小分子肽在高血压中的作用
小分子肽在高血压中的作用
摘要：心血管生物活性多肽是维持人体生命活动最重要的物质基础，它们在调节和整合心血管系统的生长发育及疾病的发生发展等方面均起到了重要的作用。小分子活性多肽是心血管活性多肽的一大类，具有分子量小（相对分子质量一般小于10000）、结构简单、组织分布广泛、生物效应多样、合成与代谢迅速和免疫原性低等特点，是心血管自稳态调节的最重要成分，其功能紊乱具有重要的发病学意义。高血压是最常见的心血管疾病之一，神经、体液因素网络调节异常和平衡失调以及心血管局部旁/自分泌功能紊乱是高血压病的发病基础，高血压发病过程中多种小分子活性肽参与其中，如肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system, RAS）、钠尿肽（natriuretic peptides，NPs）、内皮素等，以及新发现的Apelin、偶联因子6（Coupling Factor 6）等，形成复杂的网络调节系统，共同参与高血压的发生和发展。对小分子活性肽在高血压中作用的研究，可进一步认识高血压的发病机制，以小分子活性肽为靶点防治高血压可能具有广阔的临床应用前景。
近年心血管分子生物学、反向生理学、反向药理学和反向药物学以及孤儿G蛋白偶联受体策略的应用极大促进了心血管活性多肽的发现及其功能的研究，开拓了生物活性分子研究的新领。这些活性多肽大多都是小分子物质，称作小分子肽，是心血管自稳态调节的最重要成分，其功能紊乱具有重要的发病学意义。近年来，心血管活性多肽对高血压调节作用及在高血压发生机制及诊断、治疗和早期干预措施中的作用正被大家重视，其基础和临床研究不断取得新的进展，已成为当前生命科学研究中最活跃、发展最迅速的领域之一。本文将主要从最近几年在小分子活性肽的生物学效应、参与高血压发病的机理以及其在高血压中可能具有的临床应用等方面的研究作一论述。
一、肾素-血管紧张素体系（renin angiotensin system, RAS）
肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system, RAS）)是人体经典的循环调节系统，通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个重要调节机制。它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素，并因此成为高血压治疗的重要靶点。近年来发现组织中包括血管壁、心脏、中枢神经、肾皮质髓质中亦有肾素一血管紧张素系统，这又引申出新的RAAS的作用机制：局部组织性RAS，它在细胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌各自在其组织细胞发挥作用。随着近年来研究的深入，又发现了血管紧张素转换酶(ACE)的同族物——ACE2以及ACE的各种旁代谢产物如血管紧张素1-9(Angl-9)、血管紧张素1-7(Ang 1-7)以及Ang 1-7的受体Mas等，其中ACE2、Ang 1-7成为研究的热点，它们在血压调节中发挥着与ACE、AngⅡ相抗衡的作用，目前被看成是心血管系统保护因子。
Ang1-7是近年发现的Ang新成员，在ACE2、脯氨基内肽酶、中性肽酶等酶的作用下水解水解Ang II、Ang I产生，与G蛋白偶联Mas受体结合，从而形成ACE2-Ang(1-7)-Mas轴，拮抗传统RAS中关键轴ACE-Ang lI-AT1的生物学活性，在体内发挥广泛的生物学效应，如强大的利钠利尿作用，具有强大的舒张血管、抗细胞增殖等作用，以及增强缓激肽效应发挥降低血压的作用。新的RAS体系参与血压调控主要依赖于ACE与AngⅡ，ACE2与Ang(1-7)两条途径，一条起升压效应；另一条对抗前一路径，引起血压下降。ACE与ACE2一旦失衡，将使体内血压改变。在ACE2相对缺乏状态，AngⅡ作用占优势，导致血管收缩增强，引发高血压。
大量研究已表明，肾素-血管紧张素系统在高血压的发病以及高血压所引起的心脏和血管重塑等病理生理过程中发挥了重要的作用。心肌重塑是高血压最常见、最重要的并发症，它是导致多种心血管疾病独立的危险因子。最近发现，ACE2-Ang（1-7）-AT1轴在抑制心肌重塑方面发挥重要的作用。用慢病毒携带ACE2基因体内转染自发性高血压大鼠（SHR），ACE2基因
通过有效降解Ang II，促使Ang-(1-7)生成增加，Ang1-7的增加不影响基础血压和心肌收缩力【1】，可有效抑制由Ang II引起的心肌肥大和纤维化现象，同时改善大鼠的心脏功能，从而实现其心脏保护功效，这与Ang1-7选择性调节心脏重塑的下游信号通路有关。ACE2基因的缺失引起心脏和血浆中Ang II水平增高及A T1受体活化，从而大大加速由压力负荷过大和心肌纤维化引起的心肌重塑、心脏收缩性显著降低而导致心功能障碍【2】。Ang-(1-7)主要通过其内源性G蛋白偶联受体Mas发挥其心脏保护功效【3】，能通过激活NO/cGMP信号通路，抑制钙依赖的磷酸激酶/NFAT信号通路中相关酶的磷酸化的而对抗Ang II所引起的心肌重塑。
R A S 是参与高血压形成发展的重要内分泌因子，从而干预A C E -Ang II-A T1 轴来治疗高血压及其心血管重构成为事实，加强新扩展的A C E2-Ang-( 1-7 )-M as 轴，也为心血管疾病的治疗提供了新的靶点最近的一项研究表明【4】，血管转化酶抑制剂的作用超出了对于血压本身的影响，它可以降低心脏负荷，防止心室、血管的重构，能够显著减少高危人群的心血管疾病的发病率和死亡率。
R A S 对高血压影响的研究多数是基于动物模型，而对人体内的影响过程尚缺乏足够的认识。另外对R A S 中的许多成分研究还不够完善，如A ng ( 2一8 ) 、A n g(3一8 ) 、A T3R 和A T 4R等。相信随着分子生物学的不断发展，人们会对R A S 与高血压发病的机制及其效应有更深人的了解，从而为降低高血压的心血管危险，减少高血压的并发症提供新的科学思路。
二、利钠利尿肽家族
钠尿肽（natriuretic peptides，NPs）是维持机体水盐平衡、血压稳定、心血管及肾脏等器官功能中具有重要意义的一个大家系。利钠利尿肽家族由三个成员组成:心房利钠利尿肽(Atrial natriuretic peptide, ANP)或心钠素(Cardionatrin)，脑钠素(Brain natriuretic peptide, BNP)和C-型利钠利尿肽(C-type natriretic peptide, CNP)。ANP、BNP作为心脏激素，主要由心房和心室分泌，而CNP作为内皮源性舒张因子主要由内皮细胞产生。ANP、BNP调节水盐代谢和血压稳态，降低心脏前后负荷。最近研究表明，ANP和BNP 对基础血压的调节有重要作用，而CNP 被认为是内源性抗损伤因子之一。因此，利钠利尿肽家系在心血管疾病尤其是高血压病的病理生理过程中具有重要意义。
大量研究发现高血压时血浆、心脏ANP含量均明显升高，且ANP mRNA表达亦增加，说明ANP合成加强。在研究了成年高血压病人的血浆MR—proANP（心房钠尿肽前体中肽段）水平与高收缩压、动脉硬化及高血压严重度的相关性中发现【5】，病人的血压越高则ANP水平也越高，因此，ANP水平可作为高血压的一项生物指标，升高的MR—proANP水平(排除HF后)还可能提示需要加强降压治疗。
大量研究表明血浆BNP水平与左室质量指数及相关室壁厚度密切相关，而与收缩压、舒张压、平均压无关，BNP升高与心肌肥厚程度有关，是评判高血压病预后的指标之一。研究【6】发现在未经治疗的无心力衰竭高血压患者中，BNP的对数值与年龄，脉压，心肌肥厚，心脏舒张功能障碍呈正相关，而与血红蛋白，肾素和E / A比值呈负相关。因此，BNP 可能用来评价原发性高血压的严重性，在预测风险性事件上也具有重要价值。
近年来的研究也发现，CNP 在高血压及心肌肥厚、动脉粥样硬化斑块的发生及发展过程中起着重要的保护作用。CNP的降压作用不依赖于其利尿作用，常伴随充盈压、心输出量和前负荷降低，提示CNP可直接作用于外周静脉系统。此外CNP对心脏直接或间接的负性变力作用也是其降血机制之一。最近，研究【7】发现CNP与CNP受体结合，是通过Gi蛋白激活钙调蛋白依赖性的eNOS起产生效应的，而在自发性高血压大鼠心脏和主动脉，NOS对CNP 的反应缺失，因此，CNP和一氧化氮之间的相互作用在自发性高血压大鼠维持较高的血压中具有重要的病理生理学意义。
内源性NPs 家族的血浆浓度测定已应用于心血管疾病的诊断和估计预后, 但近年来更
趋于ANP 和BNP 的研究, 这两种神经肽类物质浓度变化对心血管疾病包括高血压有不同
临床意义。
三、内皮素
内皮素（endothelin，ET）最初是由日本学者Yanagisawa等1998年从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化而的缩血管活性肽。ET及其受体广泛分布于机体各种组织细胞，在心血管系统，ET-1与ET A受体结合，发挥强烈收缩血管、促进VSMC增殖和迁移、促进细胞外基质合成与血管纤维化的作用。ET-1是目前所知的最强的血管收缩剂之一，不同血管对ET-1的反应不完全相同。
以往研究，对于血浆ET水平与血压是否呈正相关的报告并不一致，但血浆ET高水平的原发性高血压患者，器官并发症的发病率明显升高，而将血浆ET水平可作为高血压并发症的一个指标。在肾性高血压、妊娠高血压综合征等继发性高血压者，ET升高水平与血压呈正相关。
最近研究【8】发现，早期血浆内皮素-1水平可以预测高血压的发生，高血浆内皮素-1水平的正常受试者患高血压的机率是低血浆内皮素-1水平的受试者的1.79倍。有研究发现【9】，酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼诱发的高血压和心脏毒性与激活内皮素-1系统有关，所引起的高血压是可逆转的。另有研究【10】发现，内皮素受体阻断剂可以降低高血压患者的血压水平，但引起的交感神经活动却不如硝普钠明显，进一步研究表明内皮素可以通过ETa受体兴奋正常人和高血压患者的交感神经，并增加高血压患者交感神经的敏感性。因此，内皮素是高血压发生发展的一个重要因素。
目前，ET受体拮抗剂的研究较为广泛与深入，其基本作用为拮抗ET受体，对抗ET的作用而发挥降压作用。最近的临床试验【11】发现，选择性内皮素A受体拮抗剂达卢生坦用于顽固性高血压的治疗，可明显降低血压水平，但同时出现的水钠潴留和周边性水肿的副作用，因而限制了其在临床的推广使用。
四、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide）
CGRP是由Amara和Rosenfold等于1982年首先应用分子生物学技术发现的在人和哺乳动物体内存在的第一个心血管活性多肽，是降钙素基因在神经组织的表达产物。在体内，包含CGRP 的神经纤维广泛分布于整个心血管系统中。其受体为降钙素受体样受体（calcitonin receptor-like receptor, CRLR），其配体选择性受到受体活性修饰蛋白（receptor activity modifying protein, RAMP）的调控，RAMPs 与CRLR 结合组成不同的功能性受体，其中RAMP1与CRLR 结合表现为功能性的CGRP受体表型，介导CGRP的生物学效应。CGRP为目前已知舒血管作用最强的物质，CGRP 及其受体广泛分布于心血管系统，在CGRP 的众多生物效应中，其对心血管系统的作用最强大。高血压患者及多种实验性高血压动物中CGRP 的合成和释放均发生改变，特别是作为内源舒血管物质，它与高血压的关系更是人们关注的焦点。
降钙素基因相关肽是一种内源性活性生物学多肽, 是辣椒素敏感感觉神经的重要递质, 具有强效的舒血管效应并能保护血管内皮细胞, 抑制血管平滑肌细胞增殖。高盐，高渗会刺激CGRP的释放增多。另外，多种体液因子（血管紧张素II、类固醇激素）可与CGRP相互作用，促进高血压的发生发展。CGRP的抗高血压作用，与它的直接舒张血管，促进钠盐排泄有关；还与它的抗VSMC增殖，促进内皮生长和修复有关。有文献报告【12】，CGRP可能作为一种内源性保护物质抑制内皮祖细胞（EPCs）的衰老，高血压病人内皮祖细胞（EPCs）的加速衰老可能与CGRP的减少有关。
最新研究【13】发现，高血压大鼠血浆CGRP水平较正常人显著降低，且血压越高CGRP降低越明显，其降低的幅度和高血压的严重程度密切相关。经药物治疗后，CGRP水平升高，血压降低，血管内皮功能改善了，血管重塑也得到逆转。CGRP的合成与释放主要受辣椒素受体(VR1)调节。花生四烯酸乙醇胺(AEA)是VR1的内源性配体,必须通过AEA膜转运体(AMT)转运至细胞内才能激活VR1。最近研究【14】发现，AEA转运障碍可能是导致原发性高血压患者和自发性高血压大鼠(SHR)体内CGRP水平下降的重要原因，而血浆非对称性二甲基精氨酸( asymmetric dimethylarginine , ADMA )水平的升高可能是引起AEA转运障碍的原因，ADMA浓度升高导致NOS活性降低和NO 合成减少，而NO是AEA膜转运体的一个激活因子，NO 合成减少从而导致AEA 转运障碍。
CGRP作为一种内源性的生物活性物质，CGRP 的合成和释放受多种因素的调节,某些高血压动物与患者表现为CGRP 合成与释放的减少, 促进内源性CGRP 的合成与释放可能是寻找抗高血压药物的新途径。目前【15】，一种用脂质体包裹的CGRP注射液(血捷活素)已进入II期临床试验，用于对原发性高血压、心力衰竭、缺血性疾病的治疗，其疗效正在观察中。另外，以花生四烯酸乙醇胺(AEA)转运体为靶点，通过调节辣椒素受体(VR1)来促进CGRP的生成，也是将CGRP用于高血压治疗的一个研究方向。
五、肾上腺髓质素（ADM）
Kitamura等1993年从人的嗜铬细胞瘤组织中分离出一种新的活性多肽，它可使血小板cAMP增加，且具有强大的降血压作用，并发现它也存在于人的正常肾上腺髓质，称为肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）。血循环中的ADM主要由血管内皮和平滑肌产生。家族ADM及其mRNA广泛分布在外周组织、中枢神经系统和血液中。
ADM的受体与CGRP 受体分布类似，主要存在于高度血管化的组织中如心脏、胰腺、肺、肝和脾中，其受体也为降钙素受体样受体（CRLR），并受到受体活性修饰蛋白（RAMP）的调控，RAMP2和RAMP3与CRLR共同作用分别表现为ADM1和ADM2 受体表型，介导ADM 的生物学效应。
原发性高血压及高血压合并心肌肥厚和肾功能衰竭时血浆ADM含量升高，且与疾病的严重程度有关，但在严重高血压时，ADM的减少，为心脑血管急性事件发生的原因之一。在多种继发性高血压时，ADM的血浆及局部含量也升高，从而推测ADM作为内源舒张血管物质，在高血压时反馈性地表达上调，以发挥对血压进一步升高的拮抗作用。最近有文献【16】报告，在伴左室心肌肥厚的高血压患者中，肾上腺髓质素前体（MRproADM）的水平明显升高，显著性优于N末端B型钠尿肽（NTproBNP），这对于监测高血压患者左室心肌肥厚程度有很好的指示性意义，从而预测高血压引发的心血管疾病的风险。
ADM还具有心肌保护作用，最近一次研究【17】,将人体ADM基因通过腺病毒载体导入NO 生成缺陷的大鼠体内,发现因NO生成缺陷所引起的氧化应激和心肌肥厚程度明显减轻,但没有表现出降压效应，表明这种心肌保护作用可能不依赖于NO的产生。
在严重的恶性高血压模型中, ADM 基因呈递或长期灌注ADM 可显著改善肾小球硬化、肾间质纤维化和肾动脉硬化【18】。推测ADM 具有抗凋亡、抗纤维化、抗增殖的作用, 肾脏疾病时增加ADM 可能是有效的保护措施。
在研究受体介导的生物效应方面,有文献【19】发现,在受体活性修饰蛋白2(RAMP2)转基因小鼠,在血管平滑肌细胞上肾上腺髓质素受体（AM1）表达增加，平滑肌细胞的增殖程度明显减轻，这就表明血管平滑肌细胞上AM1介导的是局部血管保护作用，发挥抑制高血压引起的血管重塑和炎症反应的生物学效应。
由于ADM作为内源舒张血管物质，在高血压时反馈性地表达上调，以发挥对血压进一步升高的拮抗作用，因而对于高血压的治疗有潜在的价值，目前这方面的研究仍停留在动物实验。另外，通过进一步研究ADM不同受体介导的不同的生物学效应，以不同的受体为靶点治
疗高血压是高血压药物开发的一个新的思路。
六、新发现的与高血压相关的活性多肽
（一）Apelin
心血管活性多肽Apelin是日本学者Tatemoto等利用“孤儿受体策略”于1998年用反向药理学方法首次从牛胃分泌物中提取到的新的活性多肽，是G蛋白耦联受体APJ的内源性配体。Apelin与血管紧张素1I(Ang II)具有同源性，属于肾素-血管紧张素系统(RAS)新的组分，它所启动的信号系统参与多种生理功能和病理过程的调节，尤其在血压调节、心血管功能、中枢神经系统功能等多方面起重要调节作用。
近年来，Apelin已被证实参与了血压的调节，Apelin不仅可以改变动脉压力，还可以在体内发挥内皮依赖性的血管扩张作用以及对离体心脏的正性肌力作用【20】。Apelin作为一种利尿神经肽，通过抑制精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)神经元的活性及AVP 的释放来抑制AVP的生物学作用，从而调节血压及维持体液平衡。另外，它还可通过NO／L-精氨酸途径引起血管扩张【21】，表明内皮依赖性的机制介导了apelin的血管舒张反应。
Apelin-血管紧张素样受体-1（AGTRL1）系统对于体液稳态和血压调节具有重要作用。目前【22】，应用大规模家系的研究策略首次在基因水平上发现Apelin和AGTRL1基因多态性与高血压或相关表型有关，推测位于启动子区的SNPs及单倍型变异可能会导致产生新的转录调节因子结合域，从而影响基因的转录，继而影响蛋白的表达。反过来，蛋白表达水平的改变又可以影响高血压的发病进程以及表型的改变。
Apelin变化水平与原发性高血压的病情程度密切相关，可能对于预测原发性高血压患者不良事件的发生以及病情变化具有重要的临床意义，为今后预测、诊断高血压及高血压病高危人群进行早期筛选提供了一条新思路。
（二）I ntermedin/ adrenomedullin2
Intermedin ( IMD) / adrenomedullin22 (ADM2)是最近克隆出来的降钙素基因相关肽(CGRP)超家族成员,其结构类似于CGRP、肾上腺髓质素,通过降钙素受体样受体/受体活性修饰蛋白起作用。IMD /ADM2是一种内源性心脏-肾脏保护因子,作为循环激素和旁/自分泌因子在多种组织中发挥广泛生物学功能,具有降低血压、扩张冠脉、抗心脏缺血/再灌注损伤、调节水和电解质平衡、调节垂体激素分泌等生物学效应。
有文献【23】报告，在CRLR表达丰富的脑干孤束核(NTS)给予IMD 微灌注后, 可引起动脉血压和心率明显上升。由于NTS是包括心血管系统在内的外周器官压力感受器传入纤维的终止部位, 是传入信息的初级中枢, 提示NTS的内源性IMD调节全身血流动力学需要通过自主神经系统才能发挥作用
IMD 可显著降低小鼠血压, 且作用较AMD 强; 可呈剂量依赖性地使平均动脉压降低; 可降低大鼠总外周阻力, 降低血压, 舒张大鼠的容量血管。研究【24】表明。IMD 经动脉、静脉或腹腔内注射后, 通过局部和整体作用来调节血压, 可降低几乎所有器官的血管阻力, 增加局部器官血流灌注。
另外，IMD作为一种强效血管扩张肽，对器官具有保护性作用。IMD在肾脏有丰富的表达，最近一项研究【25】发现，在自发性高血压大鼠模型中，肾内IMD的表达减少，推测IMD作为一种内源性调节肽，其减少可能在高血压患者肾损伤的发展中起重要作用。
（三）尾加压素II（urotensinII ，UII）
新近发现的尾加压素Ⅱ是迄今所知最强的缩血管物质，它最早是在硬骨鱼的脊髓尾部神经分泌系统分离出来的一种生长抑素环肽， Ames首次在人体中发现一种孤立的G蛋白偶联受体GPR14，研究表明其为UⅡ的特异性受体，主要存在于心血管系统。UⅡ与受体结合后引起多种生物学效应。近年来在人体内发现的UⅡ及其受体成为医学界研究的热点，它的主要生物学效应是介导血管收缩、心肌缺血，促血管平滑肌细胞及心脏成纤维细胞增殖，促心肌
细胞肥大等，其结果是心脏和血管的重构。
最近，有研究发现UII还能够促进血管外膜成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转变，促进胶原合成，促进外膜成纤维细胞迁移。另有研究【26】报道高血压患者血浆UⅡ水平明显高于血压正常人群;颈动脉斑块及其内、中膜厚度,收缩压等，高血压组亦明显高于正常组,而且U Ⅱ对斑块形成的作用远高于已知的年龄、血压、血脂等其它危险因素,表明血浆UⅡ水平增高可能作为独立危险因素参与原发性高血压患者慢性AS 的发展过程,也是高血压病血管重塑过程中重要因素。
最近发现【27】，血浆UII水平的升高往往发生在内皮功能障碍性疾病如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化，UII通过刺激内皮细胞表达血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子-1，上调酰基转移酶A加速泡沫细胞形成，通过诱导产生活性氧（ROS），以及氧化低密度脂蛋白和血清素的协同作用刺激血管平滑肌细胞的增殖。血浆UII水平的升高和高血压患者颈动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。
（四）儿茶酚抑素（catestatin）
儿茶酚抑素（catestatin）为21个氨基酸组成的内源性多肽，来源于肾上腺嗜铬细胞和肾上腺能神经元胞浆中的嗜铬颗粒蛋白A。有效抑制交感肾上腺系统儿茶酚胺的释放刺激肥大细胞释放组胺，扩张血管、降低血压、降低心肌收缩力。原发性和继发性高血压患者血浆儿茶酚抑素明显降低、尿肾上腺素排泄显著增加。
研究发现，血浆Catestatin的水平可以先于血压的升高预测高血压的发生, 而且Catestatin在临床出现高血压之前发生明显的下降, 推断其可能参与了高血压的起病过程。
Catestatin可以抑制交感活性, 降低血压。C atesta tin的降压作用还与其抑制儿茶酚胺分泌有关。
最近一项南加利福尼亚人群的研究【28】表明，人儿茶酚抑素Gly364Ser基因型对于静息血压产生了重要的影响。364Ser基因型能够降低高血压的发病危险，尤其在男性个体中。研究还发现，在脑干中发现了儿茶酚抑素的前体CHGA，推测儿茶酚抑素可能通过作用于脑干心血管／压力感受器中枢的孤束核的烟酸胆碱能突触，增加压力感受器的敏感性，增加副交感活性，降低交感活性而发挥降压作用。
Catestatin对血压及心脏功能有强大的调节作用,可能成为新的心血管标志物及药物治疗靶点, 但目前有关Catestatin的基础和临床研究尚少, 作用机制和临床价值都有待进一步深入的探讨。
(五)偶联因子6（Coupling Factor 6）
偶联因子6（Coupling Factor 6）是线粒体ATP合酶（ATP synthase，ATPsyn）的一个亚单位，存在于线粒体，心肌中含量最高，是线粒体能量代谢的重要组分。CF6是一个强烈的血管收缩肽，能抑制胞浆磷脂酶A2的活性，减少质膜花生四烯酸释放从而影响前列环素I2（PGI2）合成，是迄今已知的体内唯一的内源性PGI2合成抑制因子，可能参与高血压、心肌缺血和血栓形成等的发病过程。
研究【29】发现人类血管内皮细胞中在CF6作用下ADMA 的释放增加，而N0 活性减少。因此推测，CF6血浆水平的增加，使ADMA释放增加，N0生成减少，从而升高血压。另有研究发现2型糖尿病患者血浆CF6显著增加，与血浆PGI2水平呈负相关并与血糖和血脂呈正相关。血液中的CF6水平可能是内皮细胞受损的明显标志，可作为促进血管损伤新的危险因素，也可能是使糖尿病患者血压升高的一个因素。
偶联因子6可通过细胞酸中毒诱发高血压，而细胞酸中毒与活性氧的产生有关。最近有研究者【30】，在偶联因子6过表达的转基因鼠上研究了高盐饮食对心功能的影响以及活性氧的产生，发现高盐饮食后，偶联因子6可上调心脏烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶，而导致心脏收缩功能异常，CF6可能是高血压所引起的心功能异常的一个诱发因素。
综上，多种体液因素或血管活性物质之间的网络调节异常和平衡失调而导致高血压
的发生和发展，有时不仅是单一种激素分泌增多引起，也可能存在着多种血管活性物质的分泌和调节异常。因此，目前对小分子肽中某一单一分子的研究或单一靶点的治疗均不足以阐明高血压发病机制及控制其发生发展，因此必须对这些分子形成的网络调节进行“整合”研究。然而迄今复杂体系的建立、网络调节的研究非常困难，目前功能蛋白质组学的研究方法很难适合于这类物质，由于缺少高通量的研究技术，还无法建立小分子肽复杂体系的研究模式。可通过建立相对简单的、初级的网络体系，通过研究该家系内部成员之间的相互关系，进而向更为复杂的不同‘家系’间的、甚至整个机体的调节网络研究过渡，从而更加深入认识高血压的发病机制，为高血压的预防和诊治提供理论依据。