单抗与多抗的区别及比较

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

生命科学学院课程论文(作业)封面（2015至2016 学年度第 2 学期）课程名称：基因工程制药课程编号：09600088Z 学生姓名：李超学号：A09130274 班级：制药1301 任课教师: 吴云舟

提交日期：年月日评阅日期：年月日贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用李超（东北农业大学，生命科学学院）摘要：贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1 单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍贝伐珠单抗制备原理过程，治疗肿瘤的机制，及该类药物未来的发展。关键词：贝伐珠单抗；制备过程；VEGF；抗肿瘤 1.引言癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在癌症治疗领域中得到了广泛应用。结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男女常见的恶性肿瘤中分别排名第5 和第6，结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的5.6％。近年来，随着单抗药物的开发，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物在抗肿瘤领域的有效应用，使结直肠癌患者死亡率显著降低。贝伐

重组抗人PD-1人源化单克隆抗体说明书

K E X I N科昕生物北京科昕生物科技有限公司重组抗PD-1全人单克隆抗体(细胞培养级别) Recombinant anti-Human PD-1 Functional Monoclonal Antibody （Cell Culture Grade）产品说明： PD1 全人单抗可以有效地封闭PDL1 和PD1 的结合，并且不会引起 HAMA 反应（人抗鼠抗体反应）。PD1 的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受，也可能成为最有效地平衡细胞治疗的工具。PD1 是激活的T细胞、B 细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。与配体PDL1和PDL2 结合，抑制T 细胞增殖和细胞因子分泌，影响细胞治疗的效果。近来研究发现，DC 细胞含有PDL1，DC‐CIK 联合治疗时，PDL1 可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。PD‐1 主要在活化的T、B 和NK 等细胞上呈诱导性表达,PD‐1 有PD‐L1(B7‐H1,CD274)和PD‐L2(B7‐DC,CD273)两个配体。PD‐L1 广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD‐L2 仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。PD‐1 随T 细胞活化程度逐步上调表达,与PD‐L 结合后引发抑制信号的产生，致使效应性T 细胞失能并及时进入凋亡。本产品系由单克隆细胞株表达并高度纯化后的抗体经超滤换液分装制成。本产品为无菌澄明液体，由含有 10mM PBS pH为 7.2的蛋白溶液经0.2um过滤后分装。规格参数：货号：kx10-1 体积：50ul/500ul/1ml 浓度：1mg/ml. 质量控制：纯度：经高效液相色谱（SEC-HPLC）和SDS-PAGE检测，纯度大于98.0%. 内毒素：小于1EU/mg. 使用说明：建议长期-80℃分装保存，无菌条件下操作，避免污染。具体用量需通过预实验确定。 1

安维汀的作用机制

安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建立独立的血供以使其直径超过 1-2mm ，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。 VEGF 为肿瘤血管生成的关键调控者［1 , 2］，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子［3,4］。VEGF 的持续表达，以及VEGF 和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床前研究的观察结果）［2,5］，可使-直接并且持续靶向于VEGF 成为一种重要的抗肿瘤策略。安维汀（贝伐珠单抗注射液）的精确 VEGF 抑制作用：理解安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制安维汀直接抑制VEGF 可阻断血管生成级联反应［1-4］血置生成安堆;T 咒讯鮭单抗注J 桂?冋在Ifi 夕聊那ECJF 因lit.可収抑制血抵生成而不干扰眶GF 通路以外的兗点 * 安维汀是一种可特异性结合VEGF 的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF 受体的激活。 * 安维汀可在胞外抑制VEGF ,因此，可以抑制血管生成而不干扰 VEGF 通路以外的靶点［1-4］。 * 临床前模型和临床观察的结果均提示，安维汀可在整个肿瘤生长过程中发挥持续的抗血管效应血番生成血管生底王豪通过 VEGFIHVEGFR2 的相互作用而介导

现存肿瘤血管出现快速退化，可表现为微血管密度的显著降低 [5 — ?使存活的成熟血管正常化［6,8］ ?抑制肿瘤血管再生［9,10］ ?安维汀抑制VEGF的结果包括［11 -4］: ?维持功能更佳和结构正常的血管 ?潜在改善药物输送的能力 ?抑制肿瘤生长和转移 ?抗VEGF药物的效应可迅速产生，有时候甚至在单次输注后即可产生, 而单克隆抗体的长半衰期也可使抗VEGF效应持续维持［5］。安维汀?（贝伐珠单抗注射液）可使肿瘤血管退化在结肠癌异种移植瘤模型中观察到的血管退化［5］ Yuan F, etal. PNAS USA 1996;93(25):14765 -70. Copyright 2009 Nati onal Academy of Scien ces, USA. 临床前模型和临床观察的结果均显示，安维汀?可使现存的肿瘤血管退化。在单次输注安维汀？单药后，肿瘤血管的体积和密度可出现显著减小［5°O 在一项使用人类肿瘤建立的异种移植瘤临床前模型中，单次输注（0.2ml ）安维汀?可使肿瘤血管的体积减少80% [5]，这种变化可在输注24小时内迅速出现。

信迪利单抗注射液说明书

信迪利单抗注射液药品名称: 通用名称：信迪利单抗注射液英文名称：Sintilimab Injection 商品名称：达伯舒成份: 活性成份：信迪利单抗（重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体）。本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠（二水）、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸（一水）、注射用水。适应症: 本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。用法用量: 本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3周给药一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。表1. 推荐的信迪利单抗治疗调整方案

注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第4.03版（NCI-CTCAE v4.03）。 *心肌炎经治疗改善到0~1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。特殊人群肝功能不全目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。老年人群本品目前在＞65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品静脉输注时间应在30～60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。给药前药品的稀释指导如下：溶液制备和输液

lucentis (兰尼单抗说明书)

LUCENTIS(兰尼单抗[ranibizumab]注射液)使用说明书2013年2月第五版批准日期：2013年2月6日；公司：Genentech 处方资料重点 LUCENTIS(兰尼单抗[ranibizumab]注射剂) 玻璃体内注射美国初次批准：2006 制剂处方:1ml溶液含lucentis10mg，10%海藻糖，10mM盐酸组氨酸和0.01%吐温20 pH5.5 最近重大修改(红色字体) （1）适应证和用途，糖尿病黄斑水肿(DME) (1.3) 08/2012 （2）剂量和给药，新生血管(湿)年龄-相关02/2013 黄斑变性(AMD) (2.2) （3）剂量和给药方法，糖尿病黄斑水肿(DME) (2.4) 08/2012 （4）剂量和给药方法，给药(2.6) 08/2012 （5）警告和注意事项，眼内炎和视网膜脱离(5.1) 08/2012 （6）警告和注意事项，眼内压增加(5.2) 08/2012 （7）警告和注意事项，血栓栓塞事件(5.3) 08/2012 （8）警告和注意事项，糖尿病黄斑水肿(DME)患者中致命性事件(5.4) 08/2012 适应证和用途 LUCENTIS适用于治疗以下患者：（1）新生血管(湿)年龄相关黄斑退行性变性(AMD) (1.1) （2）视网膜血管闭塞(RVO)后黄斑水肿(1.2) （3）糖尿病黄斑水肿(DME) (1.3) 剂量和给药方法只为眼科玻璃体内注射(2.1) 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD) (2.2) 推荐LUCENTIS 0.5 mg(0.05 mL)玻璃体内注射1月1次(约28天)。尽管不一样有效，患者可用三次每月剂量治疗接着用较低频数给药与有规则评估。在3次初始每月剂量后9个月，较低频数给药用4-5剂平均是期望维持视力而每月给药可能预期导致得到平均增加1-2字母。患者应定期评估。尽管不一样有效，患者也可以4次每月剂量后每3个月用1次剂量治疗。与继续每月给药比较，在下9个月每3个月给药将导致平均约5-字母(1-行)视力丧失获益。患者应定期评估。视网膜血管闭塞(RVO)后黄斑水肿(2.3) （1）建议玻璃体内注射1个月1次(约28天)LUCENTIS 0.5 mg(0.05 mL)给药。在RVO临床研究中，患者每月接收LUCENTIS注射共6个月。尽管正是通过光学相干断层扫描[optical coherence tomography]和视力再-治疗标准，据经验患者然后在平均第6个月不治疗，而患者在第6个月不治疗在第7月丧失视力。患者应每个月被治疗。糖尿病黄斑水肿(DME) (2.4) （1）建议玻璃体内注射1个月1次(约28天)LUCENTIS 0.3 mg (0.05 mL)

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

生命科学学院课程论文(作业)封面（ 2015至2016 学年度第 2 学期）课程名称：基因工程制药课程编号：09600088Z 学生姓名：李超学号：A09130274 班级：制药1301 任课教师: 吴云舟提交日期：年月日评阅日期：年月日

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用李超（东北农业大学，生命科学学院）摘要：贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1 单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍贝伐珠单抗制备原理过程，治疗肿瘤的机制，及该类药物未来的发展。关键词：贝伐珠单抗；制备过程；VEGF；抗肿瘤 1.引言癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在癌症治疗领域中得到了广泛应用。结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男女常见的恶性肿瘤中分别排名第 5 和第6，结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的 5.6％。近年来，随着单抗药物的开发，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物在抗肿瘤领域的有效应用，使结直肠癌患者死亡率显著降低。贝伐珠单抗是罗氏的重磅治疗转移性结直肠癌的药物，属于人源化抗-VEGF单克隆抗体。贝伐珠单抗于2004年获美国FDA批准上市，商品名为“阿瓦斯汀”。其治疗直肠癌的机理是通过与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用，使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，并可提高化疗药物的效果。在2015年全球十大畅销药物排行中，贝伐株单抗排名第6位，销售额达72.79亿美金。我国的抗体药物产业尚处起步阶段，虽然近10年间国内先后涌现出中信国健、百泰生物等多家专门从事单抗药物生产的企业，并且同时许多传统制药企业也加入到抗体药物领域中来，但总体而言，我国抗体行业普遍存在着细胞系表达水平低、培养规模小、纯化能力不够等技术问题，限制了我国抗体药物产业的产能规模，制约了行业的

雷莫卢单抗中文说明方案

【药物名】Ramucirumab（雷莫卢单抗）【商品名】Cyramza 【美国上市时间】胃癌?2014.11? 非小细胞肺癌?2014.12 结肠直肠癌?2015.4 【类别】单克隆抗体【分子量】147kDa 【靶点】EGFR和ALK 【生产公司】EliLillyCompany美国礼来公司【购买地】美国【剂型和规格】注射剂，规格为：100毫克/10毫升、500毫克/50毫升。 100毫克/10毫升（10毫克/毫升）溶液，单剂量小瓶，NDC0002-7669-01。 500毫克/50毫升（10毫克/毫升）溶液，单剂量小瓶，NDC0002-7678-01。【适应症和用法】 ?胃癌单独给药或者与紫杉醇联用，用于治疗晚期或转移性胃癌及胃食管结合处胃腺癌，且患者在接受氟嘧啶化疗或铂化疗后疾病依然进展。 ?非小细胞肺癌与多西他赛联用，用于治疗铂化疗后疾病依然有进展的转移性非小细胞肺癌的患者。推荐剂量为每三周第一天静脉注射一小时以上10毫克/千克的用药量，且用药要在多西他赛之前。?直肠结肠癌与伊立替康方案（伊立替康，叶酸和5-氟尿嘧啶）联用，用于治疗使用雷莫卢单抗，奥沙利铂，氟尿嘧啶化疗后疾病依然有进展的转移性直肠结肠癌。【剂量及管理】不要进行静脉推注或丸注。 ?胃癌单独用药：按照患者体重10毫克/千克，每2周静脉滴注至少一小时。与紫杉醇联合给药：按照患者体重10毫克/千克，每2周静脉滴注至少一小时。紫杉醇每周都需要用药，联合给药时，要先用雷莫卢单抗，再用紫杉醇。当出现疾病进展或不可耐受的毒性时，停止用药。 ?结肠直肠癌：在伊立替康方案前，每两周按照8毫克/千克的用药量静脉注射60分钟以上。【术前用药】 o每次注射雷莫卢单抗前，对病人注射组织胺H1拮抗剂（如盐酸苯海拉明）。 o对于出现了一级或二级注射反应的病人，要在注射前对病人使用地塞米松（或同等）和对乙酰氨基酚。出现副反应时的剂量调整： o当出现一级或者二级注射反应时，减慢一半滴注速度；

贝伐单抗在卵巢癌中的应用

?综述?贝伐单抗在卵巢癌中的应用蔡美玲　综述,祝亚平,万小平　审校 (上海交通大学附属第一人民医院妇产科,上海　200080) 【摘要】　贝伐单抗(BV)是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,可与肿瘤细胞上的血管内皮生长因子特异性结合,通过抑制血管生成而抑制肿瘤生长,现已证实对多种实体瘤包括卵巢癌有效。可有效用于上皮性卵巢癌二线或三线治疗,患者耐受性良好,并且开始了进一步将贝伐单抗作为卵巢癌一线化疗药物的研究。贝伐单抗引起的严重且罕见的不良反应如胃肠道穿孔等已见报道,如何安全有效地使用此药物,降低其毒副作用的发生,仍需进一步研究。【关键词】　贝伐单抗;单克隆抗体;卵巢肿瘤;治疗结果中图分类号:R737.33　文献标识码:A　文章编号:1004-7379(2008)08-0624-03 70%的卵巢癌诊断时已至晚期,首选的治疗是手术及术后辅助化疗。化疗在卵巢癌治疗中具有重要地位。紫杉醇/卡铂联合化疗被推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案,晚期卵巢癌的反应率可达70%～80%。然而,绝大多数晚期卵巢癌容易复发,并可发展为耐药。目前临床上,耐药性和复发性卵巢癌的治疗仍十分棘手。生物靶向治疗的出现,给卵巢癌的治疗带来了新的希望,其中最成功的靶向治疗是抑制血管生成[1]。通过阻断血管内皮生长因子抑制血管生成,是治疗恶性肿瘤的有效靶点。贝伐单抗(Bevacizu mab,BV)是一种重组人源化单克隆抗体,以血管内皮生长因子(vascular en2 dothelial gr owth fact or,VEGF)为靶点,通过与VEGF结合,抑制内皮细胞增殖及新血管生成,从而发挥抗癌作用,在各种肿瘤模型包括卵巢癌模型的研究中有抑制VEGF活性,减缓肿瘤生长及转移的作用[2]。现就贝伐单抗在卵巢癌中的应用做一综述。 1　贝伐单抗的抗肿瘤作用机制 VEGF的表达水平与肿瘤组织的血管化程度和恶性程度呈显著的正相关,通过增加内皮细胞上的小孔从而提高血管通透性,允许血浆蛋白渗漏入血管外空间,产生纤维蛋白样微环境,这是微血管和肿瘤生长的基础。对于<1～2mm的微小肿瘤,通过被动扩散就可获得生长所需的氧和营养,肿瘤要进一步生长就需要血管形成。当肿瘤生长到一定程度,其周围的缺氧环境可以诱导肿瘤VEGF mRNA表达[3],从而刺激血管生成。此外,当癌基因scr、ras、p53、p73和VHL基因突变时均可导致多种肿瘤内VEGF表达[4]。血管生成仅在一些特定的条件下发生,正常组织很少发生血管生成,而肿瘤生长对血管生成的依赖性使抗血管生成治疗具有特异性,治疗的毒副作用较少。贝伐单抗是一种VEGF靶向的I gG1型单克隆抗体,可选择性地抑制VEGF,使内源性VEGF失去生物活性,从而抑制内皮细胞有丝分裂,减少新生血管形成,通过抑制肿瘤血管生成使其无法获得生长所需的营养物质而停止生长,起到抗肿瘤作用[2]。VEGF靶向治疗可抑制信号转导通路中所有因VEGF激活引起的血管生成及阻断VEGF下游信号的转导,进而导致大量肿瘤细胞死亡;其优点是可避免细胞毒药物清理引起的毒副反应,同时以内皮细胞为作用靶点促进药物渗透到肿瘤细胞以降低获得性耐药的发生。临床前研究[5]已显示出抗2VEGF策略在抑制肿瘤进展和恶性渗出方面的优势。目前贝伐单抗的确切作用机制尚不清楚,有学者假设它作为VEGF抗体起作用,可引起血管调节过程失衡,抑制血管生成[6]。此外,对临床前模型的观察显示,贝伐单抗可使肿瘤血管系统“正常化”,有利于更好地递送氧、营养物质和药物至肿瘤细胞内,增强化疗效果,从而使患者病情高度稳定,无进展生存期延长[7]。贝伐单抗的主要生物学活性为中和VEGF和阻断其信号转导,包括抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖、迁徙、存活,抑制内皮细胞通透性以及一氧化氮(NO)的产生,也可抑制组织因子的产生;尽管贝伐单抗保留了结合Fc受体和补体C1q的能力,但尚无相关资料证实它在靶向作用方面有细胞毒性或补体介导的细胞毒性。因此,贝伐单抗的抗肿瘤活性很可能是通过结合VEGF并抵消内源性VEGF实现的[8]。 2　临床应用贝伐单抗已在多种实性肿瘤中表现出抑制血管生成的活性,用于治疗卵巢癌的文献较少,但它治疗卵巢癌的潜力不可低估。目前,临床上进行了将贝伐单抗用于姑息治疗卵巢癌的研究,还开始了将其作为一线化疗药物的研究。 2.1　姑息治疗　在多重细胞毒方案化疗失败后,卵巢癌的化疗反应率<15%,并且经常不完全和短暂的[9]。目前,没有单药或联合化疗方案在延长铂类耐药卵巢癌患者无进展生存率或整体生存率方面表现出优势。2005年Monk等[10]首先报道了在多重化疗失败后用贝伐单抗治疗有效的卵巢癌,Ⅱ期临床试验和回顾性研究显示贝伐单抗对卵巢癌有效,反应率为16%～35%[11-15],并提高了患者生活质量。见表1。 426 现代妇产科进展2008年8月第17卷第8期　Pr og Obstet Gynecol,Aug12008,Vol117,No18

贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)

附件1 贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）一、概述贝伐珠单抗是美国基因泰克公司原研、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于初治转移性结直肠癌的治疗，商品名为AVASTIN TM[1]。截至目前，AVASTIN已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。AVASTIN（中国商品名为安维汀）于2010年2月获中国食品药品监督管理总局批准进口注册，适应症为转移性结直肠癌，后增加非鳞NSCLC适应症。截至目前，AVASTIN在全球超过100个国家和区域获批了七个肿瘤适应症，是目前抗肿瘤生物类似药的研发热点。 AVASTIN肿瘤适应症广泛、且专利已陆续过期（欧洲专利2019年，美国专利2017年）[3]，目前国内外多个医药企业正在研发其生物类似药，并已有生物类似药获得批准[4-5]。为更好推动生物类似药的开发，在国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）药品审评中心已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[6]基础上，结合安维汀特点， 1

新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展

新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。贝伐单抗为重组人源化抗VEGF 的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。贝伐单抗（bevacizumab，BV）于2010年5月在中国成功上市。目前，FDA 已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。现就贝伐单抗在靶向治疗多种恶性肿瘤中的研究进展作一综述。关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤 Abstract: Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a critical role in tumor angiogenesis and has become an important target for anticancer treatment. Bevacizumab, a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody, has proven beneficial to cancer therapy，and it was approved for the market as a new targeted agent in May 2010 in China. Currently, Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for first-line treatment in metastatic colorectal cancer, metastatic breast cancer, advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carcinoma. In addition, there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors , such as hepatocellular carcinoma, gastric cancer, esophageal cancer and so on. This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with BV in cancer. Key words: bevacizumab; vascular endothelial growth factor; targeted therapy;neoplasms 前言：随着临床研究的深入，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体的靶向治疗越来越受到重视，其中贝伐单抗（BV）成为关注的焦点[1]。贝伐单抗(BV)，商品名阿瓦斯汀(Avastin)，于2004年通过美国食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)的认证，并于今年2010 年 5 月在中国成功上市。成为首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗。贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，包含93％的人类片段和7％的鼠源结构，人源化部分可以延长其半衰期，降低免疫原性[2]。抑制血管生成药物贝伐珠单抗( bevacizumab，rhuMAb－VEGF) 是人源化的抗鼠血管内皮生长因子( vascular)单克隆抗体，是一种阻碍血管生成的药物。avastin通过抑制VEGF的作用，阻断对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗效果。目前被认为是最强的血管渗透因子，其增加血管渗透性强度较组织胺强且不为组织胺抑制剂所阻断; 促进淋巴内皮细胞生长; 诱导促凝血活性等[2]。下面就BV的抗肿瘤作用机制、特点及在转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)及转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC) 的靶向治疗中的研究进展进行综述。正文： 1血管内皮生长因子与贝伐单抗的作用机制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与内皮细胞具有高亲和力，可与血管内皮细胞特异性结合并具有血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统[3]。由于肿瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而诱导血管的生成，诱发实体瘤的生长和转移。贝伐单抗的作用机制为：以VEGF为靶点，与内源性的VEGF 竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营

地诺单抗说明书

狄诺塞麦【中文药名】地诺单抗注射剂【商品名称】地诺塞麦狄诺塞麦【英文药名】Xgeva(denosumab) 【适应症】Xgeva是一种RANK配体(RANKL)抑制剂适用于：在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防.使用的重要限制：Xgeva不适用于在多发性骨髓瘤患者中为预防骨骼相关事件【剂量和给药方法】 (1)在上臂，上大腿，或腹部皮下/注射给予120 mg每4周1次 (2)当需要治疗或预防低钙血症给予钙和维生素D 【注意事项】 (1)接受Xgeva患者中可能发生低钙血症，严重低钙血症。开始Xgeva前纠正低钙血症。监视钙水平和用钙和维生素D适当补充所有患者 (2)接受Xgeva患者中可能发生颚骨坏死。开始Xgeva前进行口腔检查。监视症状。用Xgeva 治疗期间避免侵害性牙科手术【不良反应】接受Xgeva患者中最常见不良反应(每例-患者发生率大于或等于25%)是疲劳/虚弱, 低磷酸盐血症,和恶心【特殊人群中使用】 (1)妊娠：根据动物资料，可能引起胎儿损害。可供利用妊娠监察计划 (2)哺乳母亲：乳腺发育和哺乳可能受损。终止药物或哺乳 (3)儿童患者：未确定安慰性和有效性 (4)肾受损：患者with肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析是低钙血症风险。适当补充钙和维生素D 【贮藏和处理】贮藏Xgeva在冰箱2°C-8°C原始盒内。不要冻结，一旦从冰箱取出，Xgeva 必须不要暴露在温度25°C以上或直接光线和必须在14天内使用。遗弃Xgeva在14天未使用者。不要用标签有效日期后过期的Xgeva。保护Xgeva避光和热。避免剧烈震动Xgeva。【剂型规格】120 mg/1.7 mL(70 mg/mL)单次使用小瓶【价格】2800元【批准日期】2010年11月18日【生产商】美国安进公司 Amgen Inc.

修美乐阿达木单抗中文说明书

HUMIRA(阿达木单抗[adalimumab])注射剂，皮下用溶液使用说明书3月修订版美国初始批准：12月31日；公司：ABBOTT 译自：http://.org/pdf2html/view_online.php?url= 修改史03/14/ 补充；02/25/ 补充09/29/ 补充 07/29/ 补充04/08/ 修改说明书11/18/ 补充02/21/ 补充01/18/ 补充09/05/ 补充07/30/ 补充02/27/ 0089 补充02/16/ 补充 11/09/ 0071补充 11/09/ 补充08/28/ 补充10/03/ 补充10/03/ 补充 07/30/ 补充06/18/ 补充；12/31/ 批准处方资料重点这些重点不包括安全有效使用HUMIRA所有资料。请查阅下文HUMIRA完整处方资料。

最近重要修改---以红色表示修改部分黑框警告3/ 剂量和给药方法，克罗恩氏病(2.3) 3/ 剂量和给药方法，监视评估安全性(2.5) 3/ 警告和注意事项，严重感染(5.1) 3/ 警告和注意事项，恶性病(5.2) 3/ 警告和注意事项，神经学反应(5.5) 7/ 警告和注意事项，与阿巴西普使用(5.11) 3/ 适应证和用途HUMIRA是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用于治疗：类风湿样关节炎(RA) (1.1)在有中度至严重活动性RA成年患者中减轻征象和症状，诱导主要临床反应，抑制结构损伤进展，和改进机体功能。幼年特发性关节炎(JIA) (1.2)

在4岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节JIA的征象和症状。银屑病关节炎(PsA) (1.3)在活动性PsA成年患者中减轻征象和症状, 抑制结构损伤进展，和改进机体功能。强直性脊柱炎(AS) (1.4)活动性AS成年患者中减轻征象和症状。克罗恩氏病(CD) (1.5)在有中度至严重活动性克罗恩氏病对常规治疗反应不充分的成年患者中减轻征象和症状和诱导和维持临床缓解。如这些患者还对英夫利昔单抗[infliximab]丧失反应或不能耐受减轻征象和症状和诱导临床缓解。斑块性银屑病(Ps) (1.6)中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者的治疗，全身治疗或光疗，和其它全身治疗医学上不适宜的备选者。剂量和给药方法HUMIRA是经过皮下注射给药。

贝伐单抗说明书

【概述】阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA 的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，分子量大约为149,000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值 6.2的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐剂。【药理作用】通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。【毒理研究】目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。阿瓦斯汀可能损害生育能力。【药代动力学】静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11～50天），预测达到稳态的时间为100天。没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。【适应症】 Avastin适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。【用法用量】推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。 ●剂量调整不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，应按如下方法停用或暂时推迟使用。如果出现消化道穿孔，需要医学处理的伤口开裂；严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。 ●使用前准备应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。 ●输液速度首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 ●稳定性和保存 Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷冻，不能摇动。稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。【不良反应】最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口

腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的研究进展

腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的研究进展刁彦文，董召，曲秀娟，刘云鹏，曲晶磊Ｒesearch progress of intrapleural or intraperitoneal bevacizumab in treating of malignant pleural and peritoneal effusion Diao Yanwen，Dong Zhao，Qu Xiujuan，Liu Yunpeng，Qu Jinglei Department of Medical Oncology，the First Hospital of China Medical University，Liaoning Shenyang110001，China．【Abstract】Malignant pleural and peritoneal effusion is one of the most serious complications of advanced malignan- cy．At present，the effect of systemic chemotherapy is not ideal for malignant pleural and peritoneal effusion，and local treatment is often used．In recent years，the generation of malignant pleural and peritoneal effusion was found to be di- rectly related to increased secretion of the vascular endothelial growth factor(VEGF)．Bevacizumab is a humanized monoclonal antibody against human VEGF．Studies have showed that intrapleural and intraperitoneal bevacizumab was an effective way in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion．【Key words】bevacizumab，VEGF，intracavitary perfusion，ascites，pleural effusion Modern Oncology2019，27(08):1441－1444 【指示性摘要】恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤最严重并发症之一。对于胸腹腔积液全身化疗效果多不理想，常采用局部治疗。血管内皮生长因子可以促进恶性胸腹腔积液的生成，贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，腔内灌注贝伐单抗在治疗恶性胸腹腔积液方面具有一定的疗效。【关键词】贝伐单抗；血管内皮生长因子；腔内灌注；腹水；胸水【中图分类号】Ｒ730．53【文献标识码】A DOI：10．3969/j．issn．1672－4992．2019．08．038 【文章编号】1672－4992－（2019）08－1441－04 恶性胸腹腔积液是晚期肿瘤患者最常见的并发症之一，容易造成患者胸闷、气短、腹胀、腹痛等症状，多数晚期肿瘤患者不能耐受全身化疗，预后不佳，局部治疗为此时首选治疗。目前多采用穿刺引流和腔内灌注化疗药物治疗胸腹腔积液，常用的化疗药物包括顺铂、紫杉醇、5－氟尿嘧啶及卡铂等。然而，作为姑息治疗的腔内灌注化疗仅在少数患者中有效，对于恶性胸腹水至今仍无明确的治疗指南。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促进恶性胸腹腔积液的产生。贝伐单抗作为一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，被推荐用于多种肿瘤的全身靶向治疗。目前众多研究显示腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液具有一定的疗效，但国内暂无相关综述类报道。本文现就腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的作用机制、最新研究进展及临床应用进行简要综述。【收稿日期】2018－08－01 【基金项目】国家自然科学基金资助项目（编号：81372547）【作者单位】中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳 110001 【作者简介】刁彦文（1991－），女，辽宁人，医师，硕士，主要从事消化道临床研究。E－mail：diaoyanwen1227@163．com 【通讯作者】曲晶磊（1978－），女，辽宁人，主任医师，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤综合治疗研究。E－mail：qujin- glei@hotmail．com 1腔内灌注贝伐单抗的作用机制 1．1VEGF与胸腹腔积液 VEGF是调控肿瘤血管生成最为重要的细胞因子，本质是一种与内皮细胞具有高亲和力的糖蛋白，可特异性与血管内皮细胞结合并增加血管通透性。VEGF主要来源于血小板，肿瘤患者血清中VEGF水平与血小板计数正相关［1，2］。早些年已有许多研究表明VEGF在恶性胸腹水形成中起着重要作用，且恶性胸腹腔积液中的VEGF水平明显高于良性疾病所致的胸腹腔积液。最近有研究显示腹水中VEGF水平是腹膜转移的重要预后指标，在任何情况下胃癌伴腹水的患者都应考虑抗VEGF治疗［3］。随后又有研究指出胸腹水中VEGF水平与肿瘤患者的总生存期显著相关，术前胸腹腔中较低的VEGF水平可提高患者的生存［4］。 1．2贝伐单抗与胸腹腔积液贝伐单抗是人源化单克隆IgG抗体，可定向与VEGF－A 的所有亚型结合，阻止VEGF－A与其受体结合，进而抑制血管内皮增生和新生血管的形成。作为世界上第一个被批准用于抑制血管新生的单克隆抗体药物，Pichelmayer O等［5］首先报道了静脉注射贝伐单抗除对恶性肿瘤有效外，对恶性腹水也有效。随后有大量的动物实验和小样本病例研究表明腹腔灌注贝伐单抗对恶性胸腹水有一定的作用。其中患者例数最多的病例报道是在2007年ASCO会议上，El－Shami K等人［6］描述了对9例恶性腹水的患者进行腹腔灌注贝伐单抗治疗，所有接受贝伐单抗腹腔灌注（5mg/kg）的患者，腹 · 1441 · 现代肿瘤医学2019年04月第27卷第08期MODEＲN ONCOLOGY，Apr.2019，VOL.27，No.08

贝伐珠单抗注射液说明书.doc

贝伐珠单抗注射液说明书贝伐单抗注射说明请仔细阅读说明书，并在医生的指导下使用。警告: 胃肠穿孔使用贝伐单抗时可能会发生胃肠道穿孔，其发生率为0 .3 ~ 2 .4%，有时甚至会导致死亡。在应用贝伐单抗期间，如果患者有腹痛，鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能性。对于胃肠道穿孔患者，贝伐单抗应永久停用。(参见注意事项:胃肠穿孔和不良反应:胃肠穿孔) 手术并发症和伤口愈合使用贝伐单抗可能会增加伤口愈合和手术并发症(包括严重和致命的)的机会。出现伤口愈合并发症的患者应暂停使用贝伐单抗，直到伤口完全愈合。贝伐单抗治疗预计在择期手术期间暂停。为了避免影响伤口愈合/伤口裂开的风险，贝伐单抗治疗停止和择期手术之间最合适的间隔时间尚未确定。手术前至少停药28天。贝伐单抗在手术后至少28天内不能使用，直到伤口完全痊愈。(参见注意事项:伤口愈合并发症) 出血接受联合贝伐单抗化疗的患者发生严重出血或致命性出血的可能性最多为5倍，包括咯血、胃肠出血、中枢神经系统(CNS)出血、鼻出血和阴道出血。严重出血或近期咯血(≥1/2茶匙血液)的患者不应

接受贝伐单抗治疗。对于NCI-CTC 3级或4级出血的患者，治疗期间应永久停用贝伐单抗。(参见注意事项:出血和不良反应:出血) [药品名称] 常用名称:贝伐单抗注射液商品名称:阿瓦斯丁，阿瓦斯丁中文名称:贝伐单抗注射液汉语拼音:北发珠丹康珠蛇液 [构图] 活性成分:贝伐单抗(人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体) 贝伐单抗有100毫克和400毫克规格，相应的体积分别为4毫升和16毫升(25毫克/毫升)。贝伐单抗不含防腐剂，包装在一次性小瓶中。本产品辅料组成如下:α，α-二羧甲糖，一水磷酸二氢钠，无水磷酸氢二钠，吐温20，注射用无菌水。 [性格] 本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5 .9 ~ 6 .3，无色至微棕色乳白色光至透明液体。 [指示] 转移性结直肠癌贝伐单抗联合基于5-氟尿嘧啶的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 [规范]