第七章药品质量标准制定

第七章药品质量标准制订

第一节制定药品质量标准的目的和意义

药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性,关系到用药者的

健康和生命安危.由于药品生产各厂家的生产工艺不同,技术水平及设备条件差异,贮运与保存情况各异,都将影响到药品的质量.为了加强对药品质量的控制及行政管理,必须有个统一的药品质量标准.药品质量标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验药政管理部门共同遵循的法定依据.制定并贯彻统一的药品标准,将对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用.搞好药品标准工作,必将有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展.

第二节药品质量标准的分类及其制定

一.法定的药品质量标准

1.中国药典

2.部颁标准

3.地方标准

二.临床研究用药品质量标准

药品管理法规定,已在研制的新药,在进行临床试验或试用之前应

先得到药监局批准,研制单位制定由药监局批准的一个临时性质量标准—临床研究用药品质量标准.该标准仅在临床试验期间有效,并且仅供研制单位和临床试验单位用.

三. 暂行或试行药品标准

一类至三类新药经临床试验或试用后报试生产时,这时制定的药品标准叫“暂行药品标准”.执行两年后,如果药品质量仍然稳定,转为部颁标准.四、五类新药经临床试用后没有“暂行药品标准”,其它同一至三类新药.

四. 企业标准

由药品生产企业自己制定并用于控制其药品质量的标准称企业标准,

属非法定质量标准.

两种情况: ①检验方法不成熟,但能达到某种程度的质量控制.

②高于法定标准的要求，主要是增加检验项目或提高限

度标准

企业创优、企业竞争，特别是对保护优质产品本身的严防假冒起作

用国外较大的企业均有企业标准，对外保密

第三节制定质量标准的原则

一.安全有效性

药品质量的优劣，主要表现为安全（即毒付反应小）、有效

（即疗效肯定）。药物的毒付反应，一方面是由药物本身造

成的,

另一方面可能由引入的杂质造成的。

对一些毒性较大的杂质应严格控制。

二.先进性

在制订药品质量标准的过程中，所采用的方法与技术，在

我国国情允许的情况在，尽可能采用较先进的方法和技术。

例如：中药典（2000版）已采用的仪器分析方法有：UV、

IR、GC、HPLC、TLC、AA、及FLU法比前几版药典多。

如果研制的新药国外已有标准，那么国内的标准应尽可能

达到或超过国外的标准。

三.针对性

要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，有针对性地规定检测项目。要充分考虑使用要求，针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度，一般，内服药品的质量要求严些，注射用和麻醉用药更严、外用药可以稍宽。

总之：必须坚持质量第一，充分体现“安全有效，技术先进，经济合理、不断完善”原则。

第四节研究及制订药品质量标准的基础

一、文献资料的检阅及整理：

一类：结构全新，没有文献资料可查。但要搞清是否是一类，要查阅大量文献，虽无直接文献可查，但可查结构相似化合物的文献作为参考

二类至五类：应系统地查阅有关文献资料、一方面供研究及制订质量标准时参考；另一方面在把建立的新药质量标准（草药）上报卫生部审批时也应该把有关的文献资料一起上报。

二、对有关研究资料的了解

在研究及制订新药质量标准时应对该药有关的研究资料，例如：化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、制剂辅料、添加剂等，进行了解，因为这些资料将具有重要的参考价值和指导价值。

第五节药品质量标准的主要内容

一、名称：

1、药品名称应科学、明确、简短（一般2—4字为宜）

2、避免采用可能给患者以暗示有关药理学、治疗学或病

理学的药品名称。

3、外文名（拉丁名或英文名）应尽量采用世界卫生组织

编订的国际的非专利药名（INN），以便国际交流

二、性状

1、外观与臭味。

外观性状是对药品的色泽和外表的感观规定。

臭应指药品本身固有的，不包括因混有不应有的残留溶剂

而带来的异臭。

2、理化常数

理化常数系指溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、

馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟

值、皂化值等。通过对理化常数的测定，可对药品进行鉴别及纯度检查。

吸收系数：物质对光的选择性吸收波长，及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该物质的物理常数之一。

比吸收系数用符号E1%1㎝表示，即溶液浓度为1%（g/ml），光路长度为1㎝吸收度。

属我国创制的或国外药典未收载的药品，其吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果。

⑴仪器校正：选用五台不同型号的分光光度计,参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正和检查方法进行全面校正.

⑵溶剂检查：测定供试品前,应先检查所用的溶剂,在测定供试品所用波长附近是否符合要求,不得有干扰吸收峰.

⑶最大吸收波长达到校对,以配制供试品溶液的同批溶剂为空白,在规定的吸收峰波长±（1～2）nm处,再测试几个点的吸收度,以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确.并以最大吸收波长作为测定波长.

⑷对吸收池及供试品溶液的要求：吸收池应于临用前配对。

样品溶液应先配成吸收度在0.6—0.8之间进行测定,然后

用同批溶剂将溶液稀释一倍,再测定其吸收度。样品应用

时配成两份，并注明测定时温度。同一台仪器测定两份

间结果的偏差应不超过1%，之后对各台仪器测得的平均

值进行统计,其相对标准偏差不得超过1.5%，以平均值确

定该品种的吸收系数.。

三、鉴别

1.可选用方法

①化学法

②理化常数测定法

③仪器分析法a.色谱法 b.光谱法

④生物鉴定法

2．常用鉴别方法的特点及选择的基本原则

⑴常用鉴别方法的特点：化学法操作简便、快速、实验成本

低、应用广、但专属性比仪器分析差。如UV主要是有机药

物的共轭系统产生的光谱，它可提供λmin,λmin,K(λmin/

λmin)及百分吸收系数成本低等优点，所以鉴别实验中等参

数。IR是分子的振动—转动光谱,分子中每个基团一般都有

相应得吸收峰,且特征性强．所以，IR比UV的专属性、可

靠性都高，应用更广。TLC法具有专属性强、操作简便、实

验，TLC法是色谱法中应用最广的一种方法.而GC、HPLC

法相对于TLC法而言应用较少。据统计，在中国药典（2000

版）鉴别项下采用的方法,应用最多的是化学法,其次是UV、

IR、TLC、HPLC、GC法.生物鉴定法有其特殊性、局限性，

故应用相对较少.

⑵鉴别方法选择的基本原则：

①方法要有一定的专属性、灵敏性、且便于推广。

②化学法和仪器法相结合,每种药品一般选用2—4种方法进

行鉴别试验,相互取长补短。

③尽可能采用药典中收载的方法。

四、检查

⒈杂质检查的内容与方法：

⑴一般杂质的检查与方法：已讲过

⑵特殊杂质的检查与方法：

不同的特殊杂质选用不同方法。

一类新药对有关物质的检查方法，应首选色谱法，即TLC、HPLC、GC及电泳法。

⒉杂质检查方法的基本要求：

对杂质检查方法的基本要求是：要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性，试验条件的最佳化。对于色谱法，还要研究其分离能力.譬如,用该药的粗制品,或用成品加中间体的混合物,获奖成品永强酸、强碱、光照加热进行处理,然后,在既定的色谱条件下进行点样、分离、以考察色谱法的可靠性。

⒊确定杂质检查及其浓度的基本原则

①针对性：一类对一般杂质检查,针对剂型及生产工艺,应尽可

能多做几项,对特殊杂质及有关物质,应针对工艺及贮藏过程,

确定1—2个进行研究。毒性较大的杂质入砷、氰化物灯应严

格控制其他类别,根据查到的参考资料,检查项目可酌情减少。

②合理性：在新药质量标准的研究阶段,检查项目应尽可能的

多做,但在制订该药质量标准的内容时应合理确定。比如，对

于砷，在研究阶段，肯定要进行检查，但实际上许多药的检查

项下并没有砷的检查.

对于杂质限度的确定是很重要的.从安全有效的角度出发,标准

太低不行,标准太高,生产上难以达到也不行,总之,应根据新药

报批的要求,根据生产工艺水平,参考有关文献及各国药典综合

考虑确定一个比较合理的标准。

五.含量测定

必须在鉴别无误,杂质合格的基础上进行.

⒈量测定常用的法定方法及其特点

⑴容量分析法、非水法、酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸钠法、络合滴定法、定氮法、两相滴定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸钾法及高碘酸钾法。虽专属性不高，但由于准确度较高、精密度好、仪器设备简单、试验成本第及操作简便、快速等优点，古人广泛用于原料药的含量测定。

⑵重量分析法

经典方法。优点：准确度高、精密度好

缺点：操作较繁，需时较长，样品用量较多。

⑶分光光度法：

UV法：准确度较高，精密度较好，操作简便、快速等优点。主要用与原料药、单方制剂的含量测定，以及含量均匀度与溶出度的检查荧光分析法：不如UV应用广泛，但专属性比UV 高

原子吸收分光光度法：含金属元素的药物没有更为简便，可靠的定量方法时，可选用本法，专属性，灵敏性均高。

（4）色谱法

①GC：色谱柱应为填充柱，首选通用的固定相如甲基硅氧烷。（SE—30,OV—1,OV—101）,苯基甲基硅烷（SE—54）聚乙二醇（PEG —20M）检测器首选氢焰离子化检测器。定量方法可用归一化法或标准品对照法,但尽可能选内标法,没有HPLC 广泛。

②HPLC：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）、硅胶、氨基硅胶

检测器：可见紫外光检测器（反相）

③TLC：没有HLPC广泛。

色谱法,尤其HPLC，最大优点是具有很高的分离能力、准确度、精密度基灵敏度。广泛用于药物制剂及多组分抗生素的含量测定。

⑸其他方法

①抗生素微生物检定法

②酶分析法

③放射性药品检定法

④氮测定法

⑤旋光测定法

⑥电泳法

⒉选择含量测定方法的基本原则

①原料药（西药）含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定,应

用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。如果无合适的容量分析方法可选用时,可考虑用重量法。

如果这两类方法均不合适时,可考虑用紫外分光光度法。测定波长的选择应合理并且吸收度应足够大（百分吸收系数>100或其附近）并用对照品法测定。再其次可考虑定氮法或其他方法。

②制剂的含量测定应首选色谱法。在色谱法中采用率最高的是HPLC,

而GC,TLC法则应用较少。当辅料不干扰测定时,也可选用UV法。

复方制剂常用HPLC或GC法。

③对于酶类药品应首选酶分析法,抗生素药品应首选HPLC法及微生

物法,放射性药物应首选放射性测定法,生理或性强的药品应首选检定法。

④在上述方法均不合适时,可考虑使用计算分光光度法。如V A

⑤对于一类新药的研制,其含量测定应选用原理不同的两种方法进行

对照性测定。

⒊含量测定中分析方法的认证

⑴对实验室等内容的要求

从事质量标准研究用的实验室应符合GLP要求；

所用仪器均应按法定标准校对过；

所用试剂应符合有关规定；

试验操作者应有良好的专业素质。

如果选用色谱法,应进行“色谱系统适用性试验”。

⑵分析方法的效能指标

含量测定时,采用不同的分析方法及分析不同类别的样品,对分析方法的效能指标的种类及标准的要求也不同。

①容量分析：

精密度：用原料药精制品考察方法的精密度,5个样品试验数据RSD≯0.2%。

准确度：以回收率表示。原料精制品（>99.5%）或对照品回收率99.7%—100.3%（n=5）

②UV法：

精密度：用适当浓度的精制品RSD≯1%（n=3—5）

准确度：考察辅料对测定的干扰。即将一定量药物（标示量的80%—120%）,加到按处方比例配制的辅料溶液中,然

后测定回收率,98%—102%

线性：用精制品配制一定浓度范围的对照品系列溶液,A一般在

0.2—0.7（n=5）,回归方程般,截距近于零,r>0.999（n=5）

灵敏度：以本法最低的检测浓度表示

③HPLC：

精密度：RSD<2%，方法同UV

准确度：回收率98—102% ,高中低三个浓度,每个浓度做三份结果统计处理。

线性范围：一系列标准溶液,n应为5—7。C对A或n回归，r>0.999，截距近于零。

专属性：要考察辅料、有关物质或降解产物对主要色谱峰是否有干扰。

灵敏度：以S/N=3时最低检测浓度或最小检出量表示。

⒋含量限度的确定

①根据不同剂型：以V B1为例

原料：口服≮98.5%

注射≮99.0%

制剂：ⅰ片剂：90.0%—110.0%

ⅱ注射液：93.0%—107.0%

②根据生产的实际水平

③根据主要的多少：5ug 0.5g

主药较大：95—105%；主药居中：93—107%；

主药量小：90—110%，80—120%

六.贮藏（下一章讲）

第三节药品质量标准起草说明的内容（自习）