非小细胞肺癌的免疫治疗

免疫治疗为晚期肺癌患者带来长期生存希望肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中 80% ～ 85%为非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer， NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的 5 年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断( immunecheckpoint blockadeICB) 作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor-1，PD-1) 及其配体程序性死亡配体 -1( pro- grammed death receptor-ligand1，PD-L1) 信号通路抑制剂是目前研究最

多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。

1992 年 PD-1 由日本京都大学本庶佑教授发现，是 CD28 免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的 CD4+ T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞、 B 细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括 PD-L1 ( B7-H1 /CD273) 和 PD-L2( B7-DC /CD274)，肿瘤细胞以表达 PD-L1 为主。 1999 年 PD-L1 由中国科学家陈列平发现。 PD-1 与 PD-L1 结合形成一种 T 细胞抑制性通路，阻止 T 细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达 PD-L1，形成免疫逃逸，减弱 T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗 PD-1/PD-L 信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤 T 细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。此外，还发现 PD-L1 的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。

PD-1/PD-L1 抑制剂在 NSCLC中的临床应用

抗 PD-1 抗体

Nivolumab(纳武单抗 ) 是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白 IgG4 单克隆抗体。其与 PD1 结合，可有效抑制 PD1 及其配体相互作用，增强 T 细胞抗肿瘤作用。 2015 年被 FDA

批准用于含铂化疗后疾病进展的转移性 NSCLC患者。在 129 例晚期 NSCLC患者的 I 期临床试验中， Nivolumab 用于三线及后线治疗的治疗率为 54. 3%，中位生存期为 9. 9 个月，当使用最佳有效剂量 ( 3 mg /kg ) 时，中位生存期可达 14. 9 个月CheckMate-063是评估 Nivolumab 单药治疗效果的Ⅱ期临床试验，对象为晚期耐药的肺鳞癌患者，且大多数患者已处于三线甚至后线化疗中。研究结果表明，Nivolumab 单药治疗的客观缓解率 ( OOR) 为 14. 5%，中位生存期为 8. 2 个月，且 1 年生存率可达 40. 8%。这些数据都远远优于晚期耐药肺鳞癌之前的研究数据。因此， Nivolumab 成为了第一个被美国 FAD 通过的，用于治疗晚期肺鳞癌的免疫检查点抑制剂。CheckMate-017 和 CheckMate-057 是两个研究 Nivolumab 疗效的Ⅲ期临床随机对照试验，以含铂化疗为基础的晚期非小细胞肺癌患者为研究对象。在 CheckMate-017中，272 例肺鳞癌患者在 Nivolumab 组和多西他赛组的中位总生存期分别为 9. 2 个月和 6. 0 个月，同时， Nivolumab 组的死亡风险减少了 41% ( HR = 0. 5，9 P = 0. 001) 。此外，两组的客观缓解率分别为20%和 9%( P = 0. 008) ; 中位无进展生存期分别为 3. 5个月和2. 8 个月 ( HR = 0. 62，P< 0. 001 ) 。 CheckMate-057 研究的582 名患者中，两组的中位总生存期分别为 12. 2 个月和 9. 4 个月( HR = 0. 73，P = 0. 002) ，客观缓解率分别为 19% 和 12% ( P =0. 02) 。但两组在中位无进展生存期上并无显著差别

CheckMate-078 是第一个将我国晚期 NSCLC患者作为主要研究对象，将 Nivolumab 作为二线治疗的随机Ⅲ期临床试验，结果表明 Nivolumab 在亚洲人群中也有较好的疗效和安全性。2018 年 6 月，中国药品监督管理局批准 Nivolumab 用于 EGFR 和 ALK 阴性的晚期或转移性 NSCLC的二线治疗。有人猜测，能否将 PD-L1 的表达水平作为预测 Niv- olumab 疗效的标志物。 CheckMate-026 表明， Niv-olumab 并未能延长 PD-L1 阳性( TPS≥5%) 患者的无进展生存期和总生存期。但能让高肿瘤突变负荷 ( tumor mutation burden ，TMB) 患者显著获益。目前尚需要更多的研究找出能预测 Nivolumab 疗效的标志物。

Pembrolizumab(派姆单抗) 是一种有效的、高选择性的人源化的抗 PD-1 的 IgG4-kappa 单克隆抗体，通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，利用自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。不同于

Nivolumab，Pembrolizumab 在晚期 NSCLC的一线治疗疗效显著。KEYNOTE-001 是一个研究 Pem-brolizumab 单药治疗效果的 Ib 期临床试验。结果表明 Pembrolizumab 的客观缓解率和缓解持续时间分别为 19. 4%和 12. 5 个月，中位无进展生存期和总生存期分别为 3. 73 个月和 12 个月。且该试验的亚组分析表明，早期即使用 Pembrolizumab 治疗的肺癌患者，比后使用Pembrolizumab 的患者疗效更佳，两组的客观缓解率分别为24. 8%和 18. 0%，相差 6. 8%。此外，对 PD-L1 阳性

( TPS≥50%) 的患者来说，无进展生存期超过 12. 5 个月。因此2015 年 10 月 2 日 FDA 批准将 Pembrolizumab 用于治疗 PD-L1 高表达 ( TPS ≥ 50%的) 病情恶化伴远处转移的 NSCLC患者，可用于含铂化疗期间或之后。 KEYNOTE-010是比较Pembrolizumab 和化疗在晚期 NSCLC患者中的疗效的临床随机对照试验。研究对象为一线化疗后病情恶化的 PD-L1 阳性的NSCLC患者。它同样用 PD-L1 的表达水平来预测Pembrolizumab 的有效性，最终得出结论Pembrolizumab 的最适剂量为 2 mg /kg，并且可以将 PD-L1 的表达水平作为衡量 Pembrolizumab 是否有效的一个指标。KEYNOTE-024是另一个比较 Pem-brolizumab 和标准含铂化疗在 PD-L1 高表达的晚期 NSCLC患者中疗效的临床试验。结果表明 Pembroli-zumab 组的无进展生存期与化疗组分别为 10. 3 个月和 6. 0 个月( HR = 0. 05，P<0. 001) ，比化疗组延长了 4. 3 个月。此外 Pembrolizumab 组有更长的缓解持续时间和更高的客观缓解率，分别为 44. 8%和 27. 8%，且可明显降低治疗相关不良事件的发生率。 KEY-NOTE-02是1 一个在不考虑 PD-L1 表达情况下，将 Pembrolizumab 联合培美曲塞 /卡铂化疗和单独化疗分别作为一线治疗方案，比较两者在治疗晚期 NSCLC患者中的有效率和安全性的临床试验。结果表明，肺腺癌患者中，两组的客观缓解率分别为 55%和 29%，无进展生存期分别为 13 和 8. 9 个月 ( HR = 0. 53，P=0. 01) ，同时可将死亡风险率降低

47%。KEYNOTE-189 在其基础上发现， Pembrolizumab 可显著提高 EGFR/ALK阴性非鳞 NSCLC的总生存期、客观缓解率和无进展生存期，且PD-L1 表达越高，获益越大。KEYNOTE-04结2 果也表明，Pembrolizumab 在 PD-L1 高表达( TPS≥50%) 患者中更能显著提高总生存期，

疗效更突出。从这些研究结果来看 Pembrolizumab 更适用于PD-1、PD-L1 高表达的 NSCLC患者。而 KEYNOTE-407显示，Pembrolizumab 联合卡铂 / 紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇与单用化疗相比，显著延长了总生存期和无进展生存期。在PD-L1 高表达亚组中，无进展生存期更是延长到 8. 0 个月。因此， Pembrolizumab 联合卡铂 / 紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇成为了转移性鳞状 NSCLC的一线治疗新标准。

抗 PD-L1 抗体

Atezolizumab( 阿特珠单抗) 是一个全人源化的 IgG1 单克隆抗体，可靶向 PD-L1 蛋白。其与 PD-L1 结合后可抑制 PD-L1，激活 T 细胞，杀灭肿瘤细胞。同时，它也可以直接激活被抑制的免疫系清除肿瘤细胞。早期非随机对照临床试验表明Atezolizumab 在晚期 NSCLC 患者的治疗中有显著的疗效，并且较少发生副作用。 POP- LAR是研究 Atezolizumab 作为肺癌二线治疗的有效性和安全性的Ⅱ期临床试验，并将其与多西他赛作比较。结果表明， Atezolizumab 组和多西他赛组的中位总生存期分别为 12. 6 和 9. 7 个月( HR = 0. 73，P = 0. 04) ，但无

进展生存期没有显著差别，分别为 2. 7 和 3. 0 个月( HR= 0. 94) 。此外，Atezolizumab 组和多西他赛组的缓解持续时间分

别为 14. 3 个月和 7. 2 个月，远远超过了多西他赛组。临床试验 OAK显示 Atezolizumab 在用于一线化疗失败、ⅢB / Ⅳ期NSCLC二、三线治疗时，能延长患者的中位生存期。Atezolizumab 组和化疗组的分别中位生存期分别为 13. 8 个月和 9. 6 个月( HR = 0. 74，P =0. 000 4) 。 BIRCH 是另一个已证实Atezolizumab 比单用化疗具有更高的疾病控制率 ( 27%) 的Ⅱ期临床试验。 IMpower-131 表明 Atezolizumab 联合化疗在 PD-L1 高表达的 NSCLC患者中能显著获益。

Durvalumab ( 度伐利尤单抗) 是 FAD 批准的另一种肿瘤免疫治疗药。它是人类 IgG1K 单克隆抗体，阻断 PD-L1和 PD-1及 CD80( B7. 1) 的结合，在初治的晚期 NSCLC患者中有较好的

安全性和有效性。

ARCTIC是全球多中心开放性Ⅲ期随机对照临床试验。它将

Durvalumab与标准治疗（厄洛替尼，吉西他滨，或长春瑞滨）作对比，评估 Durvalumab 在 PD-L1 阳性的肿瘤患者中的安全性及有效性，该试验目前还在进行。近期，一个Ⅲ期临床试验表明， Durvalumab 可以延长无法手术切除的局部晚期NSCLC患者的无进展生存期。

Avelumab（阿维鲁单抗）是另一个被 FAD 批准的抗 PD-L1 的人类 IgG1 单克隆抗体。在开放性 I 期临床试验中 184 例肺癌

患者中有 50%病情得到控制。另一项研究表明， Avelumab 组的中位无进展生存期为 16. 8 个月，而安慰剂组只有 5. 6 个月（ HR= 0. 52）， Avelumab 可明显延长局部无法手术切除的晚期肺癌患者的无进展生存期。这些研究表明， Avelumab 对进展期和耐药的 NSCLC患者，有较好的抗癌作用及安全性。

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点。它不仅可以延长肿瘤患者的生存率，更为今后肿瘤的治疗指明方向。目前大量临床研究表明，PD-1/PD-L1 抑制剂在多种肿瘤的治疗上，取得了显著的成果。然而，肿瘤免疫治疗也存在诸多问题 :

① 如何实现免疫检查点抑制剂的精准治疗，精准定位适合免疫治疗的患者群、把握免疫治疗的最佳时机; ② 如何科学地衡量肿瘤免疫治疗的有效性 ; ③ 确定肿瘤免疫治疗联合其他治疗方法的策略 ; ④ 如何达到最佳疗效，降低免疫治疗毒副反应的发生率和死亡率，以及耐药后的用药问题 ; ⑤ 目前研究机制尚不完备 ; ⑥ 其他免疫检查点抑制剂或其他免疫治疗药物的研发。

PD-1/PD-L1 信号通路在人体的正常生理功能上也发挥着重要

作用，抗 PDl /PD-L1 治疗远期毒副作用尚不完全明确，肿瘤免疫治疗还任重道远。

今后，在肺癌抗 PDl 治疗上还应注意以下几个方面 : ① 免疫治疗的疗效与患者的体质状态评分有关 ; ② 疗效与使用时间早晚有一定的相关性，越早使用的患者，疗效似乎越好 ; ③ 有常见驱动基因阳性的患者，免疫治疗疗效不佳 ; ④ PD-L1 高表达的患者免疫治疗似乎更有效，但不绝对 ; ⑤ 单药使用有效率

约 20%，但有近 10%的患者会出现疾病的超进展且机制不明 ;

⑥ 免疫治疗联合化疗或成未来肿瘤治疗的趋势 ; ⑦ 免疫治疗毒副作用繁杂，必须严密观察随访。