糖皮质激素在皮肤科的准确认识与合理应用

[转贴]糖皮质激素在皮肤科的准确认识与合理应用

郑捷

单位：上海第二医科大学附属瑞金医院

摘要：该文介绍了2001年4月"第一届欧洲糖皮质激素治疗讨论会"的建议，将以抗炎、免疫抑制为目的的合成类固醇类药物命名为"糖皮质激素"较为妥当。从糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪和水电解质的代谢，对心血管、消化、神经、血液、内分泌和皮肤的生理与病理作用进行了讨论。着重介绍了糖皮质激素的基因组效应、非基因组效应和总效应，将糖皮质激素划分为小剂量、中剂量、大剂量、超大剂量和冲击疗法的方法和依据；"反跳现象"、"虚弱征群"、"应激危象"等长期应用糖皮质激素停药后易出现的不良反应及对策。还介绍了十多种糖皮质激素容易引起的副反应和预防手段。指出"无指征地使用超大剂量糖皮质激素和冲击疗法"、"重视皮肤表现，忽视系统影响"、"治疗自身抗体"、"激素剂型选择不当"、"予以抗生素保驾"等临床上激素被不合理应用的现象。最后还就糖皮质激素的治疗对象和治疗剂量进行了讨论。

课前问答

使用激素后出现白细胞升高一定是感染吗？

A 不一定B: 一定

糖皮质激素的基因组效应一般在用药后：？

A．30分钟后出现B．60分钟后出现一定C．180分钟后出现D．12小时后出现

糖皮质激素是最强的免疫抑制剂和抗炎药物，是皮肤病临床中最多被应用的药物之一。正是由于它的强免疫抑制和抗炎作用，使它好比一把“双刃剑”，在改变患者病理过程的同时也会导致新的病变。如果对糖皮质激素的病理、生理作用认识不够或不恰当地使用，其不良后果将会超过原发疾病本身。就好比系统性红斑狼疮（SLE）或寻常性天疱疮（PV），现在只有部分患者死于原发病，而感染等长期、大剂量使用糖皮质激素后引起的并发症也成为主要的死亡原因之一。因此，准确地认识、合理地应用糖皮质激素是临床医师，尤其是皮肤科和风湿科医师们的重要学习内容。

一、如何命名糖皮质激素

糖皮质激素的命名至今仍未统一，不同的杂志、专著都会有不同。2001年4月7日在柏林召开的“第一届欧洲糖皮质激素治疗讨论会”上就命名问题提出了建议。他们认为“类固醇”（steroid s）的范围太广，它包含了胆固醇、性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物。“皮质类固醇（corticosteroids ）”和“类皮质激素（corticoids）”都不够准确，因为它不能明确是指肾上腺皮质合成的两类类固醇激素中的哪一种；从狭义而言，“皮质类固醇”具有21个碳原子，而雄激素仅有19个碳原子。“肾上腺皮质类固醇（adrenal corticosteroids）”系调节糖代谢的糖皮质激素（glucocorticoids）和调节电解质平衡的盐皮质激素（mineralocorticoids）。“皮质类固醇”是一组相对具有潴钠潜能、影响碳水化合物代谢和抗炎作用的激素，这组激素的作用基础是糖代谢和与之并重的抗炎效应而不是钠潴留，这就是当“抗炎”作为治疗目的时要用“糖皮质激素（glu cocorticoids）”这一名称的原因。氢化考的松（hydrocortisone）是人体分泌的主要的糖皮质激素，而醛固酮是人体分泌的主要的盐皮质激素。现在在临床上为抗炎和免疫抑制作用所合成的化学分子与人肾上腺皮质产生的激素相比，其钠潴留的作用非常轻微甚至缺如。因此，以“糖皮质激素”或“糖皮质类固醇”来命名以抗炎和免疫抑制为治疗目的的合成药物都是正确的、恰当的。但是，根据1994～2000年间Medline上被引用的次数，“糖皮质激素”是11178次，而“糖皮质类固醇”是368次。因此，建议统一用“糖皮质激素（glucocorticoids）”这一名称。

二、糖皮质激素的来源与功能

糖皮质激素是类固醇激素中最主要的激素，由肾上腺皮质（肾上腺解剖图谱）的束状带产生。对三大代谢，尤其是糖代谢有重要影响，超生理量的糖皮质激素具有强大的免疫抑制和抗炎作用。

糖皮质激素分为天然及人工合成两种。人工合成的糖皮质激素在临床上广泛应用。

糖皮质激素的药理作用主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克。

三.糖皮质激素的生理作用和在临床应用中出现的病理生理作用（作用机制示意图）

1．对糖代谢的影响促进糖异生，促使肝外蛋白质分解和抑制外周组织蛋白质合成以提供大量氨基酸作为糖异生原料；促使肝内糖异生酶类的合成增加使糖异生增加；对抗胰岛素，减少外周组织对糖的利用

↓

血糖升高，糖耐量减退

↓

类固醇性糖尿病

2．对蛋白质代谢的影响促使肝脏对氨基酸的摄取增加，肝脏合成参与糖异生的酶蛋白的能力加强；减少外周组织对氨基酸的摄取，抑制蛋白质合成，促使蛋白质分解，形成氮负平衡；增加尿钙排泻

↓

低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、儿童生长发育障碍、骨质疏松

3．对脂肪代谢的影响动员脂库中脂肪分解；阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成；血糖升高兴奋胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成；

↓

脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态

4．对水盐代谢的影响增加肾血流量和滤过率，对抗醛固酮和抗利尿激素??利尿作用；

化学结构与醛固酮有类似，因而有部分盐皮质激素的潴钠排钾作用

↓

高血压、低血钾

5．对心血管系统的影响提高心肌收缩功能，加速心脏传导系统作用，抑制传导组织的炎性反应，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性→改善微循环。

但长期、大剂量应用

↓

使心肌发生退行性变和损害，久用后使心肌收缩力下降

6．对消化系统的影响增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活力和粘液分泌

↓

胃、十二指肠溃疡形成，甚至出血、穿孔

7．对血液系统的影响延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬；促使骨髓中性粒细胞及单核细胞向外周释放，边缘池向循环池转移；抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，并加速该细胞破坏；抑制淋巴组织增生并溶解淋巴细胞，淋巴组织萎缩，细胞减少；活跃巨核细胞，使血小板增高。

糖皮质激素除能通过骨髓中的粒系增生活跃而使外周血白细胞增多外还能使粘附在血管壁（即边缘池）的白细胞进入血循环（即循环池）。因此，在给予中、大剂量糖皮质激素后很快会出现外周血白细胞计数增加，易与“感染”相混淆。

8．对内分泌系统的影响对下丘脑一垂体有抑制（负反馈）作用，使CRH和ACTH减少，肾上腺皮质分泌下降

↓

肾上腺皮质萎缩，应激状况易发生肾上腺危象

9．对中枢神经系统的影响阻止内原性致热原对体温调节中枢的作用；使颅内血管通透性降低，利于降低脑脊液压力和减轻脑水肿；脑部尤其海马、杏仁核和大脑有糖皮质激素的特异受体，除氟羟强的松龙对中枢神经及食欲有抑制作用外，其它均增强中枢神经系统的兴奋性

↓

产生兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠甚至精神症状

10．对皮肤的影响长期使用后会导致皮肤创面不愈合、痤疮、毛囊炎和皮肤变薄

四．糖皮质激素的基因组效应、非基因组效应与总效应（见图一）

1．基因组效应糖皮质激素与胞浆受体结合，通过影响基因的转录发挥效应，任何治疗剂量都与基因组效应有关，其效应在糖皮质激素与胞浆受体结合30分钟后出现。

在泼尼松≤30mg/日的范围内，基因组效应与泼尼松呈显著的“剂量依赖性”，即效应随剂量而增长；当每日泼尼松介于30mg～100mg时，“剂量依赖性”越来越小；当≥100mg/日时，“剂量依赖性”接近于零。

2．非基因组效应由生物膜介导，其效应在数秒或数分钟内出现，但只有在糖皮质激素浓度较高时产生。

非基因组效应最显著的“剂量依赖性”出现在泼尼松30～250mg/日，大于250mg/日后“剂量依赖性”越来越小。

3．总效应基因组效应与非基因组效应的总和。在泼尼松≤7.5mg/日时，基因组效应几乎等于总效应；在≤100mg/日的范围内，总效应与泼尼松剂量呈显著的“剂量依赖性”；当泼尼松≥25 0mg/日时即使再增加激素剂量，而总效应的增长非常有限。

五．糖皮质激素剂量的划分

根据糖皮质激素的“基因组效应”，临床上可将糖皮质激素划分为“小剂量”、“中剂量”、“大剂量”、“超大剂量”和“冲击疗法”。

1．小剂量泼尼松≤7.5mg/日。占据糖皮质激素受体的50%以下；几乎无副作用（如骨质疏松）；用于维持治疗或替代疗法。

2．中剂量泼尼松>7.5mg≤30mg/日。占据糖皮质激素受体的50%以上，小于100%；大部分自身免疫病的起始治疗剂量都不会大于30mg/日；副作用随剂量与时间的增长而加大。

3．大剂量泼尼松>30mg≤100mg/日。糖皮质激素受体的饱和度随糖皮质激素剂量的增加而增加，当达到100mg时几乎全部受体都被结合，糖皮质激素的基因组效应达到最大值；由于副反应严重，不能长期使用。

4．超大剂量泼尼松>100mg/日；已经将糖皮质激素的胞浆受体全部结合，再增加剂量会影响药代动力学和受体的合成、表达；尽管不再增加受体的饱和度，但还是有可能通过“非基因组效应”增加疗效，即由膜结合受体介导或直接影响膜的生理功能而达到；超大剂量的疗效是否直接与剂量相关尚不得知，但有越来越多的资料显示大于100mg/日与小于100mg/日有区别；由于副作用，不能作为长期治疗。

5．冲击疗法(pulse therapy) 泼尼松>250mg/日。静脉给予，一日或连续几日（但不超过5日）；强调的是“非常大”的剂量，而不是“间歇”疗法。关于“冲击疗法”有两点争议，一是将25 0mg或>250mg的泼尼松就命名为“冲击”是否合适，因在数天就减量或停止；二是关于此剂量的“非基因组效应”如何起作用。

六．长期应用糖皮质激素停药后的不良反应及对策

1．反跳现象在糖皮质激素减量乃至停药的过程中出现原有疾病加重。防止或减轻“反跳现

象”的方法是采用“下台阶”的方法逐渐撤减激素；对激素有依赖的慢性疾病如湿疹、银屑病等应尽量避免系统应用激素，如必须使用时应尽可能地小剂量。

2．虚弱征群长时期、连续服用糖皮质激素而停用后出现乏力、纳差、情绪消沉甚至发热、呕吐、关节肌肉酸痛等。患者对激素产生依赖性，对停用有感恐惧，主观感觉周身不适和疾病复发。此时须鉴别确实是“疾病复发”还是“虚弱征群”。防止或减轻“虚弱征群”的方法是在疾病处于稳定期后或在停用前“隔日”（qod）服用激素，以减少对垂体的抑制。

3．应激危象长时期、连续服用糖皮质激素后下丘脑一垂体－肾上腺皮质轴（HPA轴）功能被抑制，停用后该轴功能需分期恢复，需要9～12个月或更长时间完成，其中ACTH水平先达到正常。由于HPA轴功能被抑制，因此，当遇感染、外伤、分娩、手术、吐泻、脱水、饥饿、寒冷和过劳等应激状态时可因体内皮质激素分泌不足而发生皮质功能衰竭。因此，各种应激状态均应加大糖皮质激素用量，己停用激素者可再用。

七．糖皮质激素的常见副反应和预防

10-20mg/日）和肌萎缩、电解质紊乱、低蛋白血症、并发或加重感染（泼尼松≥0.3mg/kg，尤其是真菌和结核菌）、诱发或加重消化道溃疡（与NSAIDs合用，泼尼松 糖皮质激素的常见副反应有：医源性皮质醇增多症、类固醇性糖尿病、骨质疏松和股骨头无菌性坏死、肌无力（泼尼松>10mg/日）、诱发精神症状（泼尼松≥30mg/日）、生长抑制（泼尼松<0.5mg/kg则较轻）、诱发青光眼、白内障和霉菌性角膜炎等眼部并发症以及偶可至胎儿先天性畸形等等。

防止以上各种副反应发生的最好方法是以尽可能少的糖皮质激素治疗。为预防“骨质疏松”，对需较长期应用激素的患者可每月一次注射60万u的维生素D3并每日口服“葡萄糖酸钙”或“活力钙”；对使用大剂量激素者可适量口服补钾；对低蛋白血症除补充白蛋白外还可给予“苯丙酸若龙”等蛋白质同化激素以拮抗糖皮质激素对蛋白质的分解作用；为预防消化道溃疡的发生，在给予中、大剂量糖皮质激素的同时给予H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂。

需要认真加以鉴别的是在应用大剂量激素数周以后出现发热、头痛、咳嗽等症状时是“感染性发热”还是原发病如SLE等引起？此时一定要反复寻找感染灶，多次进行血液和各种体液的镜检和培养，特别要警惕真菌和结核杆菌，以免“南辕北辙”，将感染当“疾病活动”处理。在接受大剂量激素特别是“地塞米松”治疗数天以后出现“精神症状”也大多是由激素引起，不要轻易判断为原发病的“脑部累及”。

八．糖皮质激素的不合理应用

1．无指征地使用超大剂量糖皮质激素和“冲击疗法” 在皮肤疾病中冲击治疗的适应症不多；在所有的自身免疫病中，也很少有需要使用超大剂量激素或冲击治疗的。国内外关于冲击疗法“有效”的报道都是在未进行对照的情况下进行的。对任何一种皮肤病进行冲击或超大剂量治疗前应充分考虑其疗效和风险之比。

2．治疗“自身抗体” 在器官非特异性自身免疫病如SLE中，器官非特异性的自身抗体如抗核抗体和其中的抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体和抗SS-A（Ro）、抗SS-B（La）抗体等等均是诊断疾病的标记，而非“致病性抗体”，其滴度与疾病的严重程度无相关性。即使在器官特异性自身免疫病如PV中，抗寻常性天疱疮抗原（PVA）抗体是器官特异性的、致病性的自身抗体，但其滴度与疾病的严重程度也呈无相关性；在PV患者的正常亲属和与PV患者MHC相匹配的正常人中，也可检测到抗PVA抗体（多为IgG1型）。有的医师和患者为追求抗体的滴度降低和“转阴”而一味加大糖皮质激素量，其后果适得其反。因此，“自身抗体阳性”不是使用糖皮质激素的指征；激素的用量也不能根据“自身抗体滴度”而定。

3．重视皮肤表现，忽视系统影响虽然糖皮质激素可改变炎症性皮肤病的病理过程、缩短病程，但长时期或大剂量使用后会对各系统、各器官都产生影响，尤其是引起病理性改变。因此，在使用激素前、后都要对患者的各器官尤其是心血管、消化、内分泌系统的状况进行了解，尽可能地减少并发症、不留后遗症。

4．激素品种选择不当去炎松(Triamcinolone)、倍他米松(Betamathasone)和地塞米松等合成糖皮质激素药物中含氟，易引起激素性肌病，在有肌炎的患者中应避免使用，以免在数月后当肌力恢复不理想时难以区分“肌炎未控制”还是“激素性肌病”。胎盘具有11酮脱氢酶，能使泼尼松失活，因此，对孕妇使用泼尼松治疗是安全的，而其它合成激素有可能会抑制胎儿肾上腺皮质的发育。在所有合成激素中，地塞米松最易引起精神症状，因此，一旦接受激素治疗后当患者表现为失眠、欣快、兴奋、烦躁等症状时在给予镇静安眠剂的同时应及时更换非地塞米松类激素。

5．予以“抗生素保驾” “因为糖皮质激素会引起感染，所以在给予激素的同时予以抗生素保驾”；“因为有了抗生素保驾，所以使用再大剂量的激素也是安全的”这是许多临床医师持有的观点。无论是抗生素还是糖皮质激素的应用都应遵循“循证医学”的原则，不应滥用。如果患者确实有感染的依据或高度怀疑细菌感染时有理由同时给予抗生素；有的医师仅凭给予激素后出现白细胞升高就下“感染”的结论是没有依据的（理由见“三.7.对血液系统的影响”）。许多接受糖皮质激素治疗的患者如SLE和PV，时间单位往往为“年”，难道抗生素也同时相伴吗？如果抗生素与激素一起长时期应用，更易导致机会性感染。

九．糖皮质激素的治疗对象和治疗剂量与时间

已如上述，糖皮质激素的治疗对象是炎症，是控制或改善炎症造成的器官损害。因此，其剂量的确定或时间的长短应以炎症的程度或器官受损的程度而定，而不是自身抗体等血清学标记或其它什么“免疫学指标”。

总之，在对糖皮质激素这把“双刃剑”有了准确、全面地认识，就能最充分地发挥其有利的一面，避免或减轻其不利的一面，以使患者得到最合理地治疗。