近20 年来，随着医学科学的发展，大量以肿瘤细胞水平表达为靶点的新的抗肿瘤药物不断问世，并逐渐走向临床, 主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂。攻击肿瘤的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体）, 如细胞膜分化相关抗原（CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117 等）,细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF及其受体（EGFR和血管内皮生长因子（VEGF及其受体上的酪氨酸激酶，以及法尼基转移酶，基质金属蛋白酶等。分子靶向药物目前尚无统一的分类方法。根据作用靶点不同，可分为以下 4 类。 ?蛋白激酶细胞的分化信号传导因子中, 含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号传导过程中, 蛋白酪氨酸激酶十分重要, 它可催化ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化, 导致传导支路的活化, 影响细胞生长、增殖和分化,
而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50% 的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达将导致肿瘤的发生。此外, 该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂, 被认为是有希望的药物开发途径。目前, 已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结合位点的小分子治疗剂,并已 进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等及法尼基转移酶抑制剂安卓健等。 ?肿瘤血管生成因子正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。临床试验中的血管生成抑制剂有以下4 类。 ①调节基质反应，抑制基底膜降解的药物:Marimastat、BMS-275291等。基质蛋白酶(MMP )是一种蛋白水解酶，可使细胞外基质降解，它在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂(MMPI)可以通过抑制金属蛋白酶起到抗肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291 是一种MMPI, 它与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的治 疗，目前已进入U /川期临床试验；Col-3是MMP-2 和MMP-9 抑制剂(I / U 期临床)；AE941 是MMP-2、MMP-9 和MMP-12 抑制剂，它可以封闭VEGF和它受体的结合汕期临床试验治疗多发性骨髓瘤，川期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。 ②直接抑制内皮细胞的药物:沙立度胺(Thalidomide)、烟曲霉素衍生物
抗癌药物作用机理及作用靶点
抗癌药物作用机理及作用靶点 一、常见抗癌药物总作用机理 二、常见抗癌药物作用机理 1. 氮芥 氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。 【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和 羟基、磷酸根)结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA 的双链内的交叉联结或DNA 的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M 期细胞对氮芥的细胞 毒作用最为敏感，由G1期进入S 期延迟。 【适应症】主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高 的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效;对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压 迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。 2.环磷酰胺 环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷
化剂类免疫剂。 【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细 胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰 DNA 及 RNA 功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA 发生交叉联结，抑制DNA 合成，对S 期作用最明显。 【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具 有显着免疫作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合 征以及自身免疫疾病的治疗。 3. 塞替派 本品为20 世纪50 年代初期合成的抗肿瘤药，是乙烯亚胺类烷化剂的代表。 【药理作用】塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA 发生交叉联结， 干扰DNA 和RNA 的功能，改变DNA 的功能，故也可引起突变。体外试验显示可引起染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致
肺癌靶向治疗药物按作用机制划分
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
抗癌靶向药物研究
抗癌靶向药物研究 摘要：抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。通过大量文献，从靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体及影响药物靶向性的因素等方面进行探讨。发现尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日，但它们对于克服肿瘤治疗中的毒副作用，从而提高疗效具有不可忽视的作用。 关键词：药物靶向；靶向给药系统；癌症治疗；靶向药物载体 前言 化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，克服以上不足，药物靶向治疗在提高化疗药物疗效，降低毒副作用方面具有广阔前景[1]。大约一个世纪前Paul Ehrlich提出靶向治疗的概念，即在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官从而充分发挥治疗作用。这类药物载体系统被称为“神奇子弹”(magic bullet)[2]，它是由药物、导向和载体3部分构成。应用这种靶向制剂的主要优点有：减少用药剂量，降低对机体的毒副作用；持续产生药效，长时间保持靶目标的有效药物浓度。我们着重探讨了靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体、及影响药物靶向性的因素等。 一、靶向治疗设计模式 靶向制剂系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。靶向药物的原理是，通过药物的主要成分选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布。理论上说，靶向药物系统通过以下一个或两个过程来提高化疗效果：1)尽可能使传递的药物分子部分特有地与癌细胞发生反应，而对正常的细胞仅有较小或没有毒副作用；2)使药物优先分布于癌细胞。在靶向药物的临床及实验研究中，主要研究的几种靶向设计模式有[3]： 1)靶向给药。将药物直接用于靶区，以提高靶组织的药物浓度。在脑部肿瘤的靶向治疗中，可以将药物直接注射人脑室，但是由于需要进行外科手术，使患者易受感染。这是最简单的靶向治疗方法，但是存在着技术困难使其应用受到很大限制。 2)在泄漏的脉管，药物被动聚集。研究发现，在某些特定的环境中，血管壁会发生泄漏。在泄漏区，增加的血管渗透能力能使大小合适的微粒从脉管中渗出，并聚集在缝隙空间中。如果微球负载药物，则药物微球将被带至泄漏区，微球的载体经生物降解而释放药物。 3)基于在靶区的反常pH值或温度的物理靶向，如在肿瘤或发炎组织。在发炎区域伴随有酸中毒和过高热，这使得利用某些在较低pH值或较高温度刺激响应的药物载体分解，释放药物成为可能。目前pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现，不同的pH敏感材料，其溶解度、衣膜厚度不同。Khan[4]等把一定比例德国Rohm公司生产的产品Eudragit S和Eudragit L制成共聚物，作
药物作用的基本原理
药物作用的基本原理 药物对机体的作用 机体对药物的作用 影响药物效应的因素 药物对机体的作用 药物作用的基本规律 药物作用 药物效应 药物作用的选择性 选择性——是指多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织产生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不产生作用。 选择性高的药物，针对性强 选择性低的药物，针对性差，作用范围广 选择性是相对的，与剂量密切相关 药物作用的量-效关系 剂量与反应 剂量（dose）——一般是指药物每天的用量，是决定血药浓度和药物效应的主要因素。 包括：无效量 最小有效量（阈剂量） 治疗量（常用量） 最小中毒量 致死量 最大有效量（极量） 参数相近名词定义 无效量不出现药效的剂量 最小有效量阈剂量引起效应的最小药物剂量或浓度 治疗量常用量大于阈剂量，小于极量 极量最大有效量国家药典规定的某些药物的用药极限量 最小中毒量出现中毒反应的最小剂量 最小致死量出现病例死亡的最小剂量
反应（效应） 量反应——是指药物效应的强弱用数量表示的反应，如血压、心率、血脂、平滑肌收缩或舒张程度等。 质反应——也称全或无反应，是指药物效应的强弱用阳性或阴性反应率来表示的反应，如死亡、惊厥、麻醉等。 量-效曲线是以药物的效应为纵坐标，剂量（或血药浓度）为横坐标所作的曲线图。 量反应量-效曲线 质反应量-效曲线 变量参数意义 效能最大效应 （E MAX） 继续增加药物剂量其效应不再继续增强，是药理效应的极限。 效能高的药物可取得更强的治疗效果 强度效价指能引起等效反应的相对剂量或浓度。其值越小，效价越大。强度高的药用量小 量-效变化速度斜率斜率大的药物剂量稍有增减，效应即有明显变化。 差异（生物变异性）标准差 纵向表示给予同一剂量而产生不同效应，横向表示产生同一效应需给 予不同剂量。
肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)x
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR突变 EGFR又叫HER1或者ErbBI，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFF过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK，从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR各氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC&者的。而像阿法替尼（afatinib ）和达克替尼（dacomitinib ）这样新推出的EGFRTK 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19 号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR各氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45唏口 40%另外还有18号外显子的突变及 20号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10% 18号外显子的突变能增加 EGFRTK的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTK原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%勺白种人 和30-50%的东亚人拥有EGFRS因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%多项研究表明，对于初发的敏感性 EGF啖变的NSCL（患者，应用TKI治疗在反应率（ORR、无进展生存期（PFS和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS 结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR予生型患者，TKI治疗效果并不理想， 1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS这些研究为晚期 NSCLC勺合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC&者应常规进行EGFRS因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTK一线治疗。一般情况下患者对 EGFRTKI 耐受性良好。EGFRTK常见的副作用包括座疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%勺获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M变异。此外，MET扩增（5%、HER-2扩增（8%、PI3K突变（5% 及NSCLC专变为小细胞肺癌（18%等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M HER2 MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTK阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR^变表达的同时还能抑制T790M W药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTK耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTK治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGF啖变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRT K ICO-1686 和AZD9291对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTK治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORF分别达到58唏口 64%这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。 棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK这种融合基因能 通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是新发现的肺
肿瘤靶向药物分类
肿瘤靶向药物分类 一、单克隆抗体 靶点抗体名称药物名称适应证 EGFR Cetuximab 西妥昔单抗Erbitux爱必妥结肠直肠癌, 头 颈部癌 Panitumumab帕尼单抗Vectibix 直肠结肠癌 HER2 Trantuzumab 曲妥珠单抗Herceptin 赫赛汀 乳腺癌 Pertuzumab帕妥珠单 抗 Perjeta 乳腺癌ado-trastuzumab Kadcyla 乳腺癌 VEGFR Bevacizumab 贝伐珠单抗 Avastin 阿瓦斯汀 直肠结肠癌 老年黄斑病 Ranibizumab雷珠单抗Lucentis 老年黄斑病Aflibercept阿柏西普Eylea 老年黄斑病 CD20 Rituximab 利妥昔单抗Rituxan, Mabther 美罗华 非霍奇金淋巴瘤 Libritumomab 替伊莫单抗 Zevalin 非霍奇金淋巴瘤Tositumomab 托西莫单抗 Bexxar 非霍奇金淋巴瘤ofatumumab Arzerra 淋巴瘤 TNF-a Infliximab 英夫利昔单抗Remicade 类风湿性关节炎 等免疫疾病 Adalimumab阿达木单 抗 Humira 关节炎 Etanercept依那西普Enbrel 恩利脊椎炎. Certolizumab赛妥珠单 抗 Cimzia Crohn病 Golimumab戈利木单抗Simponi 类风湿性关节 炎、银屑病关节 炎和强直性脊柱 炎 B-cell-activating Factor belimumab贝利单抗Benlysta 红斑狼疮CD3 receptor Muromonab-CD3莫罗 单抗 Ortholone(OKT3) 抑制排斥反应 CD33 Gemtuzumab 吉姆单抗Mylotarg 急性复发性髓性 白血病 CD11a Efalizumab依法珠单抗Raptiva 牛皮癣 CD15 fanolesomab Neutrospec 阑尾炎诊断CD30 brentuximab Adcetris 霍奇金淋巴瘤IL-1βCanakinumab Ilaris 佩林周期关联综 合征的治疗IL-12/23 P40 ustekinumab STELARA 牛皮癣 IL-2Rα receptor (CD25) Basiliximab 巴利昔单抗Simulect 抑制排斥反应IL-6 receptor tocilizumab托珠单抗Actemra 风湿关节炎 (RA) CTLA-4 Ipilimumab易普单抗Yervoy 晚期黑色素瘤
常用化疗药分类
CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2. 化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0.0061 X 身高（cm）+0.128X 体重（kg）-0.1529 工作中计算体表面积：以身高1.6m,体重60公斤，体表面积为1.6m2，做调整 3. 肿瘤病人治疗后，无复发，生存率》5年，算治愈 4. 联合化疗方案药物成原则 a两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c各药的毒性不相重复 d.—般3?4个药物最好，临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5化疗药物的器官毒性 ADR （多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM （博来霉素）：肺纤维化 DDP （顺铂）：肾毒性 L-OHP （奥沙利铂）、VCR （长春新碱）、PTX （紫杉醇）：神经毒性 BCNU （卡莫司汀）：肝毒性
6.化疗分为 a诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治 疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生 存率。 c姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM，胸腺嘧 啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧啶）抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨（CAPE,希罗达，5-FU前体药）、 替加氟（FT207, 5-FU衍生物）、替吉奥（替加氟+ 吉美嘧啶+奥替拉西钾）、抗代谢类 优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫氟（HCFU，5-FU衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c）、吉西他滨（GEM，作用机制同Ara-c）、安 西他滨（Ara-c衍生物） 抗嘌呤类：6毓嘌呤（6-MP）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤 （6-TG）、喷他司丁（DCF，新的抗代谢药，本品是从链霉素菌