阿司匹林的合成工艺改进之理论知识(二)

阿司匹林的合成工艺改进之理论知识（二）

*阿司匹林合成催化剂

催化剂种类 催化剂 收率 催化剂优缺点

AlCl3 72.6%

BiCl3 68.3%

消除了环境污染，产品质量较好，但收率中等

三氯稀土 85.5% 其优点在于反应催化剂重复利用3 次，产率不变，但

较贵的价格是其缺点。

活性二氧化 锡固体酸 81.6% 活性二氧化锡性质稳定，操作安全，所得产品容易分

离,回收的二氧化锡除去少量杂质可重复使用。

对甲苯磺酸 94.4% 为固体有机酸，经济易得，污染少，收率高，操作方

便，具有较好的工业化前景。

酸性无机盐

NaH2PO4

76%

酸性无机盐 NaHSO4 87%

酸性无机盐较温和，用量少，不腐蚀设备，反应过程 以固相存在，反应完毕经热过滤即可与产品分离，符合绿

色化学要求。

酸性催化剂

酸性活化膨 润土 90.4% 收率高，催化剂可反复使用，成本低，不污染环境，

是一种绿色催化剂。但酸性膨润土需要一个制备过程。

氢氧化钾 90% 产品中过敏性物质含量减少且产品收率高。

无水碳酸钠 71% 减小了对设备的腐蚀和对环境的污染。

吡啶 80.2% 催化效果优良，收率高，适合工业化生产，但较易吸

水形成共沸物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻

的气味。

醋酸钠 81.9% 碱性催化剂

苯甲酸钠 82.8%

催化活性高，反应安全，后处理简单，是一类较好的 环境友好催化剂。

其它催化剂 维生素C 87% 反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件

温和，不腐蚀仪器设备，对环境无污染。

*固体有机化合物的提纯精制方法

（1）重结晶技术

晶体产品所含有的少量杂质、 或由合成法制得的晶体产品所含有的少量反应副产物和未

作用的原料等可借适当的溶剂进行重结晶来除去。 重结晶的原理是利用晶体化合物在溶剂中

的溶解度一般是随温度升高而增大，因此利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同，将被

提纯物质溶解在热的溶剂中达到饱和，那么冷却时由于溶解度的降低，溶液变成过饱和而使

被提纯物质从溶液中析出结晶， 让杂质全部或大部分仍留在溶液中（或杂质在热溶液中不溶

而趁热过滤除去），从而达到提纯的目的。

一般重结晶只适用于提纯杂质含量在 5%以下的晶体化合物，所以从反应粗产物直接重

结晶是不适宜的， 必须先采用其它方法进行初步提纯，例如萃取， 水蒸汽蒸馏，减压蒸馏等，

然后再进行重结晶提纯。

进行重结晶的溶解剂必须不与被提纯物质起化学反应； 在较高温度时能溶解较多的被提 纯物质，而在室温或更低的温度时只能溶解很少量；对杂质的溶解度非常大或非常小；溶剂 的沸点不宜太低，也不宜太高；能析出较好的结晶。

当重结晶物质易溶于甲溶剂（良溶剂）而难溶于乙溶剂（不良溶剂），且甲、乙二者又 能互溶时，则可将它们按一定比例配成混合溶剂来重结晶。

步骤：

①选择大小合适的锥形瓶或圆底烧瓶作溶解样品的器皿， 通常物料的体积不超过容器容 量的 2/3，不小于 1/3。若采用的溶剂是水或不可燃、无毒的有机液体，只需在锥形瓶或圆 底烧瓶上盖上表面皿即可。若溶剂是水，还可用烧杯作容器，盖上表面皿即可。但当采用的 溶剂是易燃或有毒的有机液体时，必须选用回流装置。

②正确选择溶剂， 一般可通过查阅手册或辞典中的溶解度一栏或通过试验来决定采用什 么溶剂。溶剂的最后选择只能用实验方法决定。其方法是：取 0.1 g 待结晶的固体样品研细 放于一小试管中，用滴管逐滴加入溶剂，并不断振荡；若加入的溶剂量达1mL 仍未见全溶， 可小心加热混合物至沸腾；若此物质在1mL 冷的或温热的溶剂中已全溶，则此溶剂不适用； 若此物质完全溶于 1mL 沸腾的溶剂中，且冷却后析出大量结晶，这种溶剂被认为的合适的； 如果该物质不溶于 1mL 沸腾溶剂中，则继续加热，并分批补加溶剂，每次加入 0.5 mL 并加 热使沸。当加入溶剂总量达到 4mL，而物质仍然不能溶解，则必须寻求其它溶剂；如果该物 质能在 1～4mL 的沸腾的溶剂中，则将试管冷却观察结晶析出的情况。如采用一些措施仍不 能析出结晶，则此溶剂也不适用。如果结晶能正常析出还应注意析出量。

常用重结晶溶剂表

溶剂名称 沸点℃ 密度 溶剂名称 沸点℃ 密度 水 100.0 1.00 乙酸乙酯 77.1 0.90

甲醇 64.7 0.79 二氧六环 101.3 1.03

乙醇 78.0 0.79 二氯甲烷 40.8 1.34

丙酮 56.1 0.79 二氯乙烷 83.8 1.24

乙醚 34.6 0.71 三氯甲烷 61.2 1.49

30—60 四氯甲烷 76.8 1.58

石油醚

60—90 0.68—0.72

硝基甲烷 120.0 1.14

环己烷 80.8 0.78 甲乙酮 76.6 0.81 苯 80.1 0.88 乙腈 81.6 0.78

甲苯 110.6 0.87

常用重结晶混合溶剂表

甲醇—水 乙醚—甲醇 二氯甲烷—甲醇

乙醇—水 乙醚—丙酮 二氧六环—水

乙酸—水 乙醚—石油醚（30—60℃） 氯仿—乙醚

丙酮—水 苯—石油醚（60—90℃） 苯—无水乙醇

③将样品和计算量的溶剂一起放入容器中加热至沸腾（该温度不能高于样品的熔点）， 直到样品全部溶解。若无法计算所需溶剂的量，可将样品先与少量溶剂一起加热至沸，然后 逐渐添加溶剂，每次加入后再加热至沸，直到样品全部溶解，如有不溶性杂质则趁热过滤。

④若样品完全溶解后溶液有色，则将沸腾溶液稍冷后加入相当于样品重量 2%～5%的活 性炭，不时搅拌或振摇，加热煮沸 5～10 min 以后再趁热过滤之。

⑤将热过滤后的溶液静置，自然冷却，则结晶慢慢析出。在冷却过程中不要振摇滤液， 更不要将其浸在冷水甚至冰水里快速冷却，否则往往得到细小的结晶，表面上容易吸附较多 的杂质。但晶粒也不宜过大，否则往往有母液和杂质包在内部。当发现有生成大晶粒的趋势 时，可缓缓振摇，以降低晶粒的大小。如滤液冷却后不结晶，通常可加入少许事先留下的样 品的细晶粒于冷的溶液中，诱发结晶。或用玻璃棒摩擦液面附近的容器壁也可引发结晶。

⑥采用减压过滤装置可将结晶从母液中分离出来。 将容器中母液和晶体分批转移至布氏 漏斗中，残留在容器中的少量晶体应该用滤液（母液）涮洗一并转移至漏斗中。抽滤至无滤 液滤出时，打开安全瓶上的活塞排除真空后关闭水龙头。在解除真空情况下，用冷的新鲜且 同一种溶剂洗涤布氏漏斗中的晶体，以除去存在于结晶表面的母液，避免干燥后结晶沾污。 洗涤溶剂的用量应尽量少，以减少溶解损失。通常是滴入的新鲜溶剂至刚好能覆盖住晶体， 作刮刀或玻璃棒小心搅动（不要使滤纸松动或戳破），使所有晶体湿润后再进行抽气，为子 使溶剂和结晶更好地分开， 最好在进行抽气的同时用清洁的玻璃塞代表团倒置在结晶表面上 并用力挤压，一般重复 1～2 次即可。

注意事项：

①在溶解过程中，应避免被提纯的化合物成油珠状，这样往往混入杂质和少量溶剂，对 提纯产品不利。

②溶解样品过程中，不要因为重结晶的物质中含有不溶解的杂质而加入过量溶剂。

③为避免热过滤时在漏斗或漏斗颈中析出晶体造成损失，溶剂可稍过量，一般控制在已 加入量的 20%左右。

④不能向正在沸腾的溶液中加入活性炭，以免溶液暴沸。

⑤过滤易燃溶液时， 附近的火源必须熄灭。 热过滤时应注意用毛巾等物包裹住热的容器， 趁热将溶液较移到漏斗中。否则会由于手握很烫的容器，引起烫伤或操作忙乱，将溶液倒入 滤纸与漏斗内壁之间缝隙里漏过或将溶液洒落，使产品受到不应有的损失。

⑥从漏斗上取出结晶时，注意勿使滤纸纤维附于晶体上，通常情况下，晶体与滤纸一起 取出，待干燥后用刮刀轻敲滤纸，结晶即全部下来。

（2）干燥技术

干燥是指除去附在固体、或混杂在液体或气体中的少量水分，也包括了除去少量溶剂。 干燥的类型可分为物理方法和化学方法两种。如分馏、分子筛脱水等属于物理方法。而化学 方法则是使用干燥剂， 使其与水作用形成水合物或和水起化学反应，从而除去试剂样品中的 水分。实验室中较常用的是化学方法。

可采用蒸发和吸附的方法来干燥，蒸发可采用自然晾干、加热干燥和减压干燥。吸附的 方法是使用装有各种类型干燥剂的干燥器进行干燥

①自然干燥

这是最经济、方便的方法。应注意被干燥的固体应该是稳定、不分解、不吸潮。干燥时 要把被干燥固体放在表面皿或其它敞口容器中，薄薄摊开，让其在空气中慢慢晾干。

②加热干燥

为了加快干燥，对于熔点较高遇热不分解的固体，可使用烘箱或红外灯烘干。加热温度 应低于固体有机物的熔点或分解点，随时加以翻动，不能有结块现象。

干燥器干燥

对于易分解或升华的固体，不能用上述方法干燥，应放在干燥器内干燥，干燥器常见的 有普通干燥器、真空干燥器（图 2-5）、真空恒温干燥器（图 2-6）。

真空干燥器 真空恒温干燥器

普通干燥器通常用变色硅胶或无水氯化钙作干燥剂， 干燥样品所费时间较长，干燥效率 不高，一般适用于保存易吸潮药品。干燥器是磨口的，并涂有一层很薄的凡士林以防止水气 进入，开启或关闭干燥器时，应用左手朝里（或朝外）按住干燥器下部，用右手握盖上的圆 顶反方向平推器盖。搬动干燥器，不应只捧着下部，而应同时用拇指按住盖子，以防盖子滑 落。

真空干燥器干燥效率较高，使用时真空度不宜过高，以防止干燥器炸裂。一般用水泵抽 气，抽气时应有防止倒吸的安全装置。取样放气时不宜太快，以防止空气流入太快将样品冲 散。

真空恒温干燥器也称干燥枪，其干燥效率较高，适用于除去结晶水或结晶醇。但这种 方法只能适用于小量样品的干燥，如果干燥化合物数量多，可采用真空恒温干燥箱。使用干 燥枪时，先将装有样品的小瓷舟放入夹层内，连接盛有干燥剂（一般常用五氧化二磷）的曲 颈瓶，然后用水泵减压，抽到一定真空度时，将活塞关闭，停止抽气。根据被干燥化合物的 物质，选用适当的溶剂进行加热（溶剂的沸点切勿超过样品的熔点），溶剂蒸气充满夹层外 面，而使夹层内样品在减压和恒定的温度下进行干燥。整个过程中，每隔一定时间应再抽一 次气，以保持一定的真空度。

*合成工艺改进的一般方法

合成工艺改进的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。合成工艺 改进一般从以下几方面考虑：

（1）改进反应原料

反应原料除了考虑廉价易得的主要因素外，另一个必须考虑的因素是副产物的形成，所用 的原料应该尽可能以不过多产生副反应为准，原料的活性应该适当，活性高了相应的副反应 形成的速度也就加大了， 原料的反应点位应该尽可能少， 以防进行主反应的同时进行副反应。 以阿立哌唑的中间体合成为例。 不同的原料产生不同的副反应从而形成不同的杂质， 原料的 性质不同，产生杂质的数量也就不同。

（2）改进反应溶剂：主要根据反应的性质和类型来考虑：常用非质子极性溶剂：乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮；常用质子极性溶剂：水、 甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；常用极性非常小的溶剂：石油醚、正己烷、乙酸乙酯、卤 代烃类、芳香烃类等。

（3）重复文献条件，对反应产物定性分析。

（4）改进反应温度，通过变化反应温度来确认主副反应活化能的相对大小并确定温度 控制曲线。

（5）改进加料方式，根据副产物的结构改变加料方式，以确定主副反应对某一组分的 反应级数的相对大小并确定原料的加料方式。

（7）改进分离操作，选择简单的分离方式并使分离过程产物损失最小。

（8）注意酸碱强度的影响。强酸还是弱酸，强碱还是弱碱，有机酸还是有机碱。在质 子性溶剂中一般选择无机碱，因为此时无机碱一般溶于这类溶剂中使反应均相进行， 例如氢 氧化钠、 氢氧化钾溶于醇中， 但是弱无机碱碳酸钠等不容于该类溶剂， 须加入相转移催化剂； 在非质子极性溶剂中一般选择有机碱，此时反应为均相反应，若选择无机碱一般不溶于该类 溶剂，也需加入加入相转移催化剂。

（9）改进催化剂，一般加入相转移催化剂，无机盐，路易斯酸，路易斯碱等物质提高 反应速率。

*新工艺方案

反应瓶中加入水杨酸3.0g、乙酸酐6.5ml、催化剂柠檬酸1.0g，开启磁力加热搅拌器进 行水浴反应，在70℃下反应30分钟后，向其中加入50ml水,置于冰水中搅拌冷却、结晶，减 压抽滤、干燥得白色针状阿司匹林粗品。选用乙醇—水（1：1）作为重结晶溶剂，对粗品精 制。