医疗器械生物学评价指导原则第1部分_总则
附件1
医疗器械生物学评价指导原则第1部分：总则
（征求意见稿）
一、前言
本指导原则的制定，旨在指导医疗器械行业对与人体直接或间接接触的医疗器械进行合理充分的生物学评价，以确定人体与器械部件材料接触是否会产生毒性。
本指导原则主要依据GB/T 16886系列标准，参考美国FDA的指南文件，结合关于印发《医疗器械生物学评价和审查指南的通知》进行编写。
GB/T 16886系列标准是等同转化国际标准化组织（ISO）制定的医疗器械生物学评价标准（ISO 10993）系列标准。该系列标准的第1部分《医疗器械的生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》为医疗器械的生物学评价提供了一个框架，也可用于指导生物学试验的选择。
现行的GB/T 16886.1-2011标准，已将重点从如何执行生物学试验转变为通过现有信息分析的方法来确定是否需要进行生物学试验。
医疗器械的生物学评价应着眼于优先通过化学成分的分析和采用体外模型的方法，使试验动物的数量和接触情况最小化。
医疗器械的生物学评价，应提供最终使用状态器械的生物相容性信息，这些信息可以通过风险管理过程或生物相容性测试（使用体外和体内模型）和/或充足的化学表征结合补充的生物相容性信息获得，信息应能充分揭示器械生物相容性的风险。
本指导原则提供了与使用GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》相关的更多信息，以支持医疗器械的注册申请。本指导原则将由正文和8个附件组成：
附件1：生物学评价终点
附件2：生物学评价流程图
附件3：术语
附件4：用于生物相容性评价的器械主文件
附件5：组件和器械文件示例
附件6：文献检索和筛选
附件7：生物学试验报告
附件8：生物学评价总结表
本指导原则及其附件仅适用于对与人体直接或间接接触的无菌或未灭菌医疗器械进行生物学评价。
对于特定类型器械应遵循更具有器械针对性的标准，如牙科器械应考虑YY/T 0127 口腔医疗器械生物学评价；反之，一些针对特定器械的指导原则包含了与生物相容性评价相关的建议，
应结合GB/T 16886.1进行考虑，例如血液透析器。
对于药械组合器械，除了遵循本指导原则的一般原则，可能还需要进行附加或改进试验。例如，生物制剂的样品制备和测试可能取决于生物制剂类型和评估的终点，而针对生物制品或药物的生物相容性评价的具体内容不在本指导原则的范围之内。
由于GB/T 16886系列标准包括可用于多种用途的通用方法，并且，在某些情况下，不包含可接受准则或不对结果进行评价，因此，建议提供完整的生物学试验的测试报告。GB/T 16886系列标准或其他生物相容性标准发生修订且造成本指导原则中的建议出现重大变更时，应酌情对本指导原则进行更新。
本指导原则是供申请人和审评机构使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
二、生物学评价的基本要求
在对新器械进行评价时，如果器械不与组织直接或间接接触，申请人应明确声明，且无需提供进一步的生物相容性信息。
对与人体直接或间接接触的医疗器械进行生物学评价，应遵循以下基本要求：
器械制造材料的选择及其生物相容性评价应首先考虑直接或间接组织接触的可能性以及任何关于器械制造的有用信息（例如，每项组件材料的化学配方，包括粘合剂、已知和疑似杂质、
以及与加工相关的成分）。对于由纳米材料组成、包含纳米材料或会生成纳米材料的医疗器械，由于纳米材料潜在的特有性质，可能需要对其生物学评价进行特殊考虑。
另外，直接或间接接触医疗器械的包装材料可能将化学物转移到医疗器械上，然后间接转移给患者或者临床医生。因此，医疗器械的生物学评价还应关注产品的内包装材料可能引起的风险。
应考虑制造材料、成品、可能沥滤的化学物质或降解产物与器械总体毒理学评价的相关性。如有证据显示，特定的物理特性对生物相容性有影响，还应关注产品的物理特性。应关注的物理特性包括但不限于孔隙率、粒径、形状和表面形态。
与生物相容性评价相关的终点应考虑医疗器械与人体接触的性质、程度、频次、时间和条件。可利用该原则对器械进行分类，以便于在总体生物相容性评价中选择合理的终点。
境内申请人提供的医疗器械生物学评价报告中含有的生物学试验报告应由具有相应生物学试验资质的检测机构出具；境外申请人提供的医疗器械生物学评价报告中含有生物学试验报告的，企业应提供生物学试验室所在国的GLP证明。
应提供完整的试验数据，且此数据可用于独立做出结论。
申请人应在医疗器械的整个生命周期内评估其生物安全性。对于可重复使用的产品，应对其最大验证处理周期数的生物安全
性进行评估。
如果器械的化学成分、制造工艺、物理结构（如大小、几何构型、表面特性）、预期用途或初级包装发生任何变更，应针对生物相容性是否发生变化以及是否需要进行额外生物相容性试验的情况进行评价。
在评价器械改良情况时，如果改良不会变更任何与组织直接或间接接触的组件，申请人应明确声明，且无需提供进一步的生物相容性信息。但是，如果变更会对其他未经变更的、与组织直接或间接接触的器械部件造成影响，应进行生物相容性评价以确定变更可能造成的影响。例如，如果新增不与组织接触的内部组件，但是，需要通过加热使其与其它患者接触的组件相连，那么在加热时，可能影响与患者接触的组件，从而生物相容性也会受到影响，应进行评价。
8.在根据本指导原则进行生物学评价时，应联合考虑其他非临床研究、临床研究和上市后经验信息，以整合所有有用的相关信息进行安全性评估。
三、生物学评价的风险管理
根据GB/T 16886.1标准所述，应在风险管理过程中对医疗器械（或该医疗器械的材料组成）进行生物学评价。
在这一过程中，首先对器械进行评价，包括材料组成、制造工艺、器械的临床使用（包括预期解剖位置）和接触频次和时间，
以识别生物相容性方面的潜在风险。此类风险可能包括化学毒性、针对器械的物理特性产生无法接受的生物学反应、改变器械物理化学性能并可能造成生物相容性反应发生变化的制造和工艺方面。一旦识别出风险，申请人应评价针对这些风险可使用哪些信息，并识别出存在的知识缺口。考虑到潜在的生物学影响，应制定一项计划，通过生物相容性试验或可合理解决风险的其它评价来应对知识缺口问题。应在合理的受益-风险背景下考虑对总体生物相容性评价做出解释。
潜在风险的识别
潜在生物相容性风险的评价将不仅包括化学毒性，也包括可能造成不良组织反应的物理特性。这些物理特性包括表面性能、周围组织受力（如机械力、热力、电磁力）、几何构造和颗粒物等。此外，制造和工艺参数的改变可能对生物相容性造成影响。
潜在生物相容性风险的信息来源包括但不限于制造商之前使用相同材料的经验，最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已报道的经验；由材料供应商提供的信息；最终成品器械的化学分析或表面分析以及公开发表的文献。在特定情况下，如上市后监管信息等临床经验可用于提供信息。
当利用特定器械的经验数据用于新器械申报时，了解如何将供试器械与经验证的器械进行比较至关重要。通常，供试器械与
经验证的器械越相似（包括其预期用途），风险信息可能越适用。
在特定情况下，申请人可能计划使用已知存在毒性但是可用于最终用途的材料。在这种情况下，风险评定应考虑预期使用本产品的人群（例如，用于临床医生的防护面罩）或预期利用本产品进行治疗的人群，并且，包括使用选定材料的潜在优势的讨论和已考虑的潜在风险消减措施（例如，气密封）等。
对器械最终产品中所使用的材料进行化学分析能够提供大量信息。进行化学分析可能特别有助于证明之前经批准的医疗器械的化学毒性与正接受审评的器械之间存在的相关性。例如，在某些情况下，利用化学分析能够证明生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未发生变化，因此，无需利用该类溶剂额外进行生物相容性试验。此外，可利用化学分析来评价从器械中洗脱出的化学制品的毒理学风险。
最后，可能存在利用现有信息无法解决的潜在危害。在特定情况下，如在标准配方中增加新化学制品，由于材料和新增化学制品之间可能发生相互作用，因此，新增化学制品和原始材料单独的毒性信息可能是不充分的。因此，风险评定应考虑关于新增材料、基础材料以及两者之间的化学相互作用所了解的信息。
生物相容性评价是成品医疗器械的一项评价，在适当情况下，对于灭菌产品，应考虑将灭菌后的产品作为最终成品；对于器械组件组合可能掩盖或使生物相容性评价之间的相互作用变
得复杂化时，应考虑器械组件和组件之间可能发生的任何生物相容性方面的相互作用。
风险评定
风险评定应对器械的最终产品进行评价。因此，风险评定不仅应评价器械中所使用的材料，也应评价材料的工艺、制造方法（包括灭菌工艺）以及在过程中所使用的制造辅助工具的任何残留物。
风险评定应考虑器械申报的临床使用情况，包括解剖定位、接触时间和预期使用人群。在评价潜在接触时间的过程中，也应考虑器械的哪种材料组件可能与组织直接或间接接触，并且，是否为一次性接触或持久接触或存在累积效应的间歇性接触。
对医疗器械进行生物学评价，以确定因器械组件材料与人体接触引起的任何潜在不良生物学反应的可接受性。器械材料不应直接（例如通过表面结合化学物质或物理特性）或通过释放其材料成分：（1）产生不良局部或全身反应；（2）存在致癌性；或（3）产生不良生殖和/或发育毒性，除非，经确定，使用该材料的优势大于不良生物学反应相关的风险。因此，要求利用全身分析的信息对任何预期用于人体的新器械进行评价，以确保最终成品器械所提供的收益超过在预期持续时间内使用器械材料和在暴露组织内或组织上使用器械所引起的任何潜在风险。。
在为医疗器械的评价选择合理的生物学终点时，应考虑如附
件1中所述的器械材料化学表征和性质，与人体接触的程度、频次和时间（即，预期使用）。总之，应考虑的生物学终点包括：体外细胞毒性；急性、亚急性、亚慢性和慢性全身毒性；刺激性；致敏；血液相容性；植入后局部组织反应；遗传毒性；致癌性；生殖毒性，包括：发育影响。但是，根据器械的物理性质（例如，表面形貌学、器械几何构造）、器械的预期用途、目标人群、和/或与人体接触的性质，并非需要对所有生物相容性终点进行试验。相反，在附件1中识别出的生物相容性终点可能不足以证明特定器械的生物相容性（例如，包含亚微米级或纳米级组件的器械）。此外，应考虑器械生物相容性终点（如神经毒性和免疫毒性），在传统生物相容性研究中未对与植入位置或毒性问题相关的局部毒性或末梢器官毒性进行评价。新器械的特殊临床使用和在制造过程中所使用的材料将指导选择合理的生物相容性评价。在可能的情况下，针对器械的指导性文件将包括需要在生物相容性评价背景下进行考虑的其它安全性评价。
一些器械由在公开发表文献中对物理化学性能进行充分描述和/或在国内合法销售的医疗器械中具有较长的安全应用史的材料制成。对于本指导原则附件1中的评价终点，或许无需对全部或部分推荐的生物相容性终点进行试验。申请人也应利用现有市场应用中的信息来支持确立器械生物相容性的原理。参考本指导原则第四部分中现有数据和信息的评价部分，以获取如何使用
先前信息来替代新试验的额外信息。同时，参见附件5，组件和器械文件示例，以获取与合法销售器械进行比较的额外信息。
四、生物学评价过程
（一）产品与人体的接触描述
申请人应对申报器械在临床使用中与人体的接触情况进行清晰的描述，包括预期的解剖位置、接触时间和频次以及预期使用人群等。如附件1中所述，器械与人体的接触情况对于生物学评价终点的选择是非常重要的。器械与人体的接触情况的指南可参考GB/T 16886.1中第5章的内容。
（二）化学评价和物理评价
如前所述，医疗器械潜在的生物学风险不仅包括化学毒性，也包括可能造成不良组织反应的物理特性。因此，根据器械与人体的接触时间和接触性质对医疗器械的安全性进行评价时，应了解人体与医疗器械的全部接触情况，包括器械中所含的所有化学实体和器械的表面和几何特性。
器械所需的物理或化学表征程度取决于对材料配方的了解程度、存在的非临床和临床安全性和毒理学数据以及医疗器械与人体接触的性质和持续时间。针对植入的医疗器械或与血液接触的医疗器械可能需要一些物理表征信息。如果进行材料物理表征，则应根据GB/T 16886.19进行。
对于与患者接触部分可能含有有毒化学物质的器械，安全性
评价应包括化学风险（即毒理学关注点的水平）和接触类型和时间。
1.在下述情况下，可能要求提供额外的化学信息：
1）对于由之前从未在中国合法销售的医疗器械中使用的新材料制成的器械，可能必须提供毒理学信息（即，文献数据、最终器械的额外生物相容性试验或关注化学物质的毒性试验），因此，可对新材料进行完整毒性评价。或许不必将毒性评价局限于由GB/T 16886.1为特定接触类型和时间而识别出的终点。为更充分地评价可能引起罕见毒理学问题的新材料，建议获取额外毒物学信息来补充根据GB/T 16886.1提供的信息，从而更充分了解新材料的毒理学风险，以确保这些材料在医疗器械中使用的安全性。
2）对于利用新的化学物质来修改材料配方或器械制造工艺（例如，表面活性剂、抗氧化剂、可塑剂）的产品而可能必须提供毒理学信息（即纯度和杂质信息、文献数据或针对所关注的化学物质进行的额外毒性试验）来解决GB/T 16886.1为相关接触类型和时间所识别出的生物学评价终点。
3）对于含已知毒性的化学物质的器械（例如，在药械组合产品中使用的药物或生物制剂），采取传统的生物相容性试验可能无法消减医疗器械最终产品的毒理学风险。例如，通过化学表征和文献回顾可能更好地对遗传毒性、致癌性和发育毒性终点进
行评价。因此，在这些特殊情况下，可能必须使用化学表征数据和文献中的毒理学信息来支持风险评定。
4）对于由随时间变化的材料制成的器械（例如，药械组合产品、可原位吸收或降解的材料），仅利用所制造器械的生物相容性信息来预测器械在植入寿命中的毒性可能是不合适的。因此，可能必须使用化学表征数据和文献中的毒理学信息来支持风险评定。
5）对于某些在生物相容性研究中观察到非预期结果的器械，可能必须使用额外化学表征数据和文献中的毒理学信息来确定毒性原因以及是否需要通过采取额外消减措施来降低风险。
6）对于某些器械，如果提供的具有“长期安全应用史”的制造材料的证据不足以解释配方添加剂以及制造方法和条件对医疗器械最终产品生物相容性的影响，可能必须使用化学表征数据和文献中的毒理学信息来支持风险评定。
2.器械或器械组件的化学信息应包含下述描述性信息：
1）通过通用名、化学名称、化学摘要注册（CAS）号和商标名对化学品进行识别。
2）如已知的化学品的成分、配方和分子量、结构信息以及制造和纯度信息，如制造工艺的详细描述（包括所使用的物质、合成使用量、以及反应条件）、化学品标准、多批化学品的分析、以及主要杂质的鉴别。
3）以器械成分占器械总量（例如，μg）的重量百分数形式表示的每种化学品在配方中的具体量。如果无法获取该信息（例如，通过材料供应商），利用最差的估计方法进行风险评定是可接受的。例如，一种可能的假设是在最终器械配方中使用100%的材料（例如，树脂球）为关注的化学品（即，所提供材料中的任何化学成分）。
4）通过器械名称、制造商和注册证号来识别的任何在中国销售的其他器械的等同性，包括与组织直接或间接接触的之前使用的化学物以及使用的成分和数量的比较性信息。该信息通常仅适用于由相同制造商所制造的成分。
如果无法获取关于成分化学物质的等同性和数量的信息（例如，通过材料供应商），使用极性溶剂（例如，水、0.9%生理盐水）、半极性溶剂（例如，异丙醇、乙醇、酒精/水）和非极性溶剂（例如，己烷）生成的器械浸提液的化学表征可能足以支持器械的生物相容性评价。溶剂的选择取决于器械材料并应进行论证。另外，浸提条件（即溶剂、温度和时间）不应破坏器械完整性。
此外，评价患者与器械或器械组件的接触情况应提供下述接触信息：
5）针对患者直接或间接接触的每种化学物质（包括任何相关杂质）的暴露评价。如果可能存在重复剂量，应纳入患者接触
量计算的考虑范围。这包括能够在器械表面或内部移动的化学物质。如果需要通过试验来评价化学物质是否在器械中发生迁移，可利用前述用于洗脱的化学表征试验方法进行试验。针对此试验来提供试验报告（包括试验条件的详细信息）以确认化学物质在预期使用条件下是稳定的。如在风险评定中所讨论的，描述性信息或许足以替代任何新试验。
不管是因为器械组件中的化学物质与身体隔绝而与组织无直接或间接接触，还是基于上述试验结果，如果这些信息证实器械或器械组件中的化学物质不存在毒性问题，则无需提供进一步信息。
如果上述信息暗示患者与器械或器械组件中的化学物质接触，应提供下述毒理学信息：
6）利用文献中的毒性信息和申请人根据所有已知的毒性反应生成的任何可获得的、未发表的数据，对每个化学实体进行安全性评价。在无法通过文献、供应商和/或之前申请的医疗器械获取用于化学实体的全部毒理学特征的情况下，除非提供科学原理来解释为何无需进行额外试验，否则，可能需要对化学实体进行整套毒性试验（即在附件1中概述的试验以外的试验，包括但不限于遗传毒性、生殖和发育毒性和致癌性）。
毒理学关注水平应依据患者与化学实体的接触情况和可用的毒理学数据。一种评价方法是考虑患者与器械或器械组件的全
部接触情况与已知毒量或可能存在毒量的关系。
如果可用的毒性信息表明即使释放出所有化学物质也不会引起毒性问题（即接触量低于存在产生毒性问题的接触量），那么无需获取进一步信息。
但是，如果在释放所有化学物质后产生潜在毒性问题，将需要获取进一步信息来确定释放了多少化学物质以及体内化学物质的归属。具体来说，应提供下述信息：
7）用于证明患者在30天内（或在临床使用和安全界限范围内可能发生的最差情况下）可能接触（例如，释放量）的化学物质量的数据。
8）如果数据指示患者将与化学物质（例如，通过洗脱）接触，可能必须在临床相关动物模型中对器械上的化学物质的归属进行评价，以评价排泄时间，并进行药代动力学分析（例如，吸收、分布、代谢和排泄（ADME））。
（三）现有数据和信息的评价
为减少不必要的试验（包括动物研究），建议申请人在进行医疗器械的生物学评价时考虑所有有用的相关信息。在适当情况下，申请人所考虑的信息可能包含以下方面：
1.已获得医疗器械注册证的器械：已获得医疗器械注册证的器械材料的经验（例如，前代器械、经批准第三类器械、等同器械），同样可作为在风险评定中进行考虑的问题。当申请人能
够拥有其本身的经验而不是由其它制造商或供应商提供的经验（可能不清楚器械的制造和加工过程），这些信息可能更有意义。申请人应在其风险评定中明确如何利用已获得医疗器械注册证的器械来识别潜在风险和/或消减所识别出的风险。当参考已获得医疗器械注册证的器械时，包括提交医疗器械注册证编号以及所提交的特定检测报告或数据的参考文献时（如适用），申请人应进行明确说明。申请人也应将申报器械材料与已获得医疗器械注册证的器械材料进行明确比较。利用附件5中所提供的文件示例来提供这种比较可能是有用的。
2.医疗器械标准：针对特定医疗器械类型或材料的标准在指示风险评定方面是有用的；但是，利用标准的程度可能取决于标准的特异性和/或特定材料。在理想情况下，标准应具有足够特异性，能够提供与材料风险相关的有用信息。确定基体材料成分的标准也可以作为将材料特征整合到风险评定的起点来提供信息。鉴于制造和加工过程可能对整合到最终医疗器械中的聚合物所产生的影响，使用材料标准可能不足以识别出由聚合物制成器械的生物相容性风险。
3.文献和其它公开信息：申请人应审核所有有用的毒性方面的文献和其它公共信息，以决定其医疗器械制造所用材料的毒性风险。如果无法获取用于对复合物安全性进行评价的数据，那么，可利用毒理学关注阈值（TTC）来评价部分生物相容性终点。
申请人应评审有用文献和其他公共信息，以识别出与使用其器械相关的特殊风险和可能的风险消减措施。申请人应选择通过哪些文献和其他公共信息来提示其进行风险评定；应在评价信息与特定医疗器械相关程度的前提下，对所有有用信息进行考虑。此外，当对与特殊器械材料相关的有用文献进行考虑时，申请人也应评价该信息是否与医疗器械的制造和加工相关。同样，当材料或供应商发生变更时，如临床资料等文献或其它公共信息的相关程度会降低。这些变更可能影响医疗器械的安全性或有效性并在提交的任何风险评定中进行适当考虑。
如果目前已有发表的文献可用于支持省略某项生物相容性试验，应递交与申报器械使用相比的文献中报告的暴露剂量、途径和频次的适用性。此外，尽管文献可能适用于对某个生物相容性终点进行评价，该文献可能不适用于豁免进行所有生物相容性试验。
4.临床经验：应在器械的总体受益-风险预测条件下考虑临床经验，通过器械数据的总体可用情况可推测更需要进行哪项试验，或者，是否需要进行全部试验。
通常，临床研究在识别生物相容性关注问题方面并不敏感。可能无法识别出由非生物相容性材料引起的临床症状或亚临床症状，或者，这些症状可能无法与疾病状态进行区分，因此，无法通过临床资料进行生物相容性评价。
临床研究经验同样可能指示为下一代器械进行生物相容性评价。但是，也存在无法找到可用于提供相关生物相容性信息的临床经验的情况。
5.动物研究经验：医疗器械最终产品的体内动物研究数据可用于替代一些生物相容性试验。如果研究旨在包括对生物相容性终点进行评价，可使用相关动物模型中所进行的试验。这些研究应评价植入到临床相关植入部位中的供试品所引起的生物学反应。
如果动物研究数据（例如，组织学、尸体剖检）识别出了不良生物学反应，或许会批准进行一些额外的生物相容性试验。
动物研究经验可能预示需要对新一代器械进行生物相容性评价。但是，同样在某些情况下，未发现有用的动物研究数据，因此，无法提供相关的生物相容性信息。
（四）生物学评价终点
与GB/T 16886.1-2011相似，本指导原则也采用表格（矩阵）的形式概括为生物学反应评价提出的建议。本指导原则认同GB/T 16886.1中已确立的用于识别接触性质和接触时间的框架（例如，重复使用的累积效应）。但是，对于GB/T 16886.1标准中识别出的评价终点进行了几项修改，其原因如附件1所示。
本表格中的一些终点（慢性毒性、致癌性、生殖/发育毒性和降解性）并未作为单独一列引入到GB/T 16886.1-2011的附件
A中，而是纳入到上一版GB/T 16886.1中。此外，为由材料介导的热原增加一列，该列作为GB/T 16886.1-2011中急性全身毒性的子集合。附件2是生物相容性评价流程图，该流程图解释了何时需要进行额外生物相容性评价。如果使用新型材料或新的制造工艺（即之前尚未在具有相同接触类型和接触时间、在中国境内合法销售的医疗器械中使用的材料或工艺），超出GB/T 16886.1中推荐评价范围的其它评价可能需要对生物相容性特征进行完整描述。
如果器械具有多种接触类型，申请人应该纳入信息以解决为器械识别出的每种接触类型，即使在整个生物相容性评价中可能不必为每种接触类型进行试验。
如附件1和附件5中所述，申请人应对每项生物相容性终点进行评价，并评价是否需要进行额外试验。矩阵中包含的所有生物学反应不可能与所有器械相关。因此，修改后的矩阵仅是为选择进行考虑的终点的一个框架，并非规定生物相容性试验的清单。应在为附件1中识别出的每项终点进行申报的文件中纳入支持采用之前收集的信息来替代额外生物相容性试验的科学依据。在为所有医疗器械进行申报的过程中，并非始终需要化学配方和加工信息；但是，该信息可能有助于申请人为支持豁免为任何推荐终点进行试验来提供依据。
GB/T 16886.1-2011，4.1节指出评价可能包括相关的临床
前和临床经验研究以及实际试验。采用这样的评价，如果材料与设计中器械在规定的使用途径和物理形态具有可证实的安全应用史，即可得出无需进行试验的结论。为决定无需进行额外的生物相容性试验，申请人应提供证据来证明，每种材料与组织接触的类型和时间、其外形、配方、工艺、成分相互作用和储存条件与竞争器械使用的材料相同，或与申报器械相比，可证明竞争器械是“最差”情况。如有差异，应对差异进行解释，并证明之前的数据如何适用于支持医疗器械最终产品的生物相容性评价。如果为这些研究收集的数据中不存在特定的生物相容性终点，体内动物研究数据和/或临床资料的使用可能存在局限性。
五、生物学评价数据的提交和解释
建议在申报资料中生物学评价章节的起始部分提供器械的风险评定。根据上述注意事项，申请人应清楚概括其与风险评定相关的结论并解释所识别出的生物相容性风险和用于消减所识别出风险的有用信息之前的相关性，并识别任何仍存在的知识缺口。申请人应识别任何生物相容性试验或其它执行用于消减任何剩余风险的评价。
申请人也应解释在其生物相容性试验或其他评价中识别出的任何毒性和不良反应。作为风险评定的组成部分，申请人应对任何其它可提供额外解释的有用信息进行讨论（如体内动物研究结果）。一般来说，应在考虑器械预期用途的情况下，作为整体
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
医疗器械工艺用水检查要点指南(2010版)
医疗器械工艺用水检查要点指南（2010 版）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。 二、检查要点及流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 （一）现场观察企业工艺用水制水设备及制备环境对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。 1. 询问制水设备的生产厂家名称； 2. 询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/ 和注射用水或/ 和实验室分析用水等）； 3. 询问制水人员工艺用水的制备方法和流程； 4. 现场查看制水设备的材质和结构组成； 5. 现场查看制水设备设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；
《生物制药技术》实验指导-实验三、四
《生物制药技术》实验指导 实验三四环素、金霉素的薄层层析鉴定（验证型） 实验目的： 掌握薄层层析的原理，四环素族抗生素的定性鉴定方法。 实验原理： 层析（色谱，chromatograpby）是相当重要、且相当常见的一种技术，在把微细分散的固体或是附着于固体表面的液体作为固定相，把液体（与上述液体不相混合的）或气体作为移动相的系统中（根据移动相种类的不同，分为液相层析和气相层析二种），使试料混合物中的各成分边保持向两相分布的平衡状态边移动，利用各成分对固定相亲和力不同所引起的移动速度差，将它们彼此分离开的定性与定量分析方法，称为层析，亦称色谱法。用作固定相的有硅胶、活性炭、氧化铝、离子交换树脂、离子交换纤维等，或是在硅藻土和纤维素那样的无活性的载体上附着适当的液体。将作为固定相的微细粉末状物质装入细长形圆筒中进行的层析称为柱层析（column chromatography），在玻璃板上涂上一层薄而均的支持物（硅胶、纤维素和淀粉等）作为固定相的称为薄层层析（thin layer chromatography），或者用滤纸作为固定相的纸上层析。层析根据固定相与溶质（试料）间亲和力的差异分为吸附型、分配型、离子交换型层析等类型。但这并不是很严格的，有时常见到其中间类型。此外，近来也应用亲和层析，即将与基质类似的化合物（通常为共价键）结合到固定相上，再利用其特异的亲和性沉淀与其对应的特定的酶或蛋白质。 分配层析在支持物上形成部分互溶的两相系统。一般是水相和有机溶剂相。常用支持物是硅胶、纤维素和淀粉等亲水物质，这些物质能储留相当量的水。被分离物质在两相中都能溶解，但分配系数不同，展层时就会形成以不同速度向前移动的区带。一种溶质在两种互不混溶的溶剂系统中分配时，在一定温度下达到平衡后，溶质在固定相和流动相溶剂中的浓度之比为一常数，称为分配系数。当欲被分离的各种物质在固定相和流动相中的分配系数不同时，它们就能被分离开。分配系数大的移动快（阻力小）。 薄层层析是以薄层材料为支持物，在密闭容器中，样品在其上展开。当斑点不易为肉眼观察时，可利用适当的显色剂，或通过紫外灯下产生荧光的方法进行观察。通过这种展开操作，各成分呈斑点状移动到各自的位置上，再根据Rf值的测定进行鉴定。薄层色谱法具有分离与鉴定的双重功能，通过薄层图谱与对照品的图谱相比较，除了能鉴出有效成分或特征成分外，还以完整的色谱图作为一个整体对制剂加以鉴别。薄层色谱分析法由于简便、快速，能有效地、直观地反映药品地真实性、稳定性，现已成为药物制剂的鉴别和质量控制的行之有效的方法之一。薄层层析是鉴别抗生素的方法之一，层析后进行显色，并绘制层析图谱，根据层析图谱对抗生素进行鉴定。本实验以四环素、金霉素标准品溶液作为对照对发酵液进行鉴定。 材料、试剂和器材： 仪器和设备： 玻璃层析缸；层析板（薄层层析硅胶烟台芝罘区黄务硅胶开发实验厂有售）；吹风机；紫外投射仪；离心机（1.5ml转子） 试剂：
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
医疗器械产品留样检查要点的指南(2016版)
医疗器械产品留样检查要点指南（2016版） 产品留样指生产企业按照规定保存的、用于质量追溯或调查以及产品性能研究的物料、产品样品。产品留样在医疗器械产品质量追溯、不良事件调查中有助于查找问题、明晰事故责任，也可为确认或修改产品技术指标提供数据支持。 本检查指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械产品留样管理的了解，提高全市医疗器械监管人员对产品留样监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业开展产品留样管理提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应当重新讨论以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用范围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品留样检查的参考资料。 本检查指南适用于无菌等有微生物指标要求的医疗器械、植入性医疗器械、体外诊断试剂以及其他有留样需求的产品。 二、检查要点
（一）产品留样的基本要求 生产企业应当根据产品和工艺特点制定留样管理制度，明确留样目的、留样样品、留样比例或数量、留样观察等方面的要求，开展留样观察，并保持相关记录。 （二）留样目的 生产企业应当根据产品特性、工艺特点、临床应用等，明确产品留样的目的。留样目的不同，留样量及观察项目也将不同。常见的留样目的有以下几种： 1．用于医疗器械产品质量追溯 生产企业可根据产品常见质量问题、临床使用风险以及产品特点明确可追溯项目，如无菌性能、物理性能。 2．用于医疗器械产品原材料质量追溯 对于对产品质量有关键影响的原材料，生产企业可将原材料留样，用于成品质量部分性能指标追溯或原材料质量追溯。 3．用于稳定性研究 生产企业开发新产品、新工艺或变更产品有效期等指标时，用于考察产品稳定性。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则
治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则 一、介绍 本指导原则为糖尿病的治疗药物和治疗用生物制品的临床试验提供建议。在以下的讨论中，简要描述了1型和2型糖尿病及其治疗目标，为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点事件和适宜的人群等问题提供指导原则。这些问题适用于1型和2型糖尿病。 本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。同测量糖化血红蛋白（HbA1c ，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。因此，对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症的控制，HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标。 本指导原则仅视为推荐性的建议。 二、背景和治疗目标 糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现。 大多数糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导或特发性）和2型糖尿病（进展性胰岛素抵抗和β-细胞功能衰竭并存的复杂病理生理，并有遗传背景）。糖尿病也与妊娠期间激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以及某些药物有关。
上述研究均采用HbA1c 的改变来评价血糖控制水平。HbA1c 这个替代终点反映了有益于治疗糖尿病的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低HbA1c 可以合理地预期减少微血管并发症的长期风险。此外，已逐渐认识到诸如高血压、吸烟和血脂异常等心血管疾病的危险因素在糖尿病患者中尤为重要，因为目前糖尿病已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的等危症。 三、糖尿病的诊断 糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。若没有特殊提示，文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖值。 血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织（WHO）1999标准和美国糖尿病学会（ADA）2003年标准。我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准。 表1 糖代谢分类 WHO 1999（mmol/L） 糖代谢分类 FBG 2hPBG 正常血糖（NGR）<6.1 <7.8 空腹血糖受损（IFG）≥6.1～7.0 <7.8 糖耐量减低（IGT）<7.0 ≥7.8-<11.1 糖尿病（DM）≥7.0 ≥11.1 注：IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期） 表2 糖尿病的诊断标准
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
医疗器械洁净室(区)检查要点指南(2014版)
医疗器械洁净室（区）检查要点指南（2013版） 随着无菌医疗器械和体外诊断类产品的发展，我国相继颁布实施了《医疗器械生产质量管理规范》和《体外诊断试剂生产实施细则》等法规要求，以提高医疗器械产品生产总体水平，以保障医疗器械产品的安全性、有效性这一基本准则为出发点，与国际标准相接轨，督促指导医疗器械生产企业进行规范化、标准化和规模化生产。法规规定，医疗器械的生产首先要具备满足要求的基础设施和工作环境，对于无菌医疗器械、体外诊断试剂产品而言，洁净室（区）的硬件条件必不可少，因此对于洁净室（区）的环境控制要求得到了行业的普遍关注。 洁净室（区）是无菌医疗器械、体外诊断试剂产品生产过程中不可缺少的生产环境，其环境控制水平直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械洁净室（区）相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业洁净室（区）控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在洁净室（区）环节的管理要求提供参考。 本指南主要以现行医疗器械法规、标准中对于洁净室（区）的规定为基础，尤其是以《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）的相关要求为主，部分借鉴了《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）、《洁净室及相关受控环境第3部分：检测方法》（GB/T 25915.3-2010）等国家标准的相关要求。不同产品生产企业
可结合自身实际情况遵照执行。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则、医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及洁净室（区）检查的参考资料。 二、检查要点及流程 以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 1.现场观察企业生产、检验洁净室（区）环境 （1）洁净室（区）内人流、物流走向是否交叉。 （2）进入一更是否进行换鞋、脱外衣，洗手，是否设臵感应龙头、长把龙头或脚踏开关龙头、是否设臵烘干器，是否设臵门档和防昆虫设施，是否张贴洗手步骤。 （3）进入二更是否进行穿洁净工作服（鞋）或无菌工作服（鞋）、口罩、帽子、手消毒。手消毒剂是否定期更换，以防止产生耐药菌种。 （4）二更是否设臵整衣镜、方便穿洁净工作服或无菌工作服设施，是否张贴更衣流程。是否设臵存衣、挂衣设施。二更中暂存的洁
医疗器械工艺用气检查要点指南(2017版)
医疗器械工艺用气检查要点指南（2017版）医疗器械工艺用气是无菌、植入性和体外诊断试剂等医疗器械生产检验过程中不可缺失的组成部分，尤其是在洁净室（区）环境下使用的工艺用气，由于与医疗器械产品直接或间接接触，其制备、处理和检验等过程可能会对医疗器械产品质量造成影响，且洁净室（区）内使用的工艺用气若不加控制，直接在洁净室（区）内排放，势必对洁净室（区）环境造成污染，从而易导致对医疗器械产品的污染。 国家食品药品监督管理总局发布实施的《医疗器械生产质量管理规范》及其配套附录、现场检查指导原则中对无菌、植入性医疗器械和体外诊断试剂生产过程中使用的工艺用气提出了明确的要求。 本检查指南较为具体的介绍了有关医疗器械工艺用气的基本知识和管理要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对工艺用气知识的了解和学习，提高全市医疗器械监管人员对医疗器械工艺用气的监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业加强对医疗器械工艺用气的管理提供参考。 当国家相关法规、标准、监管要求等发生变化时，应当重新修订以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用范围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及医疗器械工艺用气检查的参考资料。 二、检查要点 （一）医疗器械工艺用气定义、范围 医疗器械产品生产过程中，为满足产品不同工序的质量要求，通过一定的设备和装置制备出供医疗器械生产检验过程中使用的各种气体的总称。常见的包括压缩空气、工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等。医疗器械洁净室（区）
内使用的工艺用气常以压缩空气为主，压缩空气是经过空气压缩机做机械功使空气本身体积缩小、压力提高后得到的气体，通常通过对室外或室内的空气进行净化过滤处理后得到，压缩空气的质量直接影响着洁净室（区）环境。故本检查指南以压缩空气为例，对其技术质量要求进行重点介绍。 工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等工艺用气的使用应结合相应技术标准要求，根据对直接或间接接触医疗器械造成影响的风险程度采取措施加以控制，确保医疗器械安全有效。 （二）压缩空气常见用途 洁净室（区）内使用的压缩空气主要用于无菌、植入性医疗器械、体外诊断试剂生产检验过程。主要涉及以下环节： 1.与医疗器械直接接触，如喷涂、吹扫、焊接、气割、除水、气密性检验等； 2.与医疗器械间接接触，如对接触医疗器械的工位器具的吹扫、除水等； 3.不与医疗器械接触，仅为洁净室（区）内的设备的气动元件提供驱动动力，如注塑工序、印刷工序、组装工序、包装成型等。 上述情形使用的压缩空气最终均会释放到洁净室（区）内从而对洁净环境造成影响。 （三）压缩空气工艺流程 一般情况下，洁净室（区）内使用的压缩空气工艺流程如下: 压缩空气制备—压缩空气处理（除水、除油、除菌等）—压缩空气输送—压缩空气使用。 企业应当根据压缩空气质量的不同要求及对医疗器械的影响程度，设计合理的压缩空气系统，并确定相适应的工艺流程。 （四）压缩空气的技术要求 1.主要污染源
生物制品学论文
现代联合疫苗研究进展 学院：农学院 班级：B1102 姓名：赵婷 学号：0513110222
【摘要】：随着科学技术的不断进步,疫苗的应用领域在不断扩大, 疫苗的新制剂、新剂型也不断地开发与应用，通过对传统疫苗与新型疫苗最新成果的阐述，让我们对传统疫苗有新的认识，同时也能看到新技术改造的疫苗治疗功能的多样性。联合疫苗开发的目的是在减少疫苗注射次数的同时预防更多种类的疾病。本文就当前国内外联合疫苗的使用状况作一综述。 【关键词】：联合疫苗；免疫 联合疫苗开发的目的是在减少疫苗注射次数的同时预防更多种类的疾病。其意义不仅可以提高疫苗覆盖率和接种率、减少多次注射给婴儿和父母所带来身体和心理的痛苦、减少疫苗管理上的困难、降低接种和管理费用；还可减少疫苗生产中必含的防腐剂及佐剂等剂量，减低疫苗的不良反应等。 联合疫苗不是将现有疫苗在工厂内组合而成，而是在考虑联合疫苗中各抗原组分间的可溶性、物理兼容性和抗原稳定性的前提下，还要解决一些潜在的问题，如抗原间竞争、表达抑制、不良反应加重等多种情况。我国专门制订了《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》，要求联合疫苗上市前必须经过安全性、免疫原性和有效性研究。疫苗的使用使很多传染病得到了控制，大大降低了许多常见疾病的发病率和死亡率。随着分子生物学和细胞生物学等的发展，越来越多的疫苗被研制出来并得到推广，而接种的次数也越来越多。联合疫苗的使用解决了这一难题。联合疫苗是指有两个或多个灭活的生物体或提纯的抗原，有生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或有一种生物体的不同血清型引起的疾病。因其可减少注射针次，提高接种率，而且操作方便、成本效益更高，在国内国际上都得到越来越广泛的应用，联合疫苗成了未来疫苗的发展方向。 赛诺菲巴斯德的五联疫苗潘太欣TM即将在中国上市，这将成为中国上市的第一个五联疫苗，此前葛兰素史克公司向中国市场引进了四联疫苗。业内人士分析，引进高技术的联合疫苗不仅减少了孩子的疫苗接种次数，而且将带动中国疫苗产业的发展。我国婴幼儿能接种预防15种疾病的疫苗。但是国内的疫苗一般只能预防1种疾病，类似“百白破”、“麻风腮”的三联疫苗并不多见。2010年8月，葛兰素史克公司在中国新上市了“英芬四联”疫苗，可预防4种疾病，这是
生物制品学实验指导
生物制品技术实验指导 生物工程系
目录 实验规则 (2) 实验一、猪瘟、口蹄疫抗体间接血凝实验 (3) 实验二、鸡新城疫灭活疫苗的制备—照蛋及接毒 (4) 实验三、鸡新城疫灭活疫苗的制备—鸡胚收毒及测效价 (5) 实验四、鸡新城疫灭活疫苗的制备—油乳苗的制备 (6) 实验五、氢氧化铝和蜂胶的制备 (7) 实验六、法氏囊炎病高免卵黄抗体的制备 (8) 实验七、法氏囊炎病高免卵黄抗体效价的测定 (9) 实验八、兔瘟灭活苗的制备 (10) 实验九、大肠杆菌自家灭活疫苗的制备 (11) 实验十、动物实验 (12) 实验十一、鸡白痢平板抗原的制备及使用 (15) 实验十二、免疫血清的制备 (16) 实验十二、细菌冷冻真空干燥实验 (18) 1
实验规则 实验中所用材料，多具有传染性（如病原微生物、含病原微生物的血、尿、便、痰、脓汁及感染动物等），在实验过程中，必须严肃认真地进行无菌操作，以保证结果准确，防止实验室感染，防止病原微生物污染环境。必须遵守以下各项。 1、实验前必须预习实验指导书。若经提问发现没有预习者，须在教师指定的时间内预习完毕，方得参加实验。、进实验室不得将书包、衣物等放在实验台上，不必需的物品勿携入室内。 2、实验室内严禁饮食、吸烟及用嘴舔湿铅笔及瓶签，、如发生感染或污染等意外时，应立即报告指导老师，进行紧急处理。 5、保持实验室安静，不得谈笑喧哗，不许搞其他动作，以免影响他人实验。实验进行时不准随意进出。实验室中物品未经许可不准带出室外。 6、清洗仪器、用具、材料时，须将固形物倒入指定容器内，不得直接倒入水槽，以免造成水管堵塞。 7、实验过程中，须按操作规程仔细操作，注意观察试验结果，应及时记录。不得抄写他人的实验实习记录，否则，须重做。如有疑问，应向指导教师询问清楚后方可进行。 8、实验完毕后，须将玻璃仪器、用具等清洗干净，按原来的位置摆设放置，如有破损须报告指导教师，并填写仪器损坏登记簿。关好门窗水电，用消毒液洗手后离去。 10、实验结束后，由值日生负责打扫实验室，保持室内整洁，注意关上水、电、窗、门。 2
体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
GSP认证现场检查指导原则(最新完整版)
药品经营质量管理规范现场检查指导原则
说明 一、为规范《药品经营质量管理规范》检查工作，确保检查工作质量，根据《药品经营质量管理规范》，制定《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》。 二、应当按照本指导原则中包含的检查项目和所对应的附录检查内容，对药品经营企业实施《药品经营质量管理规范》情况进行全面检查。 三、按照本指导原则进行检查过程中，有关检查项目应当同时对照所对应的附录检查内容进行检查。如果附录检查内容检查中存在任何不符合要求的情形，所对应的检查项目应当判定为不符合要求。 四、本指导原则批发企业检查项目共258项，其中严重缺陷项目（**）6项，主要缺陷项目（*）107项，一般缺陷项目145项。 本指导原则零售企业检查项目共180项，其中严重缺陷项目（**） 4项，主要缺陷项（*）58 项，一般缺陷项118项。 五、药品零售连锁企业总部及配送中心按照药品批发企业检查项目检查，药品零售连锁企业门店按照药品零售企业检查项目检查。
六、结果判定： 检查项目 结果判定 严重缺陷项目 主要缺陷项目 一般缺陷项目 0 0 ≤20% 通过检查 0 0 20%~30% 限期整改后复核检查 0 ＜10% ＜20% ≥1 不通过检查 0 ≥10% 0 ＜10% ≥20% 0 ≥30% 注：缺陷项目比例数=对应的缺陷项目中不符合项目数/（对应缺陷项目总数-对应缺陷检查项目合理缺项数）×100%。
第二部分药品零售企业 一、《药品经营质量管理规范》部分 序号条款号检查项目 1 总则**00401 药品经营企业应当依法经营。 2 **00402 药品经营企业应当坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。 3 质 量 管 理 与 职12301 企业应当按照有关法律法规及本规范的要求制定质量管理文件，开展质量管理活动，确 保药品质量。 4 **12401 企业应当具有与其经营范围和规模相适应的经营条件，包括组织机构、人员、设施设备、质量管理文件，并按照规定设置计算机系统。 5 *12501 企业负责人是药品质量的主要责任人，负责企业日常管理，负责提供必要的条件，保证质量管理部门和质量管理人员有效履行职责，确保企业按照《规范》要求经营药品。 6 *12601 企业应当设置质量管理部门或者配备质量管理人员。 7 12602 质量管理部门或者质量管理人员负责督促相关部门和岗位人员执行药品管理的法律法规及《规范》要求。 8 12603 质量管理部门或者质量管理人员负责组织制订质量管理文件，并指导、监督文件的执行。 9 *12604 质量管理部门或者质量管理人员负责对供货单位及其销售人员资格证明的审核。
Ⅰ期临床试验指导原则
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护
《生物制药技术》实验指导-实验一
《生物制药技术》实验指导 实验一金霉素链霉菌培养基的制备（验证型） 实验目的： 1、学会培养基的配制 2、掌握灭菌方法。 实验原理： 金霉素链霉菌（Streptomyces aureofaciens）亦称“金色链霉菌”，放线菌门(Actinobacteria)，放线菌纲(Actinobacteria)，放线菌目(Actinomycetales)，链霉菌科(Streptomycetaceae)，链霉菌属(Streptomyces)。在固体培养基上产生金色色素，故名。其菌落为草帽型, 菌落直径一般为3～5毫米, 表面较平坦, 中间有隆起。菌落开始为白色，长孢子后变青色。在显微镜下可以看到短杆状的菌丝。抗菌素工业上用以生产金霉素。 放线菌是一类介于细菌与真菌之间的单细胞微生物。放线菌在土壤中分布最多，大多数生活在含水量较低、有机质丰富和微碱性的土壤中。多数情况下，泥土中散发出的“泥腥味”就是由放线菌中链霉菌产生的土腥素造成的。放线菌大都好氧，属于化能异养，菌丝纤细，分枝，常从一个中心向周围辐射生长。因其生长具辐射状，故名放线菌。放线菌能像真菌那样形成分枝菌丝，并在菌丝末端产生外生的分生孢子，有些种类甚至形成孢子囊，因而曾被误认是真菌。但其菌落较小而致密，不易挑取。不少菌种在医药、农业和工业上广泛应用，可产生抗菌素，现已发现和分离出的由放线菌产生的抗生素多达4 000多种，其中，有50多种抗生素已经广泛地得到应用，如链霉素、红霉素、土霉素、四环素、金霉素、卡那霉素、氯霉素等用于临床治疗人的多种疾病；有些可生产蛋白酶、葡萄糖异构酶；有的用于农业生产，如灭瘟素、井冈霉素、庆丰霉素等。 四环素类抗生素是由链霉菌生产或经半合成制取的一类广谱抗生素。抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体。品种主要包括金霉素、四环素和土霉素。四环素早在1948年即开始用于临床，至今已有50余年历史。现在四环素已被收入中国药典2005版，还被收入美国、英国、日本等许多国家的药典。上世纪70～80年代四环素产销处于全盛时期，我国有上百家企业生产，临床用量很大。多年来由于四环素类的广泛应用，临床常见病原菌对金霉素耐药现象严重。1950年，国外有报道四环素族药物引起牙着色，病因是在牙的发育矿化期服用四环素族药物，可被结合到牙组织内，使牙着色。四环素还可在母体通过胎盘引起乳牙着色。其后又后续报道四环素沉积于牙、骨骼以至指甲等，而且还能引起釉质发育不全。在这方面，国内直至70年代中期方引起注意。自20世纪80年代后期起，因细菌耐药性增加以及新的抗生素大量上市等原因，四环素产销逐渐萎缩，市场疲软。因为副作用大，只外用，用于治疗结膜炎、沙眼。 材料、试剂和器材： 试剂： NaBr母液（100 g／L） KCl母液（100 g／L） M-促进剂母液（2.5 g／L） 器材：
疫苗临床试验指导原则
疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 二、基本原则 三、概述 （一）临床试验分期 （二）疫苗临床试验前研究和实验室评价 （三）疫苗特殊性考虑 四、方法学考虑 （一）受试人群 （二）结果判定 （三）诊断方法的验证 （四）病例检测和确定 （五）不良事件监测和报告 五、统计学考虑 （一）概述 （二）Ⅲ期试验设计要求 （三）效力 （四）安全性 （五）样本量 （六）随访持续时间 六、伦理学考虑 （一）概述 （二）受试者保护 （三）伦理委员审查 七、Ⅰ期临床试验 八、Ⅱ期临床试验 九、Ⅲ期临床试验 十、Ⅳ期临床试验
十一、研究设计 （一）平行组设计 （二）多中心试验 （三）优效性、非劣效性试验 （四）观察队列试验 （五）病例对照试验 十二、桥接试验 附录1：术语定义 附录2：疫苗临床试验方案基本要求 疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。 人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。 GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。但疫苗因具有其内在和应用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保证其批间质量的稳定和一致性。 本疫苗临床评价技术指导原则的基本目的，是为疫苗临床试验提供总的要求，各类疫苗的临床试验应在本指导原则的基础上，根据疫苗的各自特征和疾病