标书具有重要生物活性的天然产物的化学合成

项目名称：具有重要生物活性的天然产物的化学合

成

首席科学家：马大为中国科学院上海有机化学研究

所

起止年限：2010年1月-2014年8月

依托部门：上海市科委

一、研究内容

本项目的关键科学问题是针对具有重要生物活性的复杂天然产物，发展高效和实用的合成路线，以及阐明它们的结构–活性关系和作用机制。

本项目的将选择一批具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物碱、环酯肽、皂甙和萜类天然产物为研究对象，在综合运用化学各学科新概念、新知识和新技术的基础上，根据目标分子的结构进行巧妙设计，发展高效、高选择性的合成策略，实现一系列具有生物活性复杂天然产物的化学合成。在合成方式上将重点发展基于串联反应、多组分反应、无保护基合成、原子经济性、催化反应的应用和仿生合成等新合成策略。通过合成建立天然产物和其类似物的化合物库，与生物学家合作进行活性测试，总结相关天然产物的结构-活性关系。在此基础上发展用于化学生物学研究的天然产物分子探针，以发现相应天然产物的作用靶点。对于所发现的活性和选择性更好的化合物，我们将深入探索其成为治疗重要疾病药物的可能性。在进行目标分子的合成和相关生物学研究的同时，也将关注合成中的反应方法学问题，发展一些高效、选择性好、具有普适性的新合成方法。本项目具体的研究内容的如下：

1.开展一些具有具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性，结果新颖，目前还没

有全合成的报道，有一定的合成挑战性的天然产物进行全合成研究，争取实现它们的第一次全合成。这样的工作也为加快后续的构效关系研究和结构优化打下基础。所涉及的目标分子包括具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性的生物碱类化合物PF1270A/ B/C, Longeracinphyllin A, Sie b oldine A和Haouamine A/B；环肽类化合物Piperazimycin A, Chloptosin和Celogentin C；皂甙和萜类化合物Sepositoside A, Solanoeclepin A, Micrandilactone

A, Maoecrystal V 和Ainsliatrimer A/B等。

2.以天然产物全合成为目标，发展和运用有机合成的新概念、新方法和新技术，

从而巧妙设计、发展具有普适性的高效、高选择性的天然产物合成策略和全新全合成方法。重点研究基于计算化学、自由基反应、碳正离子中间体、烯酮中间体，包含串联反应、多组分反应、无保护基合成、原子经济性、有机小分子催化反应等的新合成策略，成功实现一系列具有生物活性复杂天然产物的化学合成。所涉及的对象包括：发展全新的基于不对称[(5+2)+1]反应构建八元碳环骨架的天然产物全合成方法学，完成天然产物Asteriscanolide和截短侧耳素(Pleuromutilin)的全合成；发展自然启发的、基于合成砌块含哌啶环天然产物全合成方法学，建立生物碱Chaetominine，Haouamines A和B，以及stemocurtisin类百部生物碱如Stemocurtisine和Sessilifoliamide J的全新合成路线；发展分子内自由基偶联和环合反应策略，实现多聚吲哚类生物碱如Chimonanthine和吲哚类生物碱如Lapidilectine B的全合成；发展基于碳正离子重排反应，完成海洋天然产物Spiniferin-1，Cortistatin A和Isocyclocitrinol A的合成等。

3.在现有有机化学理论的指导下，结合相关生物合成研究的成果，通过非酶催

化，仿酶催化和酶催化三种不同类型反应的应用，实现若干具有重要生理（生物）活性复杂天然产物的仿生合成，并探索和解决仿生合成中存在的化学选择性、区域选择型和立体选择性等关键问题。同时，通过对基因克隆、基因功能以及相关酶学机制等关键科学问题的研究，探索几类复杂天然产物的生物合成途径和机理，及其组合生物合成的可行性，为仿生合成和未来的新药

研发研究提供必要的理论支持和试验方法。同时揭示相关天然产物的生源合成机制。所研究的对象包括具有调控神经作用的麦角生物碱、强抗菌作用的平板霉素、强抗肿瘤作用的双四氢异喹啉生物碱Et–743和吲哚生物碱Communesin A，以及具有强抗肿瘤或抗菌等活性的阿进霉素（Azinomycin）、谷田霉素（Yatakemycin）、Kosinostatin、Sanglifehrin A、硫肽类抗生素、Tetrocarcin–A （TC-A）和Chlorothricin（CHL）等天然产物。

4.在以上三个工作的的基础上，利用自己发展的合成策略和合成方法，开展上

述天然产物的多样性和生物活性导向的合成研究。为研究天然产物的活性机制以及结构–活性关系提供结构多样性和高内涵的类天然产物化合物库。5.在以上四个工作的的基础上，研究一些具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然

产物的结构–活性关系。在此基础上通过在分子中引入生物素，荧光片段等方法，发展一些寻找其可能靶分子的的“分子探针”，以了解这些高活性天然产物的可能作用机制，在揭示自然界生物活性规律的同时为新药研究提供先导化合物和药物筛选靶标。

6.利用现代天然产物全合成以及相关方法学研究的良好基础，针对某些资源稀

缺的药用天然产物资源消耗过大，环境成本较高和日益增长的需求等问题，以化学合成途径为研究切入点，发展高效，简洁的化学全（半）合成方法与路线，从而提供对于某些资源稀缺的药用天然产物的更经济性的获取途径，同时为基于这些天然产物的结构-活性关系研究和创新药物开发研究奠定基础。高产率、易操作、绿色环保的合成路线是这个课题追求的目标。所选择的一些资源有限但是具有药用前景的对象包括具有抗肿瘤活性的喜树碱（Camptothecin）、长春藤碱 (Vinbrastine)和小檗胺(berbamine)、云南白

药中的主要活性成分喷脑皂甙(Pennogenin)、具有免疫抑制作用的雷公藤内酯醇(Triptonide)、具有镇痛作用的帽柱木碱等。

二、预期目标

总体目标:

围绕具有重要生物活性天然产物的化学合成研究中需要解决的关键科学问题，开展多方位多层次的深入研究，建立富有我国特色的天然产物研究和开发的关键技术和学术体系。旨在国际上率先完成一批具有重要生物活性的复杂天然产物的全合成；发展一批对于资源短缺而药物前景明朗的天然产物的高效、实用的合成路线，为我国的新药研究和先进药物制造提供技术储备；发展一些基于活性天然产物结构的“分子探针”，研究对应天然产物的结构–活性关系和作用机制，在揭示自然界生物活性规律的同时为新药研究提供先导化合物和药物筛选靶标；同时带动一些有机合成新方法的发现，促进我国有机化学的发展。

五年预期目标:

1)完成15–20个复杂天然产物的第一次全合成。

2)完成3–5类具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性的天然产物的作用机制的研究，

争取发现1–2个新的药物筛选靶点。

3)通过多样性导向的化学合成，仿生合成和生物合成等方式，得到2000–3000

个天然产物的衍生物和类似物，并进行结构–活性关系研究，以期筛选出3–5个可以进入有临床前研究的药物先导化合物。

4)完成5–10个资源稀缺的药用天然产物分子的合成路线；争取得到2条以上

适合工业放大生产的合成工艺。

5)发展5–10种有机合成的新方法。

5年内计划在国际专业核心刊物上发表学术论文150 篇。其中争取在J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem. Int. Ed.这两个化学类顶尖期刊上发表论文20篇以上。同时申请发明专利 20 项。培养 80 名博士研究生，培训一批专业技术

人员，形成3–4个具有国际先进水平的从事天然产物化学合成研究的科研团队。

三、研究方案

1）总体思路

在目标分子的选择方面，我们将主要考虑那些具有强的生物活性（如抗癌、抗炎、抗病毒，免疫抑制和对中枢神经作用）的天然产物，特别是那些来源困难但是有明确药用前景的天然产物。同时也考虑其结构特征是否可以使得化学合成的方法和策略研究方面有所突破的天然产物。这一方面不仅可以促进化学合成本身的进步，同时所得到的成果也可以为天然产物的生物学研究以及进一步的药物开发研究提供物质基础。

在目标分子的合成设计方面，将充分利用“反合成分析”的概念，参考生物合成的途径，结合现代有机合成方法学的进展，如运用金属或有机小分子催化的反应、串联反应和多组分反应等设计尽可能短的合成路线。在此过程中要重点考虑易得的原料，转化过程中应该尽可能利用价廉、易得和环境友好的试剂，设计的路线应该尽可能会聚，使最终完成的合成路线简单、高效并适合规模化制备甚至工业化生产。同时也应该考虑设计的路线应满足合多样性合成的需要。

2）技术途径及可行性

在天然产物的合成路线设计和具体的合成探索中，我们将根据设计的合成路线进行具体的研究，在实践过程中根据需要不断改进和完善合成路线，力争尽快得到目标分子。同时，根据目标分子的结构特点，发展一些新的、比较通用的合成反应和方法。如通过串联反应、多组分反应、金属或有机小分子催化的反应来构建天然产物中常见的并环结构和杂环单元等。所发展的新合成反应和方法也要进一步用于“多样性导向合成”以验证合成反应或方法的普适性，并得到一批天然产物的类似物以供生物学研究。

对于有进行生物学方面深入研究价值的天然产物，将结合第一次全合成和参考其他仿生合成和高效合成的研究结果，利用“多样性导向合成”的概念，设计并合成一些天然产物类似物或者衍生物，通过生物活性测试阐明结构–活性关系。综合其活性、选择性、毒性和生物利用度等性质，最后确定一些化合物进行进一步的成药性探索。另外，根据结构–活性关系的结果，在分子中引入适当的标记单元如荧光素，生物素等，以得到活性保持并带有标记的天然产物类似物。通过和生物学家合作，用这些分子探针来寻找对应的天然产物的可能作用靶点或

者信号转导的可能通路，有助于我们理解天然产物的生物活性的成因，并利用相应的过程建立适当的药物筛选模型。

在针对有明确药用前景的天然产物发展出高效的合成路线以后，结合工业放大实验的要求，进一步改进合成路线，优化合成试剂和操作步骤，争取得到可以进行工业化生产的药用天然产物的合成工艺。

项目组成员都有从事多年天然产物合成研究的经历并取得过具有国际先进水平的成绩。所选择的目标分子大部分都具有重要的生物活性，特殊的结构特征。设计的合成路线有比较大的合理性和可行性。同时，本项目的启动将会促进项目组具有不同专业和不同特长的成员之间相互启发，相互借鉴，共同进步。因此，我们有信心5年以后可以在以下的相关领域取得突破：1）在国际上率先完成一批具有重要生理活性的复杂天然产物的全合成，以提高我国有机化学在国际学术界的地位。2）利用新策略和新方法，结合仿生合成和生物合成，发展一批对于资源短缺而药物前景明朗的天然产物的高效、实用的合成路线，为我国的新药研究和先进药物制造提供技术储备。3）发展一些基于具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然产物结构的“分子探针”，与生物学家合作研究对应的天然产物的结构–活性关系和作用机制，在揭示自然界生物活性规律的同时为新药研究提供先导化合物和药物筛选靶标。4）带动一些有机合成新方法的发现，促进有机化学学科本身的发展。

3）创新点与特色：本项目的创新性在于利用全新的合成策略确定目标分子的合成路线，并充分采用现代合成反应或者发展新的合成方法学来完成天然产物的化学合成。通过合成不仅可以得到天然产物本身，也可以通过改变中间体等手段，运用“多样性导向合成”的方式得到一批新结构的天然产物类似物或者衍生物，供进一步的结构–活性关系、天然产物的作用机制以及药物开发研究使用。

这种研究方式代表了国际上在天然产物研究领域的潮流，也体现了我们在具体的研究对象和创新方法上的特色。

本项目的另外一个特色是结合了化学合成、仿生合成和生物合成方式对于一些天然产物进行合成研究。在研究过程中，这些方式可以互相融合，达到相互促进的作用。例如化学合成的分子可以变成仿生合成和生物合成的研究对象。在生物合成过程中得到的产量比较大的中间体，可以变成化学合成研究的原料。而有些化学合成中的重要中间体，可以通过微生物或者酶促反应进行一步或者多步的转化，提高化学合成的效率。

4）课题设置：

根据本项目提出的关键科学问题、研究重点和预期目标，我们计划设立以下六个课题开展研究：

课题一、复杂天然产物的首次全合成

承担单位：北京大学

课题负责人：杨震教授

参加单位：中国科学院上海有机化学研究所

主要学术骨干：王志刚、黄勇、李闯创、贾彦兴，伍贻康

经费比例：16.0 %

课题二、基于天然产物小分子探针的发现

承担单位：中国科学院上海有机化学研究所

课题负责人：姚祝军研究员

参加单位：四川大学

主要学术骨干：马大为、孙建松，杨劲松，唐功利

经费比例：24.8 %

课题三、天然产物结构多样性和生物活性导向的合成

承担单位：兰州大学

课题负责人：涂永强教授

主要学术骨干：厍学功，许鹏飞，梁永民，曹小平，樊春安，谢志翔经费比例：16.5 %

课题四、资源稀缺的药用天然产物的高效合成

承担单位：中国科学院上海有机化学研究所

课题负责人：赵刚研究员

参加单位：北京大学

主要学术骨干：余志祥，田伟生，翟宏斌，洪然

经费比例：15.3 %

课题五、重要天然产物的仿生和生物合成

承担单位：四川大学

课题负责人：秦勇教授

参加单位：中国科学院上海有机化学研究所

主要学术骨干：宋振雷，陈小川, 刘文，刘波

经费比例：14.0 %

课题六、全新方法和策略的天然产物全合成

承担单位：厦门大学

课题负责人：黄培强教授

参加单位：中国科学院上海有机化学研究所

主要学术骨干：李超忠，郑啸，丁凯，孙炳峰，胥敏

经费比例：13.4 %

5). 各课题间的相互关系

其中，在课题一中，我们将主要选择一些目前还没有合成报道，具有重要生物活性和复杂结构的天然产物进行合成研究，争取在国际上完成它们首次全合成。这样的工作不仅可以展示我们的合成水平，同时也为在国际上率先开展相应的天然产物的结构–活性关系研究和进一步的作用机制研究打下基础。而这部分工作正是第二个课题，也就是基于天然产物小分子探针的发现的主要内容。在第二个课题里，我们将选择6类已经有合成基础的具有很强的生物活性的天然产物进行结构–活性关系研究，在此基础上发展出进行化学生物学研究的分子探针和新药研究的药物先导化合物。在课题二中我们将摸索出一些研究天然产物作用机制的研究方法，为我们在第一个课题和以下四个课题中完成的天然产物和其类似物的进一步生物学研究提供创新思路。

在课题三中，我们将选择一些有重要生物活性，并有一定合成基础的天然产物，根据“结构多样性导向”和“生物活性导向”的需求，开展规模化的合成研究，以建立一个具有高内涵的天然产物类似物的化合物库。这个课题产生的结果可以为课题二中进行结构–活性关系研究提供新的化合物来源。同时，在本项目其它五个课题中研究的目标分子，也可以成为本课题的先导化合物而开展进一步结构多样性和生物活性导向的合成研究。

课题四主要选择有明确的成药性前景，但是来源困难的天然产物进行高效、实用的合成路线研究，以发展出可以进行大规模工业制备的合成工艺。这些课题的研究结果，不仅可以为新药开发提供坚实的物质基础，也可以为课题二提供进

行结构–活性关系研究的化合物以及天然产物的合成路线。同时，由于本课题的实用性，也需要用多种方式来完成，这里的目标分子也会成为课题五和课题六的研究对象。

课题五的研究内容为重要天然产物的仿生和生物合成，这是一个有别于一般化学合成的课题。主要是借鉴自然界中天然产物的生物合成途径，发展类似的化学或者化学–生物结合的合成路线。本课题的结果可以为课题二提供进行活性测试的化合物，也可以为其它四个课题的研究提供创新思路。

在课题六中，我们将结合现代有机合成方法学的进展，同时发展新的合成方法学，对于一些天然产物进行创新合成路线的探索。本课题的结果可以为课题二提供进行活性测试的化合物，也可以为课题一、三和四的研究提供新的合成设计。

综上所述，这6个课题存在很强的相辅相成关系。课题一、三、四、五和六的研究结果都有可能为课题二，即分子探针的发现提供化合物来源和合成思路。而课题五和六的的研究会向天然产物的首次全合成（课题一）以及资源稀缺的药用天然产物的高效合成研究（课题四）提供新的设计思路和解决方法。而课题一和课题四的研究结果会对天然产物结构多样性和生物活性导向的合成研究（课题三）和全新方法和策略的天然产物全合成研究（课题六）提出新的问题。这样的密切关系使得在项目运行过程中，各个课题之间能够达到相互启发，相互促进的效果。

四、年度计划