药物临床试验适应性设计指导原则(试行)
2021年1月
一、概述 (1)
二、适应性设计中需要考虑的因素 (2)
（一）适用性 (3)
（二）合理性 (4)
（三）完整性 (5)
（四）可行性 (6)
三、常用的适应性设计 (7)
（一）成组序贯设计 (7)
（二）样本量重新估计 (8)
（三）适应性无缝剂量选择的设计 (10)
（四）适应性富集设计 (12)
（五）两阶段适应性设计 (13)
（六）适应性主方案试验设计 (14)
（七）多重适应性设计 (16)
四、其他考虑 (16)
（一）仅基于外部数据的修改 (16)
（二）监管的其他考虑 (17)
五、参考文献 (19)
附录：词汇表 (25)
一、概述
确证性临床试验的设计一般基于前期探索性研究结果，很多时候仅依赖于非常有限的数据，由此可能造成设计元素存在较大的偏差，从而直接影响试验的成败。随着药物研发的推动，临床研究的技术方法得到不断的发展，适应性设计也受到越来越多的研究与应用。适应性设计允许根据试验期间累积的数据对试验设计进行修改，以修正初始设计的偏差，从而增加试验的成功率，提高试验的效率。
成组序贯设计是最早应用于临床试验的适应性设计，其后，适应性设计较广泛地用于样本量的重新估计，现今逐步推广和发展到了多种类型的试验设计，例如两阶段设计、平台试验设计等更为复杂的设计。随着理论方法的不断成熟完善、模拟计算能力的进步，以及实践经验的积累，适应性设计在临床试验中得到越来越多的应用。
本指导原则对适应性设计的定义为：按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。一方面，适应性修改是“按预先设定的计划”进行的，而不是临时提出的修改方案；另一方面，适应性修改是一个自我学习的过程，即通过对累积数据的不断学习，相应地修改试验方案，以适应不断变化的研究环境。
因此，适应性设计旨在更好地改进进行中的临床试验，而不是因设计本身缺陷而有极大可能导致临床试验失败所做的临时补救。
在实际当中有时会基于充分合理的外部数据对一个进行中的临床试验做出修改，如果这种修改仅仅基于外部数据，依据本指导原则的定义不将其归于适应性设计的范围。本指导原则着重于讨论适应性设计的基本概念和原则、常用的适应性设计类型、使用适应性设计时的考虑要点以及监管要求等，目的是指导和规范申办者如何采用以及实施适应性设计。申办者在设计适应性临床试验方案时，应同时参考其它相关的ICH指导原则和国内指导原则。本指导原则主要适用于药品的确证性临床试验，对于探索性研究也具有参考意义。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将予以修订完善。
二、适应性设计中需要考虑的因素
在决定是否采用适应性设计之前，应全面深入地权衡适应性设计和传统设计之间的优劣，尤其是适应性设计在设计、实施和统计分析方面的复杂性，以及由此而带来的在试验实施中可能会引入的、不可避免的操作偏倚以及其他各种挑战。采用适应性设计需综合考虑诸多因素，特别是适应性设计的适用性（fitness for purpose）、合理性（validity）、完整性（integrity）和可行性（feasibility）。
（一）适用性
适应性设计的适用性是指计划开展的试验是否适合采用适应性设计。一般而言，确证性临床试验需要良好合适的试验设计，包括试验目标、受试人群、入组分配、主要终点、分析方法等多个方面，其中每一个环节的偏差都可能导致试验的失败。适应性设计虽然可以实现自我学习，重新评估当前试验的计划，并可以调整设计时的偏差以寻求更好的方法来实现同一目标，但它并不是用于解决试验开始时设计上的错误。
是否采用适应性设计，首先应该考虑需要什么样的适应性修改、什么样的数据、验证什么样的假设、什么样的决策方法、什么样的条件使其能在实际中实施等。如果一个适应性设计并不能带来预期试验效率的增加、试验质量的提高，或者实施起来有极大的困难，则并不适合采用该设计。此外，适应性设计需要在设计阶段投入大量的时间进行深入地研究和仔细地计划。
大多数适应性设计方法是为满足临床试验的特殊需求而产生，可能不具备统计理论上的某些最优性，但它可能是解决临床试验某个特殊问题最为合适的方法，因此在考虑采用适应性设计时应主要基于需要解决的特殊问题。另外，适应性设计临床试验在操作和实施中较传统试验更为复杂和
困难，因此，试验设计方法的简易性有时也成为是否采用适应性设计的一个重要的考虑因素。
（二）合理性
适应性设计的合理性是指试验的总I类错误率能否得到控制，以及能否确保试验结果的可信度、可解释性和说服力。
判断适应性设计是否合理，最重要的标准是所使用的统计方法能否控制总I类错误率。适应性修改一般需要考虑统计检验的多重性问题，并需将试验的I类错误率控制在预先设定的水平。此外，对有些适应性设计来说，如果采用双侧检验，由于适应性修改前后阶段的p值不能反映组间比较的方向，有可能使得最终的整体p值的意义难以解释，为避免这种情况，可在试验方案中选择单侧检验；但对另一些适应性设计，例如不对称的双边假设，双侧检验会是更合适的选择。
保持试验的合理性还意味着应该有正确的统计推断方法，比如用于计算调整后的p值、估计效应量及置信区间，以及衡量不同阶段治疗效果的一致性等。
适应性设计可能同时涉及多个目标人群、多个假设、多个终点或多重检验，故对统计分析方法的合理性有着很高的要求。如果对适应性修改没有相应合理的统计方法，则不宜采用该设计。由于适应性设计的复杂性，在某些情况下因没有适用的统计推断的理论公式或解析公式，需要基于模拟方
法验证统计方法的合理性，这在一定程度上增加了额外的不确定性。
如果适应性设计需要合并调整前后的数据，那么需要考虑数据合并的合理性（包括前后数据的差异以及合并方法等）以及合并后疗效估计的可解释性。如果适应性修改的最终统计检验结果虽为阳性但临床获益太小，也不足以支持所验证的药物疗效。
（三）完整性
适应性设计的完整性是指是否能够控制住试验操作所引入的偏倚。保持试验的完整性意味着需要按照预先设定的计划对方案进行调整和保持期中分析结果的盲态，以求最大限度地减少操作偏倚。
避免引入操作偏倚是所有临床试验的最基本要求。适应性设计由于涉及临床试验许多方面的修改，有可能影响后续试验的执行，对保持试验的完整性增加了额外的难度。因此在确证性试验中，适应性设计的期中分析一般应该由独立的数据监查委员会（Data Monitoring Committee, DMC）及其申办者以外的独立统计支持团队完成，并保证期中分析的结果不被申办者、研究者和受试者所知悉，以免影响后续试验的执行和引入操作偏倚。因适应性修改涉及多个环节，设立一个有效的防火墙以防止期中分析结果外泄而造成可能的操作偏倚是执行中最为重要的任务。为此，适应性设计的方案
应包含一个完善的操作流程，特别是关于如何设置相关信息的访问权限。同时，为避免不可控制因素对试验结果的影响，还要考虑怎样避免根据试验所做的修改而被间接地推出期中分析的结果。申办者应准备好试验所有需要的标准操作流程，并将涉及适应性修改的相关流程纳入其中，同时记录好实际操作的过程。以上这些都应该在试验的设计阶段仔细考虑，并需要在试验进行中严格地执行，以免影响试验的完整性。
（四）可行性
适应性设计的可行性是指试验的适应性修改能否在实际中实施。由于适应性设计比传统设计更为复杂，并且实施和分析更加困难，在计划采用适应性设计之前，可能需要考虑以下因素：适应性调整策略能够保障试验的合理性和完整性；相对于试验周期，有充裕的时间根据试验累积数据的分析结果进行适应性修改和开展后续试验的操作；期中数据收集和数据清理可以快速完成，以便按预定计划完成期中分析和调整；具备能够快速修改随机化程序/药物供应系统；具备足够的药物供应管理的能力以及能够负担增加的药物供应；提前准备好适应性设计的数据采集系统；保证与各相关方的沟通顺畅有效；能够配备专业软件来完成复杂设计和相关分析的计算等。同时，在试验设计阶段，申办者也可以与研究者沟通，评估所考虑的适应性设计在实际中能够顺利进行的
可行性。如果相关适应性修改难以实施，则应该考虑其它设计。
综上所述，若计划采用适应性设计，需要仔细地评估其是否确有优势。若无法决策，可以采用模拟方法以评估适应性设计的效率。如果评估后适应性设计没有体现出太多的优势，建议谨慎考虑适应性设计。
三、常用的适应性设计
（一）成组序贯设计
成组序贯设计是指方案中预先计划在试验过程中进行一次或多次期中分析，依据每一次期中分析的结果做出后续试验的决策，决策通常有四种可能：①依据优效性终止试验；
②依据无效性终止试验；③依据安全性终止试验；④继续试验。期中分析的时间一般基于累积数据的占比，如受试者入组比例或发生目标事件数的比例，或日历时间。如果期中分析至少有一次优效性分析，且有提前终止试验的可能，则应调整分析的I类错误率以将总I类错误率控制在事先设定的水平。调整I类错误率的常用方法包括Pocock方法、O'Brien & Fleming方法和Lan & DeMets方法等。由于期中分析仅使用了部分数据，结果仍有较大的不确定性，评估早期优效性时一般建议使用较为保守的方法以便终止试验时增加优效结论的可靠性。无效性边界的设定分为绑定和非绑定。绑定边界在期中分析结果一旦跨越无效性边界时必须终止试验。
非绑定边界在期中分析结果跨越无效性边界时，一般会终止试验，但在有些情形下独立数据监查委员会基于全面评估后仍然可以建议试验继续进行。对于非绑定边界，无需调整最终分析的I类错误率。
选择期中分析的时间点也要仔细考虑。如果成组序贯调整计划中存在以优效性提前终止试验的可能，时间点的选择应该考虑期中分析时的数据量是否充分以及随访时间是否足够以便能够提供可靠的疗效估计和安全性评价的结果，也包括重要的次要终点以及一些重要的亚组结果的估计。若期中分析是要验证药物的安全性和无效性，时间点则应该侧重于如何最大程度地保护受试者。
（二）样本量重新估计
样本量重新估计是指依据预先设定的期中分析计划，利用累积的试验数据重新计算样本量，以保证最终的统计检验能达到预先设定的目标或修改后的目标，并同时能够控制I 类错误率。
初始样本量的估计通常取决于效应量、主要终点的变异度、试验随访时间、受试者脱落率等诸多因素，而这些常常基于以往的研究数据。多数情况下，试验设计阶段样本量的估计所需要的参数信息往往不够充分，可能会导致样本量估算的不够准确。适应性设计中的样本量重新估计为此类问题提供了有效的解决方案。
样本量重新估计的方法可以分为盲态方法和非盲态方法。
盲态方法，也称为非比较分析方法（non-comparative analysis），是指期中分析时不使用实际试验分组的信息，或者未做任何涉及组间比较的分析。
盲态方法的样本量重新估计是指根据累积的数据，计算样本量的重要参数（如合并方差或合并事件发生率），然后对样本量进行重新估计。因期中分析时不涉及组间的疗效比较，故一般不需要调整I类错误率。该方法比较容易实施，一般不会引入操作偏倚，而且相关的统计方法也较为完善，只需要在试验设计的阶段预先做好规划。盲态方法的样本量重新估计也可由申办者完成。
非盲态方法，也称比较分析方法（comparative analysis），是指期中分析时使用了试验分组信息（包括各组的真实名称或可区分的分组代码）的分析，分析内容涉及组间的比较。
非盲态方法的样本量重新估计是指根据累积数据以及分组信息，计算样本量的重要参数（如试验效应量），然后对样本量进行重新估计，因期中分析涉及组间的疗效比较，通常需要对I类错误率进行相应调整。
非盲态分析的样本量重新估计需要预先在研究方案中阐明，包括重新估计的时点、决策时使用的标准、重新估计时使用的方法、调整检验水准α的方法、执行非盲态分析的
人员，以及执行整个操作过程的人员等。应该注意的是，一个试验中不宜做过多次数的样本量重新估计。当重新估计的样本量少于最初设计的样本量时，通常不接受样本量减少的调整。
是否采用非盲态样本量重新估计需要考虑多种因素。例如，若有比较可靠的前期数据，非盲态下样本量重新估计是否必要；采用非盲态样本量重估所付的代价（如检验水准调整）与初始设计时略微放大样本量相比，是否有利；期中分析能否很快完成，是否可能因为入组较快而导致没有充足时间用来调整试验；期中分析的时间节点和推断方法是否合理；现有数据能否支持进行计划内的期中分析等。因此，应根据试验本身的特点，仔细考虑各种因素，然后做出合适的决策。
（三）适应性无缝剂量选择的设计
适应性无缝剂量选择的设计是指将两个试验无缝连接，在前期试验结束时做剂量选择，并将所选剂量用于后期试验。最终分析时则同时包含前期和后期两个试验入组的所有受试者的数据。本指导原则以II/III期试验为例对适应性无缝剂量选择的设计予以阐述，其他无缝设计情形可以此为参考。
在传统的设计中，独立的II期剂量选择通常包括多个剂量组，目的是选出合适的剂量并用于III期试验。III期试验是一个独立于II期的试验，其最终分析并不包含II期试验的数据。以此为特定目标的II/III期试验也常称为II/III期操作
无缝设计。操作无缝设计将II期试验的受试者排除在III期的最终分析之外，且不需要在III期的最终分析时对I类错误率进行调整。另一种被称为II/III期推断无缝设计，是指在最终分析时包含了选中剂量和未选中剂量的II期试验的所有受试者。适应性II/III期推断无缝剂量选择的设计是推断无缝设计的特例。这种设计具有很多优点，例如可以缩短通常由II期试验结束时到III期试验开始时的时间间隔、减少试验的总样本量、缩短试验的时长、减少试验的费用等。同时，因II期入组的受试者有更长的随访时间，有时可以更早地观察到药物的长期安全性。
采用适应性II/III期无缝剂量选择的设计需要考虑多种因素。由于期中分析时对II期数据可能无法进行全面深入地分析，如果对试验药物了解甚少，一般应慎重选择采用适应性II/III期无缝剂量选择的设计，因II期试验的数据要包含在最终分析中加之III期试验已经在进行之中，而如果使用两个单独的试验可以有更多的选择方式。还有一些因素，例如，III期试验的主要终点需要较长的随访时间，II期或许只能够用替代终点进行判断，当替代终点与主要终点关联性不高甚至较差时，用替代终点选择III期试验的剂量会带来很大的不确定性。又如，也应考虑是否有足够的生产能力在短时间内提供III期所需的药物。
以上讨论的适应性II/III期无缝剂量选择的设计也可以直接应用于其他类似的试验，例如联合用药和单药的选择，或者不同药物之间的选择等。
（四）适应性富集设计
适应性富集设计是指试验将根据期中分析的结果，依据预先设定的标准对目标人群进行适应性调整，以决定试验后续阶段的目标人群。试验的后续阶段可能继续在全人群中进行，或者仅入组亚群并有可能需要做一些相应的适应性调整，或者加大样本量继续入组全人群，这同时也自然地加大了亚群的入组人数。试验的最终分析目标可能仅是全人群、亚群，或者全人群和亚群都包含。试验的最终分析将包含试验的两个阶段入组的所有受试者的数据，并有相应的调整方法以控制I类错误率。
如果已知试验药物只对某特定亚群有效，那么，临床试验应该只在该亚群中招募受试者。但实际中更为常见的情形是试验药物有可能对某亚群有较大的疗效，但不清楚对全人群是否也有足够大的疗效。在这种情况下，如果试验药物对全人群有足够大的疗效，只入组亚群受试者就会失去显示对全人群有效的机会；如果试验药物对全人群疗效较小但对某亚群有效，入组全人群受试者极有可能得不到预期的阳性结果，同时也失去了显示对亚群有效的机会。采用适应性富集设计来选择目标人群可以同时兼顾两者，利用试验本身的结
果以便可以更科学地选择出目标人群，增加药物研发的成功率。
由于适应性富集设计中目标人群的选择涉及全人群和亚群，以及期中分析时采用非盲态的组间比较，因此应分别明确定义两个人群的统计假设和相应的统计方法，并控制I类错误率。
对于目标人群的选择标准，可以基于疾病特征、预后生物标志物或预测生物标志物等各种标准。一般而言，采用公认的疾病相关特征或预后相关生物标志物来选定目标人群，试验的设计和操作会相对简单。目前，采用预测生物标志物来选择目标人群的研究日趋增多，但许多预测生物标志物的临床价值尚不明确。如果试验要用一个全新的预测生物标志物来选择目标人群，必须要有对应的诊断方法。所用诊断方法必须已经被监管部门批准上市，如果没有，可能需要同时研发。
（五）两阶段适应性设计
两阶段适应性设计，是指将一个试验分为两个阶段，适应性调整前是第1阶段，适应性调整后是第2阶段。在第1阶段结束时进行期中分析，依据预先设定的修改计划，对第2阶段的试验进行适应性修改。
以上所讨论的成组序贯设计（若仅有一次期中分析）、样本量重新估计、适应性II/III期无缝剂量选择的设计、适应性
富集设计都是两阶段适应性设计。两阶段适应性设计也包括其他常见的设计，例如在第1阶段结束期中分析时，从第1阶段选择一个合适的主要终点用于第2阶段；从第1阶段的两个或多个目标子群中选择一个合适的目标子群用于第2阶段；将第1阶段的单一主要假设修改为多个主要假设等。
有两点需要注意：一是成组序贯设计和适应性成组序贯设计之间存在区别。两者仅在期中分析、提前终止试验和样本量重新估计时类似；若一个适应性成组序贯设计包含了其他的适应性修改，则成组序贯设计中标准的分析方法就不适用。另一点是当两阶段适应性设计在分析以生存期为终点的试验时，无论第1阶段入组受试者的终点事件发生在哪个阶段，计算时均应将其归在第1阶段的结果内，否则两阶段的独立性假设将不再成立，导致I类错误率增加。
大多数适应性设计都属于两阶段范畴。两阶段适应性设计的原理和方法可类似地推广到多阶段或多重适应性设计。
（六）适应性主方案试验设计
主方案试验设计是指一个整体临床试验方案含有多个子方案，不同的子方案可同时检验一种药物对于多种疾病的临床效果，也可同时检验多种药物对于一种疾病的临床效果，或者同时检验多种药物对于多种疾病的临床效果。每一个子方案可以是单臂试验，也可以是随机对照试验。如果有子方案是随机对照试验且病人群体相同，这些随机对照试验有可
能共用一个对照组，也可能有各自的对照组。主方案试验也用来泛指由患者特定特征（如疾病、组织学类型、分子标记物）为标志的临床试验。主方案试验具有很多优点，例如能够为患者提供最大的入组机会并选择最合适的受试药物的机会。常见的主方案设计包括篮式试验、伞式试验和平台试验设计。
篮式设计旨在评估一种药物治疗具有同一种生物学特征的不同疾病类型的临床效果，每一个子方案都针对一种或多种疾病类型。伞式设计旨在评估多种药物针对同一种疾病或生物标记物类型的靶向治疗的临床效果。平台设计旨在评估多种药物针对多种疾病的临床疗效。平台试验通常会维持试验长期进行，并允许新的试验药物随时加入试验平台，同时，对照药物随着时间推移也可能发生变更。
主方案试验虽然具有很多优点，但由于其复杂性，在计划、执行、统一管理结构的建立、尤其是统计分析等方面都面临着较大地挑战。如果计划采用主方案试验，应对试验各个方面可能涉及的各种问题做全面、深入和细致的研究后，再慎重选择。
适应性主方案设计是指在主方案设计中包含了一种或多种适应性调整的设计，它可以灵活地采用多种适应性调整，例如添加一个或多个新的子方案，提前结束一个或多个子方
案，重新估计样本量，调整检验的假设、主要终点和主要统计方法，或对不同的子方案设计做不同的适应性调整等。
（七）多重适应性设计
多重适应性设计是指一个试验中采用了多于一种适应性调整方法的试验设计。以上所讨论的适应性设计方法都可以同时用于同一个临床试验。例如，一个临床试验在第1阶段结束时确定了下阶段的用药剂量，其后可以选择目标人群，再其后可以做样本量重新估计。
原则上讲，如果一个临床试验设计包含了多种适应性调整，只要符合适用性、合理性、完整性和可行性的要求，多重适应性设计都可以考虑。但由于多重适应性设计的复杂性，在一个试验中是否有必要引入过多的适应性调整，建议申办者予以慎重考虑。
四、其他考虑
（一）仅基于外部数据的修改
仅基于外部数据的修改是指在试验进行过程中仅仅基于外部数据对于一个进行中的临床试验做出某些修改，在本指导原则中，不将其归于所定义的适应性修改。
在试验进行过程中，常常会有与本试验相关的新的信息出现，而这些信息一般都是基于在当前试验设计时还不存在的新近完成的试验或研究。基于外部数据对于一个进行中的临床试验做出某些修改，必须有充分的依据且不应破坏试验
的合理性及完整性，并需提前与监管机构进行沟通确认后方可通过试验方案的修正案来体现。申办者尤其要注意这些修改是仅基于外部数据，而非基于进行中的试验本身的结果。
在当前试验设计时可能同时会有其它尚未完成的相同药物的其它试验正在进行，其与当前试验相关，并在当前试验的设计时预先设定，这同样被视为外部数据并可通过试验方案的修正案来体现。
如果需要用一个II期试验的结果来决定当前试验的生物标志物的阈值，同时结合当前试验期中分析的累积数据做出修改，则在本指导原则中被归为适应性修改，此时需在适应性修改计划中预先设定。
（二）监管的其他考虑
作为试验方案的一部分，适应性修改计划应在临床试验开始前的试验方案中预先设定。
申办者如果计划在确证性试验中采用适应性设计，或在统计推断中用到贝叶斯方法或模拟方法等，申办者应在试验方案设计阶段与监管部门进行沟通交流。
申办者在沟通交流中递交的资料应包含重要的用来支持采用适应性设计的文献和数据以便监管部门审评。资料的准备应主要围绕预先设定的适应性调整计划的细节，包括其适用性、合理性和完整性等。
申办者在沟通交流资料中应讨论采用适应性设计的理由，包括与传统设计相比的优势、需要采用适应性设计解决的具体问题以及解决的方式、适应性调整后结果的可解释性等；还应包括预先设定的调整计划的细节，比如，期中分析的时间和目的、决定适应性调整的统计规则、最终分析的统计检验方法、控制I类错误率的方法等；以及关键的实施适应性设计的操作流程，保证试验完整性的具体措施等。
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
植物景观设计的原则,这些你必须遵守!
植物景观设计的原则，这些你必须遵守！ 1 植物景观设计的概念 植物是园林要素的重要组成部分,而且作为唯一具有生命力特征的园林要素,能使园林空间体现生命的活力,富于四时的变化。植物景观设计要以植物材料为主体进行园林景观建设,运用乔木、灌木、藤本植物以及草本、花卉等素材,通过艺术手法,结合考虑各种生态因子的作用,充分发挥植物本身的形体、线条、色彩等自然美,来创造出与周围环境相适宜、相协调,并表达一定意境或具有一定功能的艺术空间,供人们观赏。随着生态园林建设的深入和发展以及景观生态学、全球生态学等多学科的引入,植物景观设计的内涵也在不断扩展,现代的植物景观设计概念不但包括视觉艺术效果的景观,还包含生态上的和文化上的景观,甚至更深更广的含义。 2 植物景观设计的一般性原则 植物景观设计对于城市及人居生态环境的改善起着举足轻重的作用,但目前植物景观设计中存在着许多问题和弊端,其功能得不到满足,生态效益和经济效益更是无从谈起。尽管有许多研究者提出过这一方面的一些原则,但主要局限在科学性和艺术性等方面,不够全面,因此,有必要寻求一个正确、全面的思想行动准则,以便在各种情况下把握植物景观
设计的尺度。以下就植物景观设计的一般性原则作一探讨。 2. 1 以人为本的原则 任何景观都是为人而设计的,但人的需求并非完全是对美的享受,真正的以人为本应当首先满足人作为使用者的最根本的需求。论文参考网。植物景观设计亦是如此,设计者必须掌握人们的生活和行为的普遍规律,使设计能够真正满足人的行为感受和需求,即必须实现其为人服务的基本功能。植物景观的创造必须符合人的心理、生理、感性和理性需求,把服务和有益于人的健康和舒适作为植物景观设之本，体现以人为本,满足居民“人性回归”的渴望,力求创造环境宜人,景色迷人,为人所用,尺度适宜,亲切近人,达到人景交融的亲情环境。 2. 2 科学性原则 植物是有生命力的有机体,每一种植物对其生态环境都有特定的要求,在利用植物进行景观设计时必须先满足其生态要求。论文参考网。如果景观设计中的植物种类不能与种植地点的环境和生态相适应,就不能存活或生长不良,也就不能达到预期的景观效果。 2. 2. 1适地适树。 乡土植物是在本地长期生存并保留下来的植物,它们在长期的生长进化过程中已经对周围环境有了高度的适应性,因此,乡土植物对当地来说是最适宜生长的,也是体现当地特色的
临床试验设计原则
临床试验设计原则 设计方案:相关的受试对象、施加因素、试验效应、可行性等 科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。一、临床研究的主要环节 施加因素 受试对象 试验效应 严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。 二、临床试验设计基本原则 对照 随机 盲法 重复 （一）对照的原则 对照（control） 是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。１. 对照的意义 鉴别试验性与非试验性措施
减少或消除实验误差 （１）鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。 （２）减少或消除实验误差：合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。 临床医学研究的复杂性 疾病自身的演变 社会人口学因素的影响 心理因素的影响 自然环境条件等 必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。 临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。 ２.对照的方法或对照的种类 空白对照 实验对照 标准对照 自身对照 相互对照 配对对照 历史对照
安慰剂对照 空白对照：指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。 实验对照：指在一定实验条件下所进行的观察、对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）标准对照：以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。——阳性对照 自身对照：如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。 相互对照：各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。 配对对照：根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。 历史对照：又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标
生态景观设计需要遵循的几项原则
生态景观设计需要遵循的几项原则 生态景观设计是当今景观设计发展的一个重要方向，也是未来景观设计的一个必然发展趋势。景观设计的生态性促使人们站在科学的角度上重新审视景观行业，景观设计师们也开始将自己的使命与整个地球生态系统联系起来，生态主义已经成为景观设计师内在的和本质的考虑。 所谓生态设计就是在景观设计时，使其对环境的破坏尽量达到最小的限度。这种协调意味着设计要尊重物种的多样性，减少对资源的剥夺，保持水循环，维持植物生活环境和动物栖息地的质量，以有助于改善人居环境及生态系统的健康。评价一个景观设计是否符合生态景观设计的原则可以看它是否遵循了一下几点。 1、生态美学 生态美学是从生态哲学的视野、生态科学的原理、生态伦理学的情怀和自然美学的方法研究人与自然、社会、艺术的审美关系，强调生克互济、形神和谐的整体美，对环境开拓适应、协同进化的共生美，物质循环、信息反馈的动态美的一门学科。生态美学是生态学与美学的有机结合，实际上是从生态学的方向研究美学问题，将生态学的重要观点吸收到美学之中，从而形成一种崭新的美学理论形态。生态美学从广义上来说包括人与自然、社会及人自身的生态审美关系，是一种符合生态规律的当代存在论美学。
2、自然资源的节约和保护 地球上的自然资源分可再生资源，如水、森林、动物等可再生和不可再生资源（如石油、煤等），要实现人类生存环境的可持续，必须对不可再生资源加以保护和节约使用。即使对可再生资源也要尽可能地节约使用。 3、整体设计 景观生态设计是对人类整体生态系统进行全面的设计，而不是孤立地对某一景观元素进行设计。景观是一个综合的整体，景观设计的目标是整体优化和可持续发展，它是在一定的经济条件下实现的，必须满足社会的功能，也要符合自然的规律，遵循生态原则，同时还属于艺术的范畴，缺少了其中任何一方，设计就存在缺陷。景观生态设计是对人类生态系统整体进行全面设计，而不是孤立地对某一景观元素进行设计，是一种多目标设计，为人类需要，也为动植物需要，为高产值需要，也为审美需要。景观设计的最终目标是整体优化，就是要解决人与人，结构与功能，格局与过程之间的相互关系，使自然环境与周围环境充分结合，创造出和谐丰富的外部空间环境。 4、地域特色 景观设计应根植于所处的地域文化和环境。景观设计的地域性主要表现为：尊重地域的精神和地方文化，适应地域自然过程；使用当地材料、植物和建材等，创造具有自然特性、文化特性的景观，突出地方文化和地域特征。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动
血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；
临床试验设计原则样本
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
生态建筑设计原则及措施分析
生态建筑设计原则及措施分析 摘要：在进行建筑设计的时候，设计者需要考虑的因素有很多，除了要符合人 们的生活理念、审美需求、经济水平之外，其生态环保也越来越受到人们的关注，甚至成为目前建筑设计主要需求。文章分析了生态建筑设计原则及措施，对于我 国建筑行业实现可持续发展具有十分重要的意义。 关键词：生态建筑；设计；原则；措施 引言 生态建筑设计是对建筑物自身的一种设计，这种设计以可持续发展理念为指导，目的在于满足建筑物的根本功能的前提下，实现建筑物自身能源效益利用的 最优化、环境污染的最小化、人与环境的和谐关系。生态建筑，以人、建筑和自 然环境的协调发展为目标，在利用天然条件和人工手段创造良好、健康的居住环 境的同时，尽可能地控制和减少对自然环境的使用和破坏，充分体现向大自然的 索取和回报之间的平衡。生态建筑设计的内容比较丰富，主要包括建筑物的生命 周期概念、实现建筑物自身的节能环保、建筑物的根本功能要求、实现建筑物与 人的整体和谐。 1生态建筑设计原则 1.1能源节约原则 能源节约原则是绿色生态建筑所遵守的最为重要的原则，具体来说就是实现 能源的节约和资源的无污染无害化及可循环利用。在对于建筑材料的选择上，尽 可能的使用可降解和可再生的资源，并对建材进行无害化处理，从而构建出能源 高效利用的建筑住宅环境。 1.2生态和谐原则 对于绿色生态住宅建筑来说，生态和谐原则是与能源节约原则并重的重要原则，生态和谐原则主要是指在进行绿色生宅住宅建筑设计的过程中，应重点对建 筑物周边植被、微生物以及动物与人之间的关系进行研究，从而在做好各种物体 与住宅建筑和人共生共荣的的基础上，达到人与自然和和谐统一。 1.3健康舒适原则 绿色生态建筑对建筑的适用性及舒适性有着较高的要求，绿色生态住宅建筑 的设计应在充分体现人文关怀的基础上，加强居住用户与自然环境之间的和谐沟通，从而使人们在健康舒适的环境中工作和生活。舒适性原则可以具体表现在良 好的通风环境、采光系数、室内温度和湿度以及视觉环境和声环境等。 1.4以人为本原则 坚持现代化理念。要坚持“以人为本”的现代观念，虽然在建筑业中“以人为本”的理念得到相关人士的高度认同，但却没有落到实处，没有得到业界中的广泛应用。建筑发展的最终目标不仅是为了满足人类的生存需求，也是推动人类社会进 步的根本动力。在现代化建筑设计中，要充分肯定人在建筑设计中的主体地位， 重视人与自然环境的双向互动，强调“以人为本”的重要性。 2生态建筑设计优化措施 2.1合理利用水资源 一般来说，生态建筑比较重视水资源的合理利用，往往会严格的要求以及限 制建筑设计必须达到某一节水目标，所以从客观角度上来看，为了达到节水目标，设计人员一定要合理利用水资源，使水资源得到充分利用。现常见的做法是优化 水环境供排设施，通过新建储水以及水处理装置，使水资源循环系统达到重置，
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)
关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具
景观设计原则
景观设计原则 以自然物为第一要素的住区景观，我认为应重点考虑以下三个方面十一项原则： 1. 基本要求 1.1自然化 休闲生活是逃避城市的紧张和喧嚣，是对大自然的回归，故而园林景观的影响和作用十分突出。一般来说，休闲地景观和园林安排一定要自然，要么体现出大自然原始的美，要么体现出田园风光，避免过分人工雕琢的痕迹。即使是在原天然生态系统已严重破坏的废弃地上，也应尽量恢复当地原生态系统的面貌或向与当地大环境条件相适应的田园风光的方向营造。植物是景观园林的第一要素，在其选择上，应多使用当地的乡土树种，生长好，能提供最大的生态服务功能，维护成本又低。 1.2 人心趋静 休闲地景观园林规划设计，应立足于引导人们心情趋于舒缓平静，一入区就有一种绝尘脱俗的感觉，觉得和外面紧张的世界就是不一样，整个人一下子就放松了下来。植物色彩搭配不要反差太大，慎用大面积的简单而又紧张的几何构成，要有线条引导，当然也要避免又碎又乱。水景的安排也应该安静多于喧闹。小品和雕塑要宁静温馨，不要张狂。引入动物要温和美丽的而不要丑陋吓人的。当然，不要理解为把休闲住区里搞得到处都静悄悄。局部热闹的地方也还是需要的，比如俱乐部、沙滩、码头、零售商业区等。 2. 美学的要求 2.1 主题原则
任何园林规划都应有其主题，包括总主题和各分片、分项主题，它是景观园林规划的控制和导引，起到提纲挈领的作用。但在浮燥的城市住区规划中，主题往往被取消，而满足于一张毫无思想性、科学性和功能安排的信口标注、指鹿为马的所谓“漂亮”的画。和城市住区比起来，休闲住区档次更高，规划水准也理应更高，更体现功力，只有选一个有思想深度的主题，才能做出真正好的景观园林规划。 2.3 点-线-面的原则 所谓面，是指整个小区或小区的某个相对独立的部分，是从事景观园林建设的空间。但整个小区平面的均质化不能造成良好的视觉效果，就要有一些界限为其纲，分割空间、强调差别、引导或阻隔视线。线和线会有交叉，太长的线因易引起视觉模糊也需要间断，就会有点的存在。处理好这三者的关系，景观园林就走不了大样。如果把握不住，细部做得再多，图纸画得再“好看”，也做不出好景观来。 2.4 收放的原则 一个好的休闲住区景观园林规划，应把放开视线和隐蔽景物尽量结合起来。开放式大空间给人的震撼是其它手法无法替代的，只要有足够的空间，都应该给出适当的大空间来，如成片的绿地、水面、酒店、公建等。隐蔽的含义有两层，一是指把有碍观瞻的东西藏起来，如垃圾站、园艺堆肥场、管线井、过滤池、挡土墙等，是一种被动的应付。更重要的一层含义是把景观有层次地布局，在最佳时机展现（就像说相声的“解包袱”），是一种主动的造景。当然还有半隐半现的，如山地的休闲别墅，在景观上处理成若隐若现于树林中的很好的选择。 2.5 均衡原则 和城市住区建设中常见的大面积推平场地的做法不同，休闲住区在总体布局中贯彻“尽量尊重自然地形”的原则，这是一种维护和强调差别的作法。但这不等于说不要均衡，即使是在自然地形地貌十分复杂的地段，也要尽量使各部分、各主题、各细部有所响应，避免偏沉和杂乱感。当然，也不是追求绝对化的几何或力
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
园林景观设计原则
园林景观设计原则 1 植物景观设计的概念 植物是园林要素的重要组成部分,而且作为唯一具有生命力特征的园林要素,能使园林空间体现生命的活力,富于四时的变化。植物景观设计是20 世纪70 年代后期有关专家和决策部门针对当时城市园林建设中建筑物、假山、喷泉等非生态体类的硬质景观较多的现象再次提出的生态园林建设方向,即要以植物材料为主体进行园林景观建设,运用乔木、灌木、藤本植物以及草本等素材,通过艺术手法,结合考虑各种生态因子的作用,充分发挥植物本身的形体、线条、色彩等自然美,来创造出与周围环境相适宜、相协调,并表达一定意境或具有一定功能的艺术空间,供人们观赏。但是,植物景观设计概念的提出是有其时代背景的。随着生态园林建设的深入和发展以及景观生态学、全球生态学等多学科的引入,植物景观设计的内涵也在不断扩展,现代的植物景观设计概念不但包括视觉艺术效果的景观,还包含生态上的和文化上的景观,甚至更深更广的含义。 2 植物景观设计的一般性原则 植物景观设计对于城市及人居生态环境的改善起着举足轻重的作用,但目前植物景观设计中存在着许多问题和弊端,其功能性得不到满足,生态效益和经济效益更是无从谈起。尽管有许多研究者提出过这一方面的一些原则,但主要局限在科学性和艺术性等方面,不够全面,因此,有必要寻求一个正确、全面的思想行动准则,以便在各种情况下把握植物景观设计的尺度。以下就植物景观设计的一般性原则作一探讨。 2. 1 以人为本的原则 任何景观都是为人而设计的,但人的需求并非完全是对美的享受,真正的以人为本应当首先满足人作为使用者的最根本的需求。植物景观设计亦是如此,设计者必须掌握人们的生活和行为的普遍规律,使设计能够真正满足人的行为感受和需求,即必须实现其为人服务的基本功能。但是,有些决策者为了标新立异,把大众的生活需求放在一边,植物景观设计缺少了对人的关怀,走上了以我为本的歧途。如禁止入内的大草坪、地毯式的模纹广场,烈日暴晒,缺乏私密空间,人们只能望“园”兴叹。因此,植物景观的创造必须符合人的心理、生理、感性和理性需求,把服务和有益于“人”的健康和舒适作为植物景观设计的根本,体现以人为本,满足居民“人性回归”的渴望,力求创造环境宜人,景色引人,为人所用,尺度适宜,亲切近人,达到人景交融的亲情环境。 2. 2 科学性原则
治疗呼吸机临床评价技术指导原则
治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。
治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不
园林景观设计原则
园林景观设计原则 2008-03-23 13:35 1 植物景观设计的概念 植物是园林要素的重要组成部分,而且作为唯一具有生命力特征的园林要素,能使园林空间体现生命的活力,富于四时的变化。植物景观设计是20 世纪70 年代后期有关专家和决策部门针对当时城市园林建设中建筑物、假山、喷泉等非生态体类的硬质景观较多的现象再次提出的生态园林建设方向,即要以植物材料为主体进行园林景观建设,运用乔木、灌木、藤本植物以及草本等素材,通过艺术手法,结合考虑各种生态因子的作用,充分发挥植物本身的形体、线条、色彩等自然美,来创造出与周围环境相适宜、相协调,并表达一定意境或具有一定功能的艺术空间,供人们观赏[1]。但是,植物景观设计概念的提出是有其时代背景的。随着生态园林建设的深入和发展以及景观生态学、全球生态学等多学科的引入,植物景观设计的内涵也在不断扩展,现代的植物景观设计概念不但包括视觉艺术效果的景观,还包含生态上的和文化上的景观,甚至更深更广的含义。 2 植物景观设计的一般性原则 植物景观设计对于城市及人居生态环境的改善起着举足轻重的作用,但目前植物景观设计中存在着许多问题和弊端,其功能性得不到满足,生态效益和经济效益更是无从谈起。尽管有许多研究者提出过这一方面的一些原则,但主要局限在科学性和艺术性等方面,不够全面,因此,有必要寻求一个正确、全面的思想行动准则,以便在各种情况下把握植物景观设计的尺度。以下就植物景观设计的一般性原则作一探讨。 2. 1 以人为本的原则 任何景观都是为人而设计的,但人的需求并非完全是对美的享受,真正的以人为本应当首先满足人作为使用者的最根本的需求。植物景观设计亦是如此,设计者必须掌握人们的生活和行为的普遍规律,使设计能够真正满足人的行为感受和需求,即必须实现其为人服务的基本功能。但是,有些决策者为了标新立异,把大众的生活需求放在一边,植物景观设计缺少了对人的关怀,走上了以我为本的歧途。如禁止入内的大草坪、地毯式的模纹广场,烈日暴晒,缺乏私密空间,人们只能望“园”兴叹。因此,植物景观的创造必须符合人的心理、生理、感性和理性需求,把服务和有益于“人”的健康和舒适作为植物景观设计的根本,体现以人为本,满足居民“人性回归”的渴望,力求创造环境宜人,景色引人,为人所用,尺度适宜,亲切近人,达到人景交融的亲情环境。 2. 2 科学性原则 植物是有生命力的有机体,每一种植物对其生态环境都有特定的要求,在利用植物进行景观设计时必须先满足其生态要求。如果景观设计中的植物种类不能与种植地点的环境和生态相适应,就不能存活或生长不良,也就不能达到预期的
临床试验设计原则
临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种
超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则(征求意见稿)
超声软组织切割止血系统同品种 临床评价技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、目的 为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。 本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。 三、基本原则 注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10
若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。 四、同品种临床评价 （一）同品种对比要求 如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理 应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成 应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求 性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10