第一节 病原微生物的致病作用

第五章病原微生物及其传染

微生物种类繁多，分布广泛，在自然界中所起的作用多种多样，据其与人类、动植物的关系可分为下列几种类型。绝大多数微生物对人类和动植物无害，甚至有益，称为非病原微生物。少数能引起人类和动植物的病害，这些具有致病性的微生物称为病原微生物，如猪瘟病毒、猪丹毒杆菌。大多数病原微生物是寄生性病原微生物，从寄生的宿主获得营养，并造成宿主的损伤和疾病。另有一些微生物长期生活在人或动植物体内，在正常情况下不致病，但在特定条件下，也能引起人类和动植物的病害，称条件性病原微生物，如大肠杆菌。还有一些微生物本身并不侵入动物机体，而是以其代谢产生的毒素，随同食物或饲料进入人或动物机体，呈现毒害作用，此类微生物称腐生性病原微生物，如肉毒梭菌。

第一节病原微生物的致病作用

一、病原微生物的致病性与毒力

(一)致病性与毒力的概念病原微生物的致病作用取决于它的致病性和毒力。

1.致病性又称病原性，是指一定种类的病原微生物，在一定条件下，引起动物机体发生疾病的能力，是病原微生物的共性和本质。病原微生物的致病性是对宿主而言的，有的仅对人有致病性，有的仅对某些动物有致病性，有的兼而有之。病原微生物不同引起宿主机体的病理过程也不同，如猪瘟病毒引起猪瘟，结核分支杆菌则引起人和多种动物发生结核病，从这个意义上讲，致病性是微生物种的特征之一。

2.毒力病原微生物致病力的强弱程度称为毒力，毒力是病原微生物的个性特征，表示病原微生物病原性的程度，可以通过测定加以量化。不同种类病原微生物的毒力强弱常不一致，并可因宿主及环境条件不同而发生改变。同种病原微生物也可因型或株的不同而有毒力强弱的差异。如同一种细菌的不同菌株有强毒、弱毒与无毒菌株之分。

(二)细菌致病性的确定著名的柯赫法则是确定某种细菌是否具有致病性的主要依据，其要点是：第一，特殊的病原菌应在同一疾病中查到，在健康者不存在；第二，此病原菌能被分离培养而得到纯种；第三，此培养物接种易感动物，能导致同样病症；第四，自实验感染的动物体内能重新获得该病原菌的纯培养物。

柯赫法则在确定细菌致病性方面具有重要意义，特别是鉴定一种新的病原体时非常重要。但是，它也具有一定的局限性，某些情况并不符合该法则。如健康带菌或隐性感染，有些病原菌迄今仍无法在体外人工培养，有的则没有可用的易感动物。另外，该法则只强调了病原微生物的一方面，忽略了它与宿主的相互作用是不足之处。

近年来随着分子生物学的发展，“基因水平的柯赫法则”(Koch’s postulates for genes)应运而生。取得共识的有以下几点：第一，应在致病菌株中检出某些基因或其产物，而无毒力菌株中无。第二，如有毒力菌株的某个基因被损坏，则菌株的毒力应减弱或消除。或者将此基因克隆到无毒菌株内，后者成为有毒力菌株。

第三，将细菌接种动物时，这个基因应在感染的过程中表达。第四，在接种动物

体内能检测到这个基因产物的抗体，或产生免疫保护。该法则也适用于细菌以外的微生物，如病毒。

（三）毒力大小的表示方法在实际工作中，毒力的测定显得特别重要，尤其是在疫苗和血清效价测定及药物疗效研究等工作中，必须先测定病原微生物的毒力。毒力大小常用以四种方法表示，其中最具实用的是半数致死量和半数感染量。

1．最小致死量(MLD) 指能使特定实验动物于感染后一定时间内死亡所需的最小的活微生物量或毒素量。

2．半数致死量(LD

50

) 指能使接种的实验动物于感染后一定时间内死亡一半

所需的活微生物量或毒素量。测定LD

50

应选取品种、年龄、体重乃至性别等各方面都相同的易感动物，分成若干组，每组数量相同，以递减剂量的微生物或毒素分别接种各组动物，在一定时限内观察记录结果，最后以生物统计学方法计算出

LD

50

。由于半数致死量采用了生物统计学方法对数据进行处理，因而避免了动物个体差异造成的误差。

3．最小感染量(MID) 指能引起试验对象(动物、鸡胚或细胞)发生感染的最小病原微生物的量。

4．半数感染量(ID

50

) 指能使半数试验对象(动物、鸡胚或细胞)发生感染的

病原微生物的量。测定ID

50的方法与测定LD

50

的方法类似，只不过在统计结果时以

感染者的数量代替死亡者数量。

（四）改变毒力的方法

1.增强毒力的方法在自然条件下，回归易感动物是增强微生物毒力的最佳方法。易感动物既可以是本动物，也可以是实验动物。特别是回归易感实验动物增强病原微生物的毒力，已被广泛应用。如多杀性巴氏杆菌通过小鼠、猪丹毒杆菌通过鸽子等都可增强其毒力。有的细菌与其他微生物共生或被温和性噬菌体感染也可增强毒力，如魏氏梭菌与八叠球菌共生时毒力增强，白喉杆菌只有被温和噬菌体感染时才能产生毒素而成为有毒细菌。实验室为了保持所藏菌种或毒种的毒力，除改善保存方法（如冻干保存）外，可适时将其通过易感动物。

2. 减弱毒力的方法病原微生物的毒力可自发地或人为地减弱。人工减弱病原微生物的毒力，在疫苗生产上有重要意义。常用的方法有：长时间在体外连续培养传代，如病原菌在体外人工培养基上连续多次传代后，毒力一般都逐渐减弱乃至失去毒力；在高于最适生长温度条件下培养，如炭疽Ⅱ号疫苗是将炭疽杆菌强毒株在42～43℃培养传代育成；在含有特殊化学物质的培养基中培养，如卡介苗是将牛型结核分支杆菌在含有胆汁的马铃薯培养基上每15天传1代，持续传代13年后育成；在特殊气体条件下培养，如无荚膜炭疽芽孢苗是在含50%CO

2

的条件下选育的；通过非易感动物，如猪丹毒弱毒苗是将强致病菌株通过豚鼠370代后，又通过鸡42代选育而成；通过基因工程的方法，如去除毒力基因或用点突变的方法使毒力基因失活，可获得无毒力菌株或弱毒菌株。此外，在含有抗血清、

特异噬菌体或抗生素的培养基中培养，也都能使病原微生物的毒力减弱。

二、细菌的致病作用

细菌的致病性包括两方面涵义，一是细菌对宿主引起疾病的特性，这是由细菌的种属特性决定的；二是对宿主致病能力的大小即细菌的毒力。构成细菌毒力的物质称为毒力因子，主要有侵袭力和毒素两方面，此外，有些毒力因子尚不明确。近年来的研究发现，细菌的许多重要毒力因子的分泌与细菌的分泌系统有关。

（一）侵袭力是指病原细菌突破宿主皮肤、黏膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体定居、繁殖和扩散的能力。侵袭力包括荚膜、黏附素和侵袭性物质等，主要涉及菌体的表面结构和释放的侵袭蛋白或酶类。

1.黏附与定植黏附是指病原微生物附着在敏感细胞的表面，以利于其定植、繁殖，是微生物与宿主发生关系的普遍性生物学现象。在黏附的基础上，才能获得定居生存的机会，进而可侵入、扩散。

凡具有黏附作用的细菌结构成分统称为黏附素，通常是细菌表面的一些大分子结构成分，主要是革兰氏阴性菌的菌毛，其次是非菌毛黏附素，如某些革兰氏阴性菌的外膜蛋白(OMP)、革兰氏阳性菌的脂磷壁酸(LTA) 以及细菌的荚膜多糖等。此外支原体的顶端结构，流感病毒的血凝素也是黏附结构。细菌的黏附能力与致病性密切相关，是感染的第一步。黏附的细菌更易于抵抗免疫细胞、免疫分子及药物的攻击，包括吞噬、抗体、补体及抗生素的杀灭作用，并可克服肠蠕动、黏液分泌、呼吸道纤毛运动的清除作用。

黏附的部位可以是皮肤、黏膜的上皮细胞，或血液中的淋巴细胞、粒细胞、血小板、血管内皮细胞等。大多数细菌的黏附素具有宿主特异性及组织

嗜性，如大肠杆菌的F

4(K

88

)菌毛、F

18

（O139：K12：H）菌毛仅黏附于猪的小

肠前段，引起断奶仔猪腹泻和水肿病。P菌毛仅黏附于人的尿道上端导致肾盂肾炎。

细胞或组织表面与黏附素相互作用的成分称为受体，多为细胞表面糖蛋白，其中的糖残基往往是黏附素的直接结合部位，如大肠杆菌1型菌毛结合D 甘露糖、霍乱弧菌的4型菌毛结合岩藻糖及甘露糖、大肠杆菌的(K

99

)菌毛结合唾液酸和半乳糖。部分黏附素受体为蛋白质，如金黄色葡萄球菌的黏附素原结合的蛋白受体为胶原蛋白。

2.侵入(内化作用) 是指某些毒力强或具有侵袭能力的病原菌主动侵入吞噬细胞或非吞噬细胞的过程。细菌的侵入是通过其侵袭基因编码的侵袭蛋白来实现的。被侵入的细胞主要是黏膜上皮细胞。有的细菌侵入后还可扩散至邻近的上皮细胞；有的可突破黏膜进入血管，甚至穿过血管壁进一步侵入深层组织。宿主细胞为侵入的细菌提供了一个增殖的小环境和庇护所，可使它们逃避宿主免疫机制的杀灭。结核分支杆菌、李氏杆菌、衣原体等严格的胞内寄生菌及大肠杆菌、沙门氏菌等胞外寄生菌的感染都离不开侵入作用，这些细菌一旦丧失进入细胞的能力，则毒力会显著下降。

3.繁殖与扩散

（1）繁殖细菌在宿主体内增殖是感染的核心问题，增殖速度对致病性极其重要，如果增殖较快，细菌在感染之初就能克服机体防御机制，易在体内生存。反之，若增殖较慢，则易被机体清除。当然，不同病原菌引起疾病的数量有很大差异，沙门氏菌和霍乱弧菌处处存在，但一个身体健康的人或动物接触少量并不容易发病，因为需要一次侵入数十亿至数百亿个细菌才会引发症状；而鼠疫杆菌只要7个细菌就能使某些宿主患上可怕的鼠疫。宿主的器官不同对病原菌的敏感性也不同，如人们发现布氏杆菌的正常生长需要大量的维生素和其他微量物质，其中一种是与蔗糖类似的物质赤藓醇。赤藓醇在动物胎盘中含量很高，但在其他组织中含量甚微。因而，布氏杆菌便在胎盘大量生长繁殖。

（2）扩散细菌之所以能在体内扩散，是因为它们能分泌一些侵袭性酶类，属胞外酶。这些酶具有多种致病作用，例如激活外毒素、灭活补体等，有的蛋白酶本身就是外毒素。但最主要的是这些酶能作用于组织基质或细胞膜，造成损伤，增加其通透性，有利于细菌在组织中扩散及协助细菌抗吞噬。细菌的侵袭性酶类主要有以下几种：

①透明质酸酶能水解结缔组织中的透明质酸，使组织通透性增强，有利于细菌及毒素在组织中的扩散，造成全身性感染，葡萄球菌、链球菌等可产生此酶。

②胶原酶主要分解肌肉或皮下结缔组织等细胞外基质中的胶原蛋白，从而使肌肉软化、崩解、坏死，有利于病原菌的侵袭和蔓延，梭菌和产气单胞菌可产生此酶。

③神经氨酸酶主要分解肠黏膜上皮细胞的细胞间质，霍乱弧菌及志贺氏菌可产生此酶。

④磷脂酶又名α毒素，可水解细胞膜的磷脂，产气荚膜梭菌可产生此酶。

⑤卵磷脂酶分解细胞膜的卵磷脂，使组织细胞坏死和红细胞溶解，产气荚膜梭菌可产生此酶。

⑥激酶能将血纤维蛋白溶酶原激活为血纤维蛋白溶酶。包括链球菌产生的链激酶和葡萄球菌等产生的激酶，均具有分解血纤维蛋白防止形成血凝块的作用。

⑦凝固酶细菌在体内的扩散也可通过内化作用完成。特别是细胞结合性凝固酶，可为细菌提供抗原伪装外，使之不被吞噬或机体免疫机制所识别。见于致病性金黄色葡萄球菌。

⑧脱氧核糖核酸(DNA)酶能溶解组织坏死时所析出的DNA。DNA能使渗出液黏稠，当DNA酶溶解DNA后，就会使渗出的液体变稀，而有利于细菌的扩散。如链球菌可产生此酶。

4.干扰或逃避宿主的防御机制病原菌黏附于细胞或组织表面后，必须克服机体局部的防御机制，特别是要干扰或逃避局部的吞噬作用及体液免疫

作用，才能建立感染。

细菌之所以能够干扰或逃避宿主的防御机制是因为其具有抵抗吞噬及抗体液中杀菌物质作用的表面结构--荚膜、微荚膜、葡萄球菌A蛋白（SPA）等。

（1）抗吞噬作用机制包括①抑制吞噬细胞的摄取，如荚膜、链球菌的M蛋白。②在吞噬细胞内生存，如沙门氏菌的某些成分可抑制溶酶体与吞噬小体的融合；再如李氏杆菌被吞噬后，很快从吞噬小体中逸出，直接进入细胞质。③杀死或损伤吞噬细胞，某些细菌通过分泌外毒素或蛋白酶来破坏吞噬细胞的细胞膜，或诱导细胞凋亡，或直接杀死吞噬细胞。

（2）抗体液免疫机制细菌逃避体液免疫主要通过：①抗原伪装或抗原变异，如金黄色葡萄球菌通过SPA结合免疫球蛋白形成抗原伪装。②分泌蛋白酶降解免疫球蛋白，嗜血杆菌等可分泌lgA蛋白酶，破坏黏膜表面的IgA。③通过外膜蛋白(OMP)、脂磷壁酸(LTA)或荚膜的作用，逃避补体，抑制抗体产生。

（二）毒素(toxin) 毒素是细菌在生长繁殖过程中产生和释放的具有损害宿主组织、器官并引起生理功能紊乱的毒性成分。细菌毒素按其来源、性质和作用的不同，可分为内毒素和外毒素两大类。内毒素和外毒素主要性质的区别见表5-1。

1.外毒素(exotoxin) 主要是由多数革兰氏阳性细菌和少数革兰氏阴性细菌在生长繁殖过程中产生并释放到菌体外的毒性蛋白质。能产生外毒素的革兰氏阳性菌如破伤风梭菌、肉毒梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等；革兰氏阴性菌如大肠杆菌、霍乱弧菌、多杀性巴氏杆菌等。大多数外毒素在菌体内合成后分泌至胞外，若将产生外毒素细菌的液体培养基用滤菌器过滤除菌，即能获得外毒素。但也有不分泌的，只有当菌体细胞裂解后才释放出来，如大肠杆菌的外毒素就属于这种类型。

外毒素的毒性作用强，小剂量即能使易感机体致死。如纯化的肉毒梭菌外毒素毒性最强，1mg可杀死2 000万只小白鼠；破伤风毒素对小白鼠的半数致死量为10-6mg ；白喉毒素对豚鼠的半数致死量为10-3mg。

不同病原菌产生的外毒素，对机体的组织器官具有选择性（或称为亲嗜性），引起特殊的病理变化。例如破伤风产生的痉挛毒素选择性地作用于脊髓腹角运动神经细胞，引起骨骼肌的强直性痉挛；而肉毒梭菌产生的肉毒毒素，选择性地作用于眼神经和咽神经，引起眼肌和咽肌麻痹。有些细菌的外毒素已证实为一种特殊的酶。例如产气荚膜梭菌的甲种毒素是卵磷脂酶，作用于细胞膜上的卵磷脂，引起溶血和细胞坏死等。按细菌外毒素对宿主细胞的亲嗜性和作用方式不同，可分成神经毒素（破伤风痉挛毒素、肉毒毒素等）、细胞毒素（白喉毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素1、链球菌致热毒素等）和肠毒素（霍乱弧菌肠毒素、葡萄球菌肠毒素等）三类。

大多数外毒素由A、B两种亚单位组成。A亚单位是外毒素的活性部分，决定其毒性效应，但A亚单位单独不能自行进入易感细胞；B亚单位无毒，但能与宿主易感细胞表面的受体特异性结合，介导A亚单位进入细胞，使A亚单位发挥

其毒性作用。所以，外毒素必须具备A、B两种亚单位时才有毒性。因为B亚单位与易感细胞受体结合后能阻止该受体再与完整外毒素分子结合，故人们利用这一特点，正在研制外毒素B亚单位疫苗以预防相应的外毒素性疾病。

一般来说外毒素的本质是蛋白质，分子量27 000～900 000，不耐热。白喉毒素加热到58℃～60℃经1～2h，破伤风毒素60℃20min即可被破坏。一般在60℃～80℃经10min～80min即可失去毒性，但也有少数例外，如葡萄球菌肠毒素及大肠杆菌肠毒素能耐100℃30min。外毒素可被蛋白酶分解，遇酸则发生变性。

外毒素具有良好的免疫原性，可刺激机体产生特异性抗体，而使机体具有免疫保护作用，这种抗体称为抗毒素，抗毒素可用于紧急治疗和预防。外毒素经0.3%～0.5%甲醛溶液于37℃处理一定的时间后，使其失去毒性，但仍保留很强的抗原性，称类毒素。类毒素注入机体后仍可刺激机体产生抗毒素，可作为疫苗进行免疫接种。

2.内毒素(endotoxin) 是许多革兰氏阴性菌细胞壁中的结构成分，生活状态时不释放到外环境中，只有当菌体死亡破裂或用人工方法裂解细菌才释放，故称为内毒素。大多数革兰氏阴性菌都能产生内毒素，如沙门氏菌、痢疾杆菌、大肠杆菌等。内毒素也存在于螺旋体、衣原体和立克次氏体中。

内毒素耐热，加热100℃经1h不被破坏，必须加热到160℃经2～4h，或用强碱、强酸或强氧化剂煮沸30min才能灭活。内毒素不能用甲醛脱毒制成类毒素，但能刺激机体产生具有中和内毒素活性的抗多糖抗体。

内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的最外层成分，覆盖在坚韧细胞壁的黏肽上，主要成分为脂多糖。内毒素对组织细胞作用的选择性不强，不同革兰氏阴性细菌内毒素的毒性作用大致相同，主要包括以下四个方面。

发热反应少量的内毒素（0.001μg）注入人体，即可引起发热。自然感染时，因革兰氏阴性菌不断生长繁殖，同时伴有陆续死亡、释出内毒素，故发热反应将持续至体内病原菌完全消灭为止。内毒素能直接作用于体温调节中枢，使体温调节功能紊乱，引起发热；也可作用于中性粒细胞及巨噬细胞等，使之释放一种内源性致热原，作用于体温调节中枢，间接引起发热反应。

对白细胞的作用内毒素进入血流数小时后，能使外周血液的白细胞总数显著增多，这是由于内毒素刺激骨髓，使大量白细胞进入循环血液的结果。部分不成熟的中性粒细胞也可进入循环血液。绝大多数被革兰氏阴性菌感染动物的血流中白细胞总数都会增加。

弥漫性血管内凝血内毒素能活化凝血系统的Ⅻ因子，当凝血作用开始后，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，造成弥漫性血管内凝血，之后由于血小板与纤维蛋白原大量消耗，以及内毒素活化胞浆素原为胞浆素，分解纤维蛋白，进而产生出血倾向。

内毒素血症与内毒素休克当病灶或血流中革兰氏阴性病原菌大量死亡，释放出来的大量内毒素进入血液时，可发生内毒素血症。内毒素激活了血管活性物质（5-羟色胺、激肽释放酶与激肽）的释放。这些物质作用于小血管造成其功能

紊乱而导致微循环障碍，临床表现为微循环衰竭、低血压、缺氧、酸中毒等，最终导致休克，这种病理反应叫做内毒素休克。

三、病毒的致病作用

病毒是严格细胞内寄生的微生物，其致病机制与细菌大不相同。病毒的致病作用比较复杂，病毒进入易感宿主体内后，可以通过其特定化学成分的直接毒性作用而致病，如腺病毒能产生一种称为五邻体蛋白的毒性物质，它可使宿主细胞缩成一团而死亡。流感患病动物的畏寒、高热、肌肉酸痛等全身症状可能与流感病毒产生毒素样物质有关。但病毒主要的致病机制是通过干扰宿主细胞的营养和代谢，引起宿主细胞水平和分子水平的病变，导致机体组织器官的损伤和功能改变，造成机体持续性感染。病毒感染免疫细胞导致免疫系统损伤，造成免疫抑制及免疫病理也是重要的致病机制之一。

（一）病毒感染对宿主细胞的直接作用

1．杀细胞效应病毒在宿主细胞内复制完毕，可在很短时间内一次释放大量子代病毒，细胞被裂解死亡。此种情况称杀细胞性感染，主要见于无囊膜、杀伤性强的病毒，如脊髓灰质炎病毒、腺病毒等。此类病毒大多数能在被感染的细胞内产生由病毒核酸编码的早期蛋白，这种蛋白能阻断宿主细胞RNA和蛋白质的合成，继而影响DNA合成，使细胞的正常代谢功能紊乱，最终死亡。有的病毒可破坏宿主细胞的溶酶体，由溶酶体释放的酶引起细胞自溶。某些病毒的衣壳蛋白具有直接杀伤宿主细胞的作用，在病毒的大量复制过程中，细胞核、细胞膜、内质网、线粒体均被损伤，导致细胞裂解死亡。

细胞病变作用（CPE）表示在体外实验中，通过细胞培养和接种杀细胞性病毒，病毒在细胞培养中生长后，使细胞发生退行性变化，细胞由多角形皱缩为圆形，出现空泡、坏死，从瓶壁脱落等现象，最后引起细胞死亡。

病毒的杀细胞效应如发生在重要器官，如中枢神经系统，当达到一定程度可引起严重后果，甚至危及生命或造成严重后遗症。

2．稳定状态感染有些病毒在宿主细胞内增殖过程中，对细胞代谢、溶酶体膜影响不大，以出芽方式释放病毒，过程缓慢，病变较轻、细胞暂时也不会出现溶解和死亡。这些不具有杀细胞效应的病毒引起的感染称为稳定状态感染。常见于有囊膜病毒，如流感病毒、麻疹病毒、某些披膜病毒等。稳定状态感染后可引起宿主细胞发生多种变化，其中以细胞融合及细胞表面产生新抗原更具有重要意义。

(1)细胞融合麻疹病毒和副流感病毒等能使感染的细胞膜发生改变，由于感染细胞所释放的溶酶体酶的作用，导致感染细胞与邻近未感染细胞发生融合。细胞融合是病毒扩散的方式之一。病毒借助于细胞融合，扩散到末受感染的细胞内。细胞融合的结果是形成多核巨细胞或合胞体等病理特征。

(2)细胞表面出现病毒基因编码的抗原病毒感染细胞后，在复制的过程中，细胞膜上常出现由病毒基因编码的新抗原。如流感病毒、副黏病毒在细胞内组装成熟后，以出芽方式释放时，细胞表面形成血凝素，因而能吸附某些动物的红细胞。流感病毒感染时，细胞膜上出现病毒血凝素和神经氨酸酶，就使感染细胞成为免疫攻击的靶细胞。有的病毒导致细胞癌变后，因病毒核酸整合到细胞染色体上，细胞表面也表达病毒基因编码的特异性新抗原。

3．包涵体形成包涵体是某些细胞受病毒感染后出现的用普通光学显微镜可看到的、与正常细胞结构和着色不同的圆形或椭圆形斑块。各种病毒的包涵体形态各异，单个或多个，或大或小，圆形、卵圆形或不规则形，位于胞质内(痘病毒)、胞核内(疱疹病毒)或两者都有(麻疹病毒)，嗜酸性或嗜碱性。其本质是，①有些病毒的包涵体就是病毒颗粒的聚集体，如狂犬病病毒产生的内基氏小体，是堆积的核衣壳。②有些是病毒增殖留下的痕迹，如痘病毒的病毒胞浆或称病毒工厂。③有些是病毒感染引起的细胞反应物，如疱疹病毒感染所产生的“猫头鹰眼”，是感染细胞中心染色质浓缩形成的一个圈。根据病毒包涵体的形态、染色特性及存在部位，对某些病毒病有一定的诊断价值。如从可疑为狂犬病的脑组织切片或涂片中发现胞浆内有嗜酸性包涵体，即内基氏小体，就可诊断为狂犬病。

4．细胞凋亡细胞凋亡是由宿主细胞基因控制的程序性细胞死亡，是一种正常的生物学现象。有些病毒感染细胞后，病毒可直接或由病毒编码蛋白间接作为诱导因子诱发细胞凋亡。当细胞受到诱导因子作用激发并将信号传导入细胞内部，细胞的凋亡基因即被激活；启动凋亡基因后，便会出现细胞膜鼓泡、核浓缩、染色体DNA降解等凋亡特征。已经证实，人类免疫缺陷病毒、腺病毒等可以直接由感染病毒本身引发细胞凋亡，也可以由病毒编码蛋白作为诱导因子间接地引发宿主细胞凋亡。

5．基因整合与细胞转化某些病毒的全部或部分核酸结合到宿主细胞染色体中称为基因整合。见于某些DNA病毒和反转录病毒，反转录RNA病毒是先以RNA 为模板反转录合成cDNA，再以cDNA为模板合成双链DNA，然后将此双链DNA全部整

合于细胞染色体DNA中的；DNA病毒在复制中，偶而将部分DNA片段随机整合于细胞染色体DNA中。整合后的病毒核酸随宿主细胞的分裂而传给子代，一般不复制出病毒颗粒，宿主细胞也不被破坏，但可造成染色体整合处基因失活、附近基因激活等现象。

基因整合可使细胞的遗传性发生改变，引起细胞转化。细胞转化除基因整合外，病毒蛋白诱导也可发生。转化细胞的主要变化是生长、分裂失控，在体外培养时失去单层细胞相互间的接触抑制，形成细胞间重叠生长，并在细胞表面出现新抗原等。

基因整合或其他机制引起的细胞转化与肿瘤形成密切相关。如与人类恶性肿瘤密切相关的病毒有：人乳头瘤病毒—宫颈癌，乙型肝炎病毒—肝细胞癌，EB 病毒（爱泼斯坦-巴尔病毒）—鼻咽癌、恶性淋巴瘤，人T细胞白血病病毒I型(HILV-I)—白血病等。但转化能力不等于致癌作用，即一个转化了的细胞并不一定是恶性细胞。例如腺病毒C组只能在体外转化地鼠细胞而在体内却不具有诱发肿瘤的能力。

(二)病毒感染的免疫病理作用病毒在感染宿主的过程中，通过与免疫系统相互作用，诱发免疫反应，导致组织器官损伤是重要的致病机制之一。目前仍有不少病毒病的致病作用及发病机制不明了，但越来越多发现免疫损伤在病毒感染性疾病中的作用，特别是持续性病毒感染及主要与病毒感染有关的自身免疫性疾病。免疫损伤机制可包括特异性体液免疫和特异性细胞免疫。一种病毒感染可能诱发一种发病机制，也可能两种机制并存，还可能存在非特异性免疫机制引起的损伤。其原因可能为：①病毒改变宿主细胞的膜抗原，②病毒抗原和宿主细胞的交叉反应，③淋巴细胞识别功能的改变，④抑制性T淋巴细胞过度减弱等。

1．抗体介导的免疫病理作用由于病毒感染，细胞表面出现了新抗原，与特异性抗体结合后，在补体参与下引起细胞破坏。在病毒感染中，病毒的囊膜蛋白、衣壳蛋白均为良好的抗原，能刺激机体产生相应抗体，抗体与抗原结合可阻止病毒扩散导致病毒被清除。然而许多病毒的抗原可出现于宿主细胞表面，与抗体结合后，激活补体，破坏宿主细胞，属Ⅱ型变态反应。

有些病毒抗原与相应抗体结合形成免疫复合物，可长期存在于血液中。当这种免疫复合物沉积在某些器官组织的膜表面时，激活补体引起III型变态反应，造成局部损伤和炎症。免疫复合物易沉积于肾小球基底膜，引起蛋白尿、血尿等症状。沉积于关节滑膜则引起关节炎。若发生在肺部，引起细支气管炎和肺炎，如婴儿呼吸道合胞病毒感染。登革病毒抗原抗体复合物可沉积于血管壁，激活补体引起血管通透性增高，导致出血和休克。

2．细胞介导的免疫病理作用特异性细胞毒性T细胞对感染细胞造成损伤，属IV型变态反应。特异性细胞免疫是宿主机体清除细胞内病毒的重要机制，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对靶细胞膜病毒抗原识别后引起的杀伤，能终止细胞内病毒复制，对感染的恢复起关键作用。但细胞免疫也能损伤宿主细胞，造成宿主功能紊乱，是病毒致病机制中的一个重要方面。

另外，有的学者对700种DNA病毒和RNA病毒蛋白的基因进行了序列分析以及单克隆抗体的研究，发现这些蛋白中与宿主组织蛋白存在的共同抗原决定簇达4%。慢性病毒性肝炎、麻疹病毒和腮腺炎病毒感染后脑炎等疾病的发病机制可能与针对自身抗原的细胞免疫有关。

3.免疫抑制作用在发现了人类免疫缺陷综合征（AIDS）病毒（HIV1和HIV2）之后，相继发现了猴免疫缺陷病毒（SIV）、牛免疫缺陷病毒（BIV）和猫免疫缺陷病毒（FIV）等。这些病毒主要损伤特定的免疫细胞，导致免疫抑制。例如人类免疫缺陷综合征（AIDS）病毒感染时，AIDS病人因免疫功能缺陷，最终因多种微生物或寄生虫的机会感染而死亡。传染性囊病毒感染鸡的法氏囊时，导致囊萎缩和严重的B淋巴细胞缺失，易发生马立克病毒、新城疫病毒、传染性支气管炎病毒的双重感染或多重感染。

许多病毒感染可引起机体免疫应答降低或暂时性免疫抑制。如：流感病毒、猪瘟病毒、牛病毒性腹泻病毒、犬瘟热病毒、猫和犬细小病毒感染都能暂时抑制宿主体液及细胞免疫应答。麻疹病毒感染能使病人结核菌素阳性转为阴性反应，持续1～2个月，以后逐渐恢复。

病毒感染所致的免疫抑制反过来可激活体内潜伏的病毒复制或促进某些肿瘤生长，使疾病复杂化，成为病毒持续性感染的原因之一。如当免疫系统被抑制时，潜在的疱疹病毒、腺病毒或乳头瘤病毒感染会被激活。