ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版教学内容
I S O11137辐照灭菌剂量确认中文版
ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌
第二部分：灭菌剂量的确定
目录： (1)
引言 (3)
1. 范围 (4)
2. 引用标准 (4)
3. 缩写、术语和定义 (4)
3.1 缩写 (4)
3.2 术语 (5)
4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)
4.1 总则 (6)
4.2 产品族的定义 (6)
4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)
4.4 产品族的保持 (8)
4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)
5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)
5.1 产品特性 (8)
5.2 样品份额 (9)
5.3 取样方式 (10)
5.4 微生物试验 (10)
5.5 辐照 (10)
6 剂量确定方法 (10)
7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)
7.1 原理 (11)
7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)
7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)
7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)
8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)
8.1 原理 (18)
8.2 方法2A的程序 (18)
8.3 方法2B的程序 (21)
9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)
9.1 原理 (23)
9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)
9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)
9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)
9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)
10 灭菌剂量的审核 (32)
10.1 目的和频率 (32)
10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)
10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)
11 实例 (38)
11.1 方法1举例 (38)
11.2 方法2举例 (40)
11.3 方法3举例 (46)
11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)
11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)
11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)
医疗卫生产品灭菌-辐射
第二部分：确定灭菌剂量
1.范围
ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy
或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
2.引用标准
以下涉及的文件是本文件应用中必不可少的。对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包括任何修订本）有效。
ISO11137-1:2006
ISO11737-1
ISO11737-2
ISO13485
3.缩写、术语和定义
本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用。
缩写
Ａ
核算出最小的从中位ffp到FFP剂量。
CD*
按方法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数。
d*
从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量。
D*
要求达到10-2SAL的初始估计剂量。
D**
要求达到10-2SAL的最终估计剂量，用于灭菌剂量的计算中。
DD*
由方法2验证剂量试验得到的剂量。
DS
产品辐照DD*剂量后估计的微生物的Ｄ10值。
D值或Ｄ10值
在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间。
注：本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量。
ffp
从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的最小剂量。
FFP
20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到。
FNP
用于计算DS中对试验样本达到10-2SAL的估计剂量。
VDmax15
对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
VDmax25
对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
术语
批
在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品。
生物负载
产品或无菌隔离系统上活微生物的数量。
假阳性
试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或浑浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果。
阳性份数
以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商。
3.2.5 增量剂量
一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证实灭菌剂量。
3.2.6阴性无菌试验
无菌试验样本经培养后不能查到微生物生长。
3.2.7包装体系
无菌隔离系统的组成和防护的包装。
3.2.8阳性无菌试验
无菌试验样本经培养后能查到微生物生长。
3.2.9取样份额（SIP）
某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分。
3.2.10无菌隔离系统
用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装。
3.2.11无菌保证水平（SAL）
灭菌后单元产品上存在活微生物的概率。
注：术语灭菌保证水平采用数量级表示，一般为10-6或10-3。当为保证无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌保证。
3.2.12灭菌剂量审核
为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采取的活动。
3.2.13验证剂量
用于确定灭菌剂量，对预计s≥10-2估计的辐照剂量。
4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族
4.1 总则
选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006 第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:2006 第12条款）部分的活动。在这些活动中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型。微生物类型用来指示其对辐照的抗性。，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的布局，因为它们不是影响生物负载的因素。
使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如降低在制造过程察觉由于不明显变化影响灭菌有效性的能力。此外，使用单一产品来代表整个产品族可能察觉不到发生在产品族中其它组份的变化。应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的风险，且应设计维持产品族的方法并在加工前实施应用。
注：有关风险管理的指引见ISO14971
4.2 产品族的定义
4.2.1 建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处。考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的变化，包括但不限于：
a) 原料的特性和来源，包括其影响，原料可能来自不止一个地方。
b) 部件
c) 产品的设计及大小
d) 生产过程
e) 生产设备
f) 生产环境
g) 生产场所
评估和考查因素的结果应形成文件（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）。
4.2.2如果证明与产品有关的变化是相似的并在控制下，产品应被包括在一个产品族内。
4.2.3 要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成。
4.2.4 将不同地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见ISO11137-
1:2006 4.1.2条款）。应考虑对生物负载有影响的：
a) 场所地理和（或）气候的不同
b) 生产过程和环境控制方面的任何差别
c) 原料和加工辅助物（如水）的来源
4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品
4.3.1 代表产品族的产品
4.3.1.1 产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据。
4.3.1.2 产品族的代表应为：
a) 其主要产品（见4.3.2），或
b) 相同产品（见4.3.3），或
c) 模拟产品（见4.3.4）
4.3.1.3 采取正式的、形成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：
a)组成生物负载的微生物类型
b)微生物的生长的环境
c)产品的尺寸
d)部件的数量
e)产品的联合体
f) 生产中的自动化程度
g) 生产环境
4.3.2 主要产品
如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表现的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为主要产品。在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为主要的产品，在这种情况下，根据4.3.3任何这些产品都可选择作为主要产品来代表这个产品族。
4.3.3 同等产品
如评估（见4.3.1.3）表明一组产品各成员要求的灭菌剂量相同，则这组产品可以认定为同等的。代表产品族的同等产品应a）随机选择或 b）根据包括产品族中不同成员的计划的列表。在选择同等产品代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性。
4.3.4 模拟产品
如一模拟产品比产品族中各成员表现出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族。模拟产品使用与真实产品相同的方式和材料包装。
注：模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和维持灭菌剂量而制作的。
模拟产品可以是：
a)在材料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造过程；例如，经过整个加工过程
的一块用于植入的材料。
b) 产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件。
模拟产品应和真实产品以相同的方式和相同的材料包装。
4.4 产品族的保持
4.4.1 周期性评审
应以一特定的频率来实施评审来保证所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有效。选派有资格的人员负责对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或过程的评审。这样的评审至少每年一次。评审的输出应按ISO11137-1:2006 第4.1.2条款记录。
4.4.2产品或生产过程的更改
产品的更改：如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包括大小）和（或）生产过程的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估。这种更改可能改变产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据。对重大的改变可建立一个新的产品族或选择不同的代表产品。
4.4.3 记录
产品族的记录应保留（见ISO11137-1:2006 第4.1.2条款）
4.5灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果
如果发生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采取后续措施。
5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验
5.1 产品的特性
5.1.1 用于灭菌的产品可以由以下组成：
a) 包装体系中一个独立的医疗保健产品
b) 在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配件。
c) 包装体系中一定数量的同一医疗保健产品
d) 由多种程序相关的医疗保健产品组成的一套产品
用于实施剂量设定和剂量证明的单元产品应按表1选择。
5.1.2 如果产品对其某一部分有灭菌的要求，灭菌剂量的确定应仅针对该部分。
例如：如果产品有标识仅流动通道要求灭菌，灭菌剂量的确定可以依据对流动通道进行无菌试验得到的生物负载决定。
5.2 取样份额（SIP）
5.2.1 对于平均生物负载≥1.0的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验。如果不可行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替。该SIP应是单元产品在试验中可能操作的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操作。
5.2.2 对平均生物负载≤0.9, 整个产品（SIP=1）应按表1用来进行实验。
5.2.3 如果生物负载是平均的分布在单元产品中，这种SIP可以取自单元产品的任何一个部分。如果生物负载不是平均分布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的各种材料的产品部分组成。如果知道生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照过程有最大抗力的部分选择。
P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和表面积计算（例子见表2）
5.2.4准备和包装一个SIP必须选择令生物负载变动最小的条件下。
SIP的准备应在受控的环境条件下,只要可行，其包装材料和条件应和成品相同。
5.2.5 应证实所选择SIP的充分性。SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的分别进行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性）。如果达不到这个指标，应使用更大的SIP。如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少17个阳性的指标不适用。
5.3 取样方法
5.3.1 用于灭菌剂量确定和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品。一般情况下，用来确定生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系。
5.3.2 在选择产品样品和确定生物负载之间所花费的时间会影响到最终加工步骤的完成到产品灭菌之间的时间周期。单元产品可以取自加工过程中的次品，它们与产品的留样在相同的加工和条件下生产。
5.4 微生物试验
5.4.1 生物负载的确定和无菌试验应按ISO11737-1和ISO11737-2要求操作。
当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2℃培养14天。如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用其它适合的培养基和培养条件。见Herring et al,1974[12],Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968[7]所举例子。
只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照。然而，为减少无菌试验假阳性发生的可能性，样品可能在辐照前拆开并重新包装。如果辐照前的处理改变了生物负载的数量和其对辐照的响应（例如：操作可改变微生物周围的化学环境，最典型的是氧压力），则是不可接受的。重新包装单元产品的材料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以减少污染的可能性。
5.4.2 应对经过包装过程的产品进行生物负载确定。
注：通常，最好是在产品从其包装体系内取出后进行生物负载确定，以便避免其包装体系对确定生物负载的影响。
5.5 辐照
5.5.1 应使用符合ISO11137-1要求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确定和验证灭菌剂量的产品进行辐照。为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产品所接受的最高和最低剂量。
5.5.2 剂量测量和辐照源的使用应符合ISO11137-1要求。
注：见ISO11137-3部分对于辐照灭菌剂量测定方面的指引。
6 剂量确定方法
6.1 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 a）（产品特定的灭菌剂量）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一设定：
a) 方法1对单一和多个生产批次
b）方法2A（见8.2）
c）方法2B（见8.3）或
d) 为达到特定的灭菌要求同以上ａ），ｂ）或ｃ）提供相等保证的方法。
6.2 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 b）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一证明：
a) 对于平均生物负载在0.1～1000（包括）范围的产品
1) VDmax25方法（见9.2或9.3）
2) 方法１（见第７条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤25kGy。
3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤25kGy。或
4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。
b) 对于平均生物负载在0.1～1.5（包括）范围的产品：
1） VDmax15方法（见9.4或9.5）
2）方法１（见第７条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤15kGy。
3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤15kGy。或
4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。
c) 对与平均生物负载小于0.1的产品
1） VDmax25方法（见9.2或9.3）
2）VDmax15方法（见9.4或9.5）
3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤15kGy。或
4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。
7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定
7.1 原理
该灭菌剂量的设定方法是由实验验证表明，产品的微生物群对辐照的响应比有标准抗力的微生物群更大些。
对SDR已经做出了合理的选择。SDR以D10值和所有群体发生的概率值（见表3）的形式来表示微生物抗力。并用计算机对达到10-2，10-3，10-4，10-5，以及10-6SAL值所需的各个剂量按生物负载水平增加得到的SDR进行计算。表5和表6 列出了对给定平均生物负载计
算出的剂量值。
表3-----方法1中使用的微生物抗力分布
20
在实践中用平均生物负载作为确定值。达到s为10-2所需的剂量可以从表5或表6中读出。该剂量称作验证剂量，它代表能使具有标准抗力分布的微生物群减少到s为10-2水平的剂量。然后用100个单元产品暴露于所选定的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌检验。若100个样本的试验出现的阳性数不超过2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下获得各种要求的SAL的灭菌剂量。
允许2个阳性的原理是根据假设符合泊松分布的一定数量的阳性发生概率在1个左右。根据泊松分布，发生0，1和2个阳性的概率是0.92，见表4。
-2SAL下检测100个样本期望出现阳性的概率
7.2对平均生物负载≥1.0的多个加工批次的产品使用方法1的程序
7.2.1 总则
应用方法1，须按以下六个步骤执行。
注：实例见11.1
7.2.2 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本
7.2.2.1 记录产品预计使用的s。
7.2.2.2 在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，根据5.1，5.2和5.3要求。
7.2.3 步骤2：确定平均生物负载
7.2.3.1 决定在确定生物负载中是否应用校正因数。
注：
7.2.3.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算：
a) 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）
b) 所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）
注：
7.2.3.3 将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上。
7.2.4 步骤3：获得验证剂量
从表5获得s为10-2的剂量可以用以下数据之一
a)若一批或更多批次的平均生物负载≥总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或
b)若每个批次的平均生物负载<2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负载。
指定该剂量为验证剂量。
如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量。
如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计算出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载。
7.2.5 步骤4：实施验证剂量试验
7.2.5.1 从单一的产品批次中选择100个单元产品。步骤4的100个单元产品可以从步骤2确定生物负载的其中一个批次中选择，或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中选择。在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力。
7.2.5.2 用验证剂量对单元产品进行辐照。控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过验证剂量的10%，并使用方法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，并且无菌试验的结果是可接受的（见7.2.6.1），验证剂量试验可以不重做。
7.2.5.3 依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数。
7.2.6 步骤5：结论说明
7.2.6.1 如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性样本，则验证可以接受。
7.2.6.2 如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。
如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。
如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的方法。（见第6条款）
7.2.7 步骤6：确定灭菌剂量
7.2.7.1 如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量。
7.2.7.2 如果使用SIP的 p＜1.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计算。从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL 所需的剂量。
表5----已知标准抗力分布的平均生物负载＞1.0达到给定的SAL所需的辐照剂量
7.3对平均生物负载≥1.0的单一加工批次的产品使用方法1的程序
7.3.1 原理
本方法是根据方法1改编，仅用于对单一加工批次确定灭菌剂量。这是一种根据试验证明其生物负载的辐照抗力低于或等同于拥有标准抗力分布（SDR）的微生物群抗力的确定灭菌剂量的方法。
7.3.2 总则
在应用方法1的本改编版时，必须遵从以下6个步骤：
注：实例见11.1
7.3.3 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本
7.3.3.1记录产品预计使用的s。
7.3.3.2根据5.1，5.2和5.3要求，在单一的生产批次中选择至少10个单元产品。
7.3.4 步骤2：确定平均生物负载
7.3.4.1 决定在确定生物负载中是否应用修正因素。
注：ISO11737-1所描述的确定生物负载的方法中引用了校正因数，从生物负载有效的计数中得到。使用方法1进行剂量设定可以使用这个有效的计数而不引用校正因数。当不使用校正因数时生物负载可能被低估。但提供不正确的生物负载校正因数可能增加验证剂量试验失败的风险。
7.3.4.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）
注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，当然可以选择更大的SIP。
7.3.5 步骤3：获得验证剂量
从表5使用平均生物负载获得s为10-2的剂量，指定该剂量为验证剂量。
如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量。
如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计算出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载。
7.3.6 步骤4：实施验证剂量试验
7.3.6.1 从单一的产品批次中选择100个单元产品。
7.3.6.2 用验证剂量对单元产品进行辐照。控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过验证剂量的10%，并使用方法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，并且无菌试验的结果是可接受的（见7.3.7.1），验证剂量试验可以不重做。
7.3.6.3 依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数。
7.3.7 步骤5：结论说明
7.3.7.1 如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性样本，则验证可以接受。
7.3.7.2 如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。
如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。
如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的方法。（见第6条款）
7.3.8确定灭菌剂量
7.3.8.1 如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量。
7.3.8.2 如果使用SIP的 p＜1.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计算。从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL 所需的剂量。
7.4使用方法1对单一或多个生产批次的平均生物负载在0.1~0.9之间的产品的程序
对于平均生物负载在0.1~0.9范围的产品，以上给出的多个（见7.2）或单一（见7.3）批次使用方法1确定剂量的程序应遵从，除非：
A）.根据表1要求整个产品必须用来试验（也可见5.2.1）
B）.修正因素应在确定生物负载中使用；
C）.输入表6以获得灭菌保证水平为10-2的剂量（验证剂量）和给定的s所需的灭菌剂量。
注1：实例见11.1
注2：所列的值为方法1剂量设定步骤3，4和6中使用。
表6----已知标准抗力分布的平均生物负载在0.1~0.9范围达到给定的SAL所
需的辐照剂量（kGy）
8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定
8.1 原理
方法2中，可以得到关于产品上微生物对辐照抗力的信息。本方法使用暴露于一系列增量剂量的产品样本无菌试验的结果，估计在100个单元产品中期望得到一个有菌的剂量（即10-2SAL）。暴露于这一剂量后残存的微生物应有比原始生物负载更均匀的D10值。从增量剂量实验估测出的一个D10值，用这个估测值外推到低于10-2SAL以确定灭菌剂量。
计算灭菌剂量的有效性通常取决于超过期望达到SAL为10-2的剂量进行外推的有效性。在对采用计算机模拟物品上微生物灭活的试验的深入研究中，建立起了对已测定微生物群的抗力分布外推的有效性。以上略述的原理的详尽的细节，包括计算机模拟的结果，见Davis，Strawderman和Whitby,1984[9]。
下文描述了两种程序，方法2A和方法2B。方法2A是通常采用的一种方法，然而方法2B 是针对生物负载一向很低的产品。使用方法2B必须符合的条件在8.3.1.1条款中有说明。方法2不使用确定生物负载来确定灭菌剂量，无论如何，作为产品常规监控的一部分有要求确定生物负载。
方法2A和方法2B中计算A，DSAL以及灭菌剂量的方法不是相同的。因此，有必要注意使用合适的公式。
剂量计算必须最好报告一位小数。灭菌剂量可以四舍五入（使用标准舍入程序）到一位小数。
注1: 在以下的程序和实例中，小写字体表示为取自单一批次产品得到的结果。大写字体表示取自所有三个批次产品得到的结果。
注2：方法2B要求使用整个产品（SIP=1.0），然而使用方法2A，可以使用整个产品或者产品的一部分（SIP＜1.0）。
8.2 方法2A程序
8.2.1 总则
使用方法2A，应遵从以下5个步骤。
注：实例见11.2.2和11.2.3
8.2.2 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本
8.2.2.1记录产品预计使用的s。
8.2.2.2根据5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少280个单元产品。用来验证SIP＜1.0的充分性可能需要更多的产品。
8.2.3 步骤2：实施增量剂量试验
8.2.3.1 总则
8.2.3.1.1 从2kGy开始，以标准增量为2kGy对三个批次中每批20个单元产品进行辐照，至少辐照9个剂量系列。确定每个增量剂量，每个标准增量剂量的最高剂量用来随后判断首次阳性剂量（ffp）和d*。这些剂量可变化到标增量剂量的1.0kGy或10%，取较大值。如果对于一给定的增量剂量实施的最高和最低剂量的算术平均值小于最低限度，则对这个增量剂量可以辐照20个更多的单元产品。
8.2.3.1.2 根据ISO11737-2（见5.4.1条款）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录无菌试验的阳性数。
8.2.3.1.3 从该试验中获得以下值：
A）A和首次阳性剂量（FFP）（见8.2.3.2）
B）D*
C) CD*批次（见8.2.3.4）
8.2.3.2 A 和 FFP
8.2.3.2.1 从三个批次每批增量剂量系列确定20个试样中至少一个是阴性的最低剂量，指定这些剂量为ffp并找出三个批次的中位ffp。如果有2或3批次表现出相同的ffp值，选择批次中提供更高或最高阳性数的剂量作为中位ffp。
8.2.3.2.2 从表7中获得中位ffp在无菌试验的不同阳性数时所对应的A值。
8.2.3.2.3 从式（2）中计算FFP
FFP = 中位ffp – A (2)
8.2.3.3 D*
8.2.3.3.1 对三个生产批次中的每一批，按以下之一确定d*
a) 找出所有试样中阴性的两个连续剂量的最低剂量，在随后的增量剂量系列的任何试验中阳性不得多于一个，或
b）找出20个试样中发生一个阳性的最低剂量，紧接之前的不超过1，等于1，其后所有试样均为阴性的增量剂量。
8.2.3.3.2 如果三个生产批次每个都不符合本标准8.2.3.3.1a）或b），则增量剂量试验无效。在这种情况下，在调查试验的方法和执行纠正措施之后可以重新进行增量剂量试验。
8.2.3.3.3 按以下指定D*，
a）如果最高批次d*比中位d*高出值小于5kGy，则中位批次d*就成为D*，或
b）如果最高批次d*比中位d*高出值大于等于5kGy，则最高批次d*就成为D*。
8.2.3.4 CD*批次
确定d*等于D*的批次并将其标示为CD*批次，如果一个以上批次d*等于D*，则可以随机选择其中之一作为CD*。从CD*批次中保留单元产品在方法2A步骤3中使用。从三个批次中取出保留的产品的存储条件应阻止微生物生长。可能的话，可以选择第四个批次作为CD*。
8.2.4 步骤3：实施验证剂量试验
从CD*批次中选择100个单元产品以D*剂量进行辐照。确定剂量并指定单元产品接受的最高剂量为DD*。DD*可以变化到D*的+1.0kGy或+10%，取其中较大值。如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D*的90%，则可以对取自CD*批次的另外100个单元产品进行重新辐照。如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D*的90%，但无菌试验的结果是可以接受，则验证剂量试验可以不必重做。
8.2.4.2根据ISO11737-2（见5.4.1条款）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录无菌试验的阳性数。指定这个值为CD*。
8.2.5 步骤4：结果判断
从本次试验的结果中按以下获得首次无阳性剂量（FNP）：
a)如果CD*≤2，FNP=DD*;
b)如果2 c)如果9 d)如果CD*>15,且原因不能确定，实施纠正措施并重新确定D*. 8.2.6 步骤5：确定灭菌剂量 8.2.6.1 根据FNP和FFP的差值使用公式（3）或公式（4）确定DS。 XXXXX公司 建立医用产品灭菌剂量验证报告 送检单位：公司日期：年月日 目录 序言 (2) 试验前准备工作 (2) 方法 (3) 实施容 (4) 结果 (5) 结论 (6) 附注 (6) 参考资料 (6) 初始污染菌检测规 (7) 确定灭菌剂量 (9) 无菌检查 (10) 序言 本实验是对医用产品公司的一次性医疗用品进行了辐射灭菌剂量设定和验证。实验原理是基于ISO11137-2：2006的方法，即先对辐照前产品的初始污染菌进行测定，然后选择验证剂量。再用验证剂量对产品进行辐照，并测定辐照后存活微生物的样品件数，以此来确定所确定的验证剂量能够满足10-6的灭菌保证水平。本实验从年月日开始至年月日结束。 试验前准备工作 一、样品 1样品：医用产品，三个批号： 生产企业：公司。 2器具及试剂 2.1器材 试管容量瓶三角烧瓶 酒精灯灭菌剪刀、镊子灭菌平皿（9cm） 75％乙醇棉灭菌刻度吸管(1ml、5ml) 紫外可见分光光度计立式压力蒸汽灭菌器电热鼓风干燥箱 酸度计恒温培养箱电热恒温水浴锅 生化培养箱电热恒温干燥箱 2.2培养基及试剂： a)流体硫乙醇酸盐培养基 b)改良马丁培养基 c)营养琼脂培养基 2.3稀释液、冲洗液及其制备方法 a)质量浓度为9g/L的无菌氯化钠溶液 b)0.1％蛋白胨水溶液取蛋白胨1.0g，加水1000ml，微温溶解，滤清，调节pH值至7.1± 0.2，分装，灭菌。 c)pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液取磷酸二氢钾3.56g、磷酸氢二钠7.23g、氯化钠4.30g、蛋 白胨1.0g，加水1000ml，微温溶解，滤清，分装，灭菌。 二、实验前准备 2.1培养基要求： 用于培养需（厌）气菌和真菌的培养基的制备、培养基灵敏度检查及其他各项要求应符合《中国药典（二部）》附录中《无菌检查法》的规定。 培养基使用按中国药典方生产的符合规定的脱水培养基。制备后采用验证合格的灭菌程序灭菌。制备好的培养基保存在2～25℃、避光的环境。 2.2器具灭菌：与供试液接触的所有器具应采用可靠方法灭菌，置压力蒸气灭菌器121℃30min，或置电热干燥箱160℃2h。 2.3无菌室要求：无菌室操作台局部符合洁净度100级单向流空气区域要求。无菌室在消毒处理完毕后，检查空气中的菌落数，方法如下：取直径约90mm培养皿数支，无菌操作注入融化的营养琼脂培养基约20mL，在30℃～35℃培养48h证明无菌后，取3只培养皿在无菌室操作台或超净工作台平均位置打开上盖，暴露30min后盖好，置30℃～35℃培养48h后取出检查，3只培养皿上生长的菌落数平均不得超过1个。 无菌试验过程中检查空气中的菌落数，方法同上。在试验开始进行时打开平皿盖，至试验结束盖好照上法培养，符合上述要求。 2.4阳性对照： 选择金黄色葡萄球菌为对照菌，接种金黄色葡萄球菌的新鲜培养物至营养琼脂培养基中，23～28℃培养24～48小时，将上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数小于100cfu的菌悬液。阳性对照试验的菌液制备方法验证试验，加菌量小于100cfu，供试品用量同供试品无菌检查每份培养基接种的样品量。阳性对照管培养48～72小时应生长良好。 2.5阴性对照： 取相同稀释液、冲洗液同上法操作，作为阴性对照。阴性对照不得有菌生长。 【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】 附件 中药辐照灭菌技术指导原则 一、概述为指导和规范辐照技术在中药灭菌中的正确应用，保证中药的安全、有效、质量稳定，特制定本指导原则。 本指导原则的辐照灭菌是指利用Y射线或是以电子加速器产生的高能电子束或转换成的X 射线杀灭中药中微生物的过程，作为药品生产过程中降低药品微生物负载的一种手段。 本指导原则包括中药辐照灭菌基本原则及要求、辐照装置、辐照剂量和辐照检测等内容，适用于采用辐照灭菌的中药新药及灭菌方法变更为辐照灭菌技术的已上市中药。 二、基本原则及要求 （一）“必要、科学、合理”原则因辐照灭菌应用于传统中药的灭菌历史尚短，基础研究需不断完善，故中药采用辐照灭菌应充分说明其必要性。申请人需要对产品研发和生产、产品性质等有全面和准确的了解。如采用辐照灭菌，应针对辐照灭菌对产品质量、稳定性、生物学性质等方面的影响进行全面研究和评估，通过提供的研究资料说明采用辐照灭菌的必要性、科学性和合理性。如处方药味含有结构不稳定成份的，应进行有针对性的研究，考察辐照灭菌前后成份不稳定成份的变化情况。 （二）“安全、有效、稳定”原则中药采用辐照灭菌应以不影响原料或制剂的安全性、有效性及稳定性为原则。需要通过一定的研究工作考察和评估辐照灭菌对中药安全性、有效性及稳定性的影响。 1. 应进行辐照前后的对比研究，包括采用指纹图谱等方法，尽可能全面地反映辐照灭菌前后药品所含成份种类或含量的变化情况。必要时，应采用与适应症相关的药效指标，比较辐照灭菌前后药品有效性的差异，或开展安全性研究。 2. 对于毒性饮片或处方中含有毒性饮片的半成品，药材制剂的辐照灭菌，应关注辐照灭菌对药品安全性的影响。 3. 凡灭菌工艺未被明确批准为辐照灭菌的已上市中药，若要采用辐照灭菌，应按《已上市中药变更研究技术指导原则一）》的相应要求进行研究。 （三）严格执行GMP 的管理要求辐照灭菌技术不能替代药品生产的GMP 管理，中药药品生产过程中必须严格执行GMP 规范，各个生产环节应设置降低微生物负载的措施，严格药材的挑选、清洁、炮制等加工环节，不应当将采用辐照灭菌作为降低药品微生物负载的唯一途径。药品生产企业应制定灭菌过程控制文件，保持每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应可追溯到中药产品的每一生产批。 三、辐照装置应按质量管理体系要求选择和审核辐照单位，以保障 研究和生产过程中的药品质量。中药生产企业应要求辐照单位提供包括辐照产品名称、批号、辐照目的、辐照日期、产品装载模式、辐照装置设定的运行参数、常规剂量计的分布位置和数量、最小吸收剂量、最大吸收剂量、整体平均剂量、剂量不均匀度等在内的辐照记录。 I S O11137辐照灭菌剂量确认中文版 ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌 第二部分：灭菌剂量的确定 目录： (1) 引言 (3) 1. 范围 (4) 2. 引用标准 (4) 3. 缩写、术语和定义 (4) 3.1 缩写 (4) 3.2 术语 (5) 4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6) 4.1 总则 (6) 4.2 产品族的定义 (6) 4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7) 4.4 产品族的保持 (8) 4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8) 5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8) 5.1 产品特性 (8) 5.2 样品份额 (9) 5.3 取样方式 (10) 5.4 微生物试验 (10) 5.5 辐照 (10) 6 剂量确定方法 (10) 7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11) 7.1 原理 (11) 7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12) 7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16) 7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17) 8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18) 8.1 原理 (18) 8.2 方法2A的程序 (18) 8.3 方法2B的程序 (21) 9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23) 9.1 原理 (23) 9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24) 9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27) 9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29) 9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31) 10 灭菌剂量的审核 (32) 10.1 目的和频率 (32) 10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32) 10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35) 11 实例 (38) 11.1 方法1举例 (38) 11.2 方法2举例 (40) 11.3 方法3举例 (46) 11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47) 11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48) 11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49) 辐照灭菌确认方案 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT #####有限公司 研发部 # # # 辐 照 灭 菌 确 认 方 案 验证方案审批表一、验证方案拟订表 二、验证方案审核 三、验证方案批准 批准人（签名）：批准日期：年月日方案执行日期：年月日 四、验证执行小组成员 目录 1.主要内容和适用范围 2.辐照剂量测定 2.1原理 2.2选择SAL和获得产品样品 2.3测定初始污染菌 2.3.1初始污染菌的计算 2.3.2初始污染菌的测定 2.3.3校正系数的测定 2.3.4产品释出物的检验 2.4建立验证剂量 2.5完成验证剂量实验 2.6建立灭菌剂量 3.辐照灭菌加工确认 4.验证总结报告书 ####辐照灭菌确认方案 1．主要内容和适用范围 本文对于###的灭菌确认过程做了详细描述，确认的内容包括辐照剂量的设定及辐照加工确认。本方案制定的目的在于证实产品辐照符合ISO11137-2006的要求，灭菌后的产品能达到10-6的无菌保证水平。 2．辐照灭菌剂量设定 原理 验证的原理是基于ISO11137方法，即先对辐照前产品的初始污染菌进行测定，然后选择验证剂量。再用验证剂量对产品进行辐照，并测定存活微生物的样品件数，以此来确定最低灭菌剂量（SAL=10-6）。 选择SAL和获得产品样品 该产品的SAL选定为10-6，收集常规生产的标准包装产品，于灭菌前对三个批号进行随机抽样，每批至少抽取10个样品，其中取样比例（SIP）为1。 测定初始污染菌 测定至少30个样品单元的每件样品的初始污染菌并计算， a)三批中的每一批的平均的单元产品初始污染菌（批平均），和 b)所有的单元产品平均初始污染菌（总平均初始污染菌）。 ISO11137-2006或GB/T18280-2007中，测定至少30个样品单元的每件样品的初始微污染菌并计算：批平均值和总平均值。当初始污染菌较低（如小于10）；允许集中检测单独一批中10个单元产品来确定批平均初始污染菌。 将三批产品的每批平均初始污染菌与总平均初始污染菌比较，确定是否有一批平均值是总平均值的两倍或两倍以上。 确定初始污染菌测定中是否提供了校正因子，建立测定校正因子的方法。 初始污染菌测定 测定依据：ISO11737-1：1995 辐照灭菌 验证确认方案 编号： . 版次： 起草人：日期： . 审核人：日期： . 批准人：日期： . 目录 1概述 2目的 3验证人员 4验证进度 5验证方案内容 5.1资料档案确认 5.2设备检查确认 5.2.1安装确认与运行确认 5.2.2辐照单位相关资质证件（附件一） 5.2.3辐照单位相关信息、银行账号（附件二） 5.3性能确认 5.3.1目的 5.3.2内包装材料材质确认 5.3.3灭菌剂量确认（附件三） 5.3.4 产品装载模式的确认 5.3.5产品剂量分布图（附件四） 5.3.6检测项目及标准 5.4灭菌效果测试 5.5异常情况处理程序 5.6第三方检验、检验报告（附件五） 6再验证周期 7验证总结及方案批准 7.1验证总结 7.2验证结果审核 7.3方案批准 8 GB 18280 – 2000 idt ISO11137:1995《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐照灭菌》（附件六） 9老化试验方案、试验记录（附件七） 10再验证记录(附件八) 1概述 辐照灭菌与其他主要灭菌方式对比所存在的优点 常见术语和定义 1）钴 60：钴59的同位素,半衰期约为5.27年。 2）半衰期：放射性原子核的数量因衰变而减少为初始值一半所需的时间。 3）放射性活度：一定量的放射性核素在一定时间间隔内发生的核衰变数除以该时间间隔叫做放射性活度。在国际单位制中，放射性活度的单位为贝可勒尔，简称贝可，符号为Bq，1Bq 等于放射性核素在１秒钟内有１个原子核发生衰变，即1Bq=１次衰变/秒。早期的放射性活 度单位叫居里（Ci），1Ci=3.7×1010Bq。 4）吸收剂量：传输到物质单位质量上的辐射能的量。衡量吸收剂量的单位是Gray(戈瑞)，1Gray就是1千克的物质吸收1焦耳的能量。以前衡量吸收剂量使用的单位是rad (拉德) ，取名于"radiation absorbed dose”。1戈瑞= 100 拉德。 5）无菌保证水平 (SAL) ：灭菌后单元产品上存在微生物的概率。例如SAL为10-6 的含义是100万个产品里有一个产品被污染。 6）D-10值：将同源微生物总数杀灭90%所需的辐照剂量 (kGy)。 7）不均匀度：同批产品在辐照容器中的最大吸收剂量与最小吸收剂量之比值，即U=Dmax/Dmin，亦称剂量均匀性。 8）最低辐照吸收剂量：在辐照容器内，传输到最低剂量位置上物质的单位质量上的辐射能量。9）最高辐照吸收剂量：在辐照容器内，传输到最高剂量位置上物质的单位质量上的辐射能量。10）生物负载：一件产品上活微生物的总数。 11）剂量计：对辐射有可重复出现、可测量的响应的器件或系统，可用于测量给定材料中的吸收剂量。 12）微生物限度标准：由相关法规和或生产工艺标准规定的具体量化标准。合格产品的微生物负载，在保质期限内，不得高于微生物限度标准。 13）初始微生物指标：进行灭菌（杀菌）之前，产品的微生物负载。 14）照否标签：一种粘贴式标签，接受足够的伽玛射线时会改变颜色，从而将已经辐照的产品与未辐照产品区分开。照否标签分为两种量程（灵敏度）：4～10kGy，辐照后颜色由绿色变为紫色；＞10kGy，辐照后颜色由黄色变为红色。 15）消毒：杀灭或消除产品上的病原微生物，使之达到无害化的处理过程。 16）灭菌：经确认使产品无活微生物的加工。（在灭菌加工中，微生物的死亡规律用指数函数表示。因此，任何单件产品上微生物的存在可以用概率表示。概率可以减少到非常低的数目， 中药细粉辐照灭菌验证方案 起草日期：生效日期： 公司发布 验证人员及职责 验证方案审批 目录 1 概述 (5) 2 目的 (5) 3 原理 (5) 4 培训 (5) 5 验证要求 (5) 6 辐照灭菌后标准设定 (6) 7 产品辐照相关要求 (6) 8 验证容 (6) 8.1 安装确认 (6) 8.2 运行确认、性能确认 (7) 9 偏差处理 (7) 10 再验证项目及周期 (7) 11 验证结论及评价、批准 (7) 1.概述 1.1钴-60辐射源发出高能量的电磁波，从而破坏细胞或者分子，继而达到杀灭细菌的目的，使用钴-60灭菌穿透力强，辐射剂量分布均匀。 1.2根据《关于发布60Co辐照中药灭菌剂量标准（部试行）的通知》要求，60Co辐照是中药灭菌的辅助手段，待辐照中药应具备的条件。 1.2.1待辐照灭菌的中药必须符合法定药品标准。 1.2.2 待辐照灭菌的中药的包装材料必须耐辐照。 1.2.3 待辐照灭菌的中药的包装必须满足避免引起辐照后中药再次污染微生物的要求。 1.2.4待辐照灭菌的中药应符合本规定的方法进行药品的卫生检验。 1.3中药辐照灭菌时的最大吸收剂量不大于下列数值： 散剂：3kGy，片剂：3kGy，丸剂：5kGy，中药原料粉：6kGy 1.4《药品生产质量管理规》（2010年版） 附录一，无菌药品 第七十三条辐射灭菌应当符合以下要求： （一）经证明对产品质量没有不利影响的，方可采用辐射灭菌。辐射灭菌应当符合《中华人民国药典》和注册批准的相关要求。 （二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。 （三）辐射灭菌过程中，应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。 （四）生物指示剂可作为一种附加的监控手段。 （五）应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。 （六）应当在规定的时间达到总辐射剂量标准。 （七）辐射灭菌应当有记录。 2. 目的 对辐照灭菌进行确认，以证实产品辐照符合《60Co辐照中药灭菌剂量标准》、《药品生产质量管理规》（2010年版）、批件质量标准要求，产品达到工艺要求。 3．原理 利用放射性同位（60co）钴（137cs）释放出来的高能Y射线和电子加速器产生能量为0.2Mei~10Mev的电子束。用这些电离辐射作用到被辐照的物质上，产生电离和激发，从而释放出轨道电子，形成自由基，而使被辐照物质的物理性能和化学组成发生变化并能使其成为人们所需要的一种新的物质，或使生物体（微生物等）受到不可恢复的损失和破坏。 4 培训 所有参加验证实施的人员都需要接受本次辐照灭菌验证方案的培训。 5 验证要求 根据生产品种细粉处方，其中XX丸最具代表性，故选取XX丸作为辐照灭菌的验证品种。 ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌 第二部分：灭菌剂量的确定 目录： (1) 引言 (3) 1. 范围 (4) 2. 引用标准 (4) 3. 缩写、术语和定义 (4) 3.1 缩写 (4) 3.2 术语 (5) 4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6) 4.1 总则 (6) 4.2 产品族的定义 (6) 4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7) 4.4 产品族的保持 (8) 4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8) 5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8) 5.1 产品特性 (8) 5.2 样品份额 (9) 5.3 取样方式 (10) 5.4 微生物试验 (10) 5.5 辐照 (10) 6 剂量确定方法 (10) 7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11) 7.1 原理 (11) 7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12) 7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16) 7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17) 8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18) 8.1 原理 (18) 8.2 方法2A的程序 (18) 8.3 方法2B的程序 (21) 9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23) 9.1 原理 (23) 9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24) 9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27) 9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29) 9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31) 10 灭菌剂量的审核 (32) 10.1 目的和频率 (32) 10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32) 10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35) 11 实例 (38) 11.1 方法1举例 (38) 11.2 方法2举例 (40) 11.3 方法3举例 (46) 11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47) 11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48) 11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49) 无菌注射器带针辐照灭菌验证方案 目录 1引言 (1) 1.1 概述 (1) 1.2 验证目的 (1) 1.3 验证范围 (1) 1.4 验证小组成员及责任 (1) 1.5验证时间计划 (2) 1.6依据文件 (3) 2．确认内容 (3) 2.1灭菌前确认 (3) 2.2 安装确认 (3) 2.3 运行确认 (5) 2.4 性能确认 (8) 3过程有效性的保持 (10) 3.1生物负载确定的频率 (10) 3.2灭菌剂量审核的频率 (10) 3.3重新确认 (11) 4 补充说明 (11) 5电子束辐照灭菌验证方案总结及结果批准 (12) 5.1验证方案总结 (12) 5.2验证结果审查 (12) 5.3验证结果批准 (12) 1引言 1.1 概述 电子束辐照灭菌的原理：在辐照过程中，电子束射线穿透辐照货箱内的货物，作用于微生物，直接或间接破坏微生物的核糖核酸、蛋白质和酶，从而杀死微生物，起到消毒灭菌的作用。 由于电子束具有很强的能量，在一定剂量条件下能杀死各种细菌微生物（包括病毒），因此，辐射灭菌是一种非常有效的灭菌方法。且由于节约能源、灭菌彻底、无污染、辐照消毒工艺可以连续操作等原因，辐照灭菌成为大规模商业化生产的首选。 一次性使用无菌注射器带针用耐辐照聚丙烯作为主要材料，使用纸塑透气包装。本次验证主要对灭菌工艺进行验证，以保证满足产品无菌的要求。 1.2 验证目的 对电子束辐照灭菌进行有效性确认，以保证满足产品无菌的要求。 1.3 验证范围 本方案适用于*******************与*****************共同进行的一次性使用无菌注射器带针的确认过程。 1.3.1 材料：本次确认的产品以及使用的包装物的材料见下表。 1.4 验证小组成员及责任 1.4.1 验证工作总负责人：***** 辐照灭菌过程确认控制程序 1. 目的和适用范围 1.1目的 对无菌医疗器械生产过程中的辐照灭菌过程进行管理，确保辐照灭菌过程处于受控状态，辐照灭菌效果满足产品规定要求。 1.2 适用范围 适用于企业生产过程中辐照灭菌过程的质量控制。 1.3发放范围 本公司各职能部门。 2.规范性引用文件 下列文件中条款通过本程序引用而成为本程序的条款，其最新版本适用于本程序。 YY/T 0287-2017 医疗器械质量管理体系用于法规的要求 医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械（2015年第101号）（2015年10月1日起实施）医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则（食药监械监〔2015〕218号附件2）（2015年9月25日发布实施） 3.组织和职责 3.1主责部门 本程序的主责部门为生技部，主管领导为管理者代表。 ——生技部负责按照法规和标准要求建立本程序； ——生技部负责灭菌特殊过程的策划、灭菌参数、操作规范和组织实施确认； ——管理者代表负责确认过程的协调和各项审批。 3.2 协同部门 各部门配合生计部做好灭菌过程确认的各项事务。 ——采购部负责委外灭菌过程实现，包含灭菌协议、顾客沟通等； ——质量部负责灭菌确认过程的各参数检验。 4.步骤和方法 4.1辐照灭菌委托方选择 1）应选择具有灭菌资质证明并有多年从业经验的单位； 2）地理位置应相距较近，以便待灭菌产品可在1-2天内送达； 3）能够提供与产品灭菌过程有关的改进和预防措施； 4）辐照时间及时，灭菌效果满足要求，辐照费用应不高于同行水平； 5）在供方评价中，如连续三次不满足合格供方要求，应立即更换委托单位； 6）保持《供方调查表》记录及委托方相关资质。 4.2 辐照程序 4.2.1 编制辐照文件 1) 生技部根据产品性能要求编制《包装材料与灭菌方式的选择报告》、《钴60灭菌验证方案》及《辐照灭菌作业指导书》等文件，报管理者代表和总经理批准并实施； 2) 采购部完成《辐照灭菌委托协议》并签署，应填写规范，项目齐全，双方盖有效印章； 3) 质量部根据产品注册标准制定《灭菌前初始污染菌操作规程》、《无菌检验操作规程》、《成品检验操作规程》和质量记录等。 4.2.2 辐照灭菌过程 1）送至辐照前，生技部应完成半成品内包装，外箱防护和辐照标签，填写《灭菌委托书》交由管理者代表审核。做好安全防护措施，防止半成品受高温、挤压和散落； 2）采购部接收《灭菌委托书》后，应1-2天内联系委托方，并完成寄送辐照工作，填写《发货单》，必要时，应当保留邮寄信息，以利于过程追溯； 3）委托单位接收产品后，应1-2天内安排产品辐照，严格执行《辐照灭菌作业指导书》，出具《辐照灭菌报告》，保持每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应当标明灭菌产品的生产批号； 4）辐照完成后，由委托单位及时寄送至公司，由采购部负责接收，确认包装箱未破损后，将《辐照灭菌报告》交由生技部，包装箱送至成品库待检区，填写《请验单》，经采购部负责人批准后送至质量部。保留入库记录。 4.2.3 辐照灭菌的检验 1）质量部接收《请验单》后，并在1-2天内安排检验人员按《成品检验操作规程》对待检品出厂检验，并检查包装袋完好情况、辐照标签辐照情况及无菌效果，如实填写《无菌检验记录表》； 2）质量部应该根据数批次无菌检验结果进行分析，以确定初包装及产品的初始污染菌和微粒污染可接受水平，并形成有效的验证文件； 3）如检验中发现未辐照或因辐照效果不佳导致检验结果不合格，质量部应将不合格项记录填写交管理者代表，根据《不合格品控制程序》和《返工作业指导书》要求进行内部审核，选择合适的方法。 4.2.4辐照灭菌确认、再确认 1）灭菌过程应在初次实施前进行确认，对所选用的灭菌方法或无菌加工技术进行分析、论证，评价是否适宜于所生产的无菌医疗器械； 2）如生产、灭菌设备、工艺参数、辐照剂量等发生变化，生技部应根据《钴60灭菌验证方案》对灭菌效果进行再确认，填写《钴60灭菌再确认报告》交由总经理批准； 3）每年应当组织对委托单位进行不少于一次的现场确认，以确认委托方灭菌过程未发生变化，确认人员可以为企业管理者代表、采购部、生技部或质量部负责人，并保持相应的确认记录。 4.2.5 辐照灭菌委托方评价、再评价 1) 根据无菌检验报告及相关记录，采购部应当组织供方业绩评审，完成《供方业绩评定表》； 2) 每年末采购部均需对委托方进行再评价（总评价）。 辐照灭菌 确认报告 拟制****** 日期2012年9月20日审核****** 日期2012年9月20日批准****** 日期2012年9月20日版号 A 生效日期2012年10月1日 *******有限公司 1.主要内容和适用范围 本文规定了灭菌的验证和日常管理。 1.1 验证组成人员 2．辐照灭菌剂量的设定 验证的原理是基于ISO11137方法，即先对辐照前产品的初始污染菌进行测定，然后选择验证剂量。再用验证剂量对产品进行辐照，并测定存活微生物的样品件数，以此来确定最低灭菌剂量（SAL=10-6）。 2.1 方法 收集常规生产的标准包装产品，于灭菌前对三个批号进行随机抽样。其中取样比例（SIP）为1。 2.1.1初始污染菌的测定 根据每个样品的测试结果，计算出每件产品的平均带菌数。同时进行初始污染菌回收率的测试，以对该产品带菌数测试方法的有效性和重复性进行确认。初始污染菌的菌数取自三个独立批的单位产品的总平均带菌数。 试验方法：（平板计数法） 1. 洗脱液： 2. 样品处理： 3. 需气菌培养： 4. 霉菌培养： 5. 计数： 结果：参见下表： 阴性对照<10cfu/样品 三批产品初始污染菌测试结果如下： 批号初始污染菌平均数（cfu/件） 2.1.2验证剂量的选定 根据IOS11137：2006方法1中的表5，选择合适的验证剂量。医疗保健产品辐照灭菌的有效性确认和常规控制的要求（ISO11137）规定，应用校正后的总平均带菌数确定验证剂量，除非，某一批号的平均数的平均带菌数大于等于校正后的总平均带菌数的二倍。在此情况下，采用平均数最大批的数据确定验证剂量。 初始污染菌： 经三批连续产品初始污染菌及回收率的检测，每批产品初始污染菌如下： 三批产品初始污染菌测试结果如下： 批号初始污染菌平均数（cfu/件） 校正后平均初始污染菌数： 75 按照ISO11137 方法1 查得校正后总平均带菌数75cfu/件的验证剂量为7.6kGy。再按要求对100件产品采用7.6 kGy±10%的验证剂量进行辐射处理，再经无菌检查。根据以上说明，验证剂量为7.6kGy ±10%,对100件产品进行辐照，剂量为6.84~8.36kGy。 从一个单独批号采样100件产品，在上海核新辐射厂进行辐照。所照剂量用该公司放置的剂量计测定，保证所测剂量落在规定剂量的±10%之内。 2.1.3 产品释出物的检验 方法： 1．标准菌株准备：取枯草杆菌黑色变种（ATCC9372）,白色念 标题直接入药中药材Co60辐照效果验证方案 文件编号页数 编制者编制日期颁发部门 审核者审核日期份数 批准者批准日期生效日期 分发部门 验证小组会签 姓名部门职务或岗位签字日期 1.目的 2.范围 验证是取粉碎的***中连续3次辐照灭菌的***,辐照在***生物技术核技术研究所进行。采用的方法、辐照周期及计量，见表一，在辐照前后按取样计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。验 证完毕，根据实际情况对辐照时间和计量等相关参数进行确认和必要的调整。 3. 验证小组分工和职责 3.1.工艺验证小组组织图 3.2.验证小组成员及责任： 工艺员：负责验证方案的起草。 工艺主管：按验证方案进行操作，并负责验证的组织实施，组织协调验证 工作，并总结验证结果。 质保员：负责验证取样计划、记录和送样，确保取样的代表性并监督验证 的实施。 质检员：负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论的 准确性。 生产部部长：负责验证方案审核及验证的实施监督。 质量部部长：负责验证方案审核。 验证小组组长 生产部 质量管理部 设备工程部 车间主任 工艺员 操作人员 质 保 员 质检员 总经理：负责验证方案及报告的批准。 4.验证要求 按照验证总计划要求有组织有计划的实施验证，验证开始实施前召开验证小组会议，并记录会议内容。 5.验证准备工作 5.1.文件 所有与本验证系统有关的系统标准规程都应具备并归档。 5.2.要求 验证严格按照方案规定的参数进行实施 5.3.合格标准 5.3.1.臭氧发生器的臭氧产量、臭氧浓度和时间定时器技术指标应符合要 求。 5.3.2.臭氧消毒后，各个洁净区房间沉降菌应符合规定。 6.验证步骤 6.1.确认内容 6.1.1.确认是否符合要求。 6.1.2.确认臭氧消毒前后，各个洁净区房间沉降菌数目对比结果以及消毒后 沉降菌是否符合规定。 6.2.验证实施 6.2.1.臭氧发生器消毒体积的计算：设洁净区体积为V1;HV AC系统风管容 报告编号：辐照灭菌剂量确定报告 产品名称: xxxxxxx 产品型号：xxxxxxxxx 产品批号：20131030、20140224 报告日期： 2014年5月4日 目录 摘要 (3) 方法 (4) 结果 (11) 资料保存 (11) 参考文献 (11) 摘要 本报告依据ISO11137标准要求，确定医疗器械产品辐照灭菌剂量。报告通过定义产品族及检测产品中微生物负荷数量，设定在SIP=1.0的情况下产品辐照灭菌加工过程中的验证剂量VDmax25，并通过试验证实验证剂量，进一步证实25.0kGy作为公司产品辐照灭菌剂量，同时，指定最大可接收的剂量值。 本次辐照灭菌确认以公司生产的xxxxx产品为确认对象。根据ISO11137中剂量设定方法和要求，验证过程中对xxxxx产品连续3批次的产品进行初始污染菌的检验及分析，结果表明，xxxxx产品中的初始污染菌的数量分别为780 cfu/件、860 cfu/件、690 cfu/件，其中回收率为89.93%，校正因子为1.11。 同时根据ISO11137-2：2012VDmax25要求，确定了xxxxx产品的辐照灭菌验证剂量为8.2±10%kGy，并从该产品中独立批号中随机抽取10件样品，用验证剂量进行辐照灭菌，并对验证产品进行无菌检查。无菌检测无一件产品为阳性，符合ISO11137-2：2012标准的要求。验证后，并采用25.0kGy辐照剂量对xxxxx产品进行辐照加工，经无菌检验结果显示辐照后的产品无菌检验无一件为阳性结果，符合规定要求。根据VDmax25用于单批产品的程序，验证了xxxxxx产品在辐照灭菌过程中最低灭菌剂量为25.0kGy，灭菌保证水平（SAL）为10-6。同时，根据辐照加工过程中的不稳定因素值，本次验证对辐照灭菌过程中进行装载模式实验，同时确定了xxxxxx产品最大可接受的剂量值为40.0kGy。 检测：审核：批准： 年月日年月日年月日 辐照灭菌确认方案 Prepared on 22 November 2020 #####有限公司 研发部 # # # 辐 照 灭 菌 确 认 方 案 验证方案审批表一、验证方案拟订表 二、验证方案审核 三、验证方案批准 批准人（签名）：批准日期：年月日方案执行日期：年月日 四、验证执行小组成员 目录 1.主要内容和适用范围 2.辐照剂量测定 2.1原理 2.2选择SAL和获得产品样品 2.3测定初始污染菌 2.3.1初始污染菌的计算 2.3.2初始污染菌的测定 2.3.3校正系数的测定 2.3.4产品释出物的检验 2.4建立验证剂量 2.5完成验证剂量实验 2.6建立灭菌剂量 3.辐照灭菌加工确认 4.验证总结报告书 ####辐照灭菌确认方案 1．主要内容和适用范围 本文对于###的灭菌确认过程做了详细描述，确认的内容包括辐照剂量的设定及辐照加工确认。本方案制定的目的在于证实产品辐照符合ISO11137-2006的要求，灭菌后的产品能达到10-6的无菌保证水平。 2．辐照灭菌剂量设定 原理 验证的原理是基于ISO11137方法，即先对辐照前产品的初始污染菌进行测定，然后选择验证剂量。再用验证剂量对产品进行辐照，并测定存活微生物的样品件数，以此来确定最低灭菌剂量（SAL=10-6）。 选择SAL和获得产品样品 该产品的SAL选定为10-6，收集常规生产的标准包装产品，于灭菌前对三个批号进行随机抽样，每批至少抽取10个样品，其中取样比例（SIP）为1。 测定初始污染菌 测定至少30个样品单元的每件样品的初始污染菌并计算， a)三批中的每一批的平均的单元产品初始污染菌（批平均），和 b)所有的单元产品平均初始污染菌（总平均初始污染菌）。 ISO11137-2006或GB/T18280-2007中，测定至少30个样品单元的每件样品的初始微污染菌并计算：批平均值和总平均值。当初始污染菌较低（如小于10）；允许集中检测单独一批中10个单元产品来确定批平均初始污染菌。 将三批产品的每批平均初始污染菌与总平均初始污染菌比较，确定是否有一批平均值是总平均值的两倍或两倍以上。 确定初始污染菌测定中是否提供了校正因子，建立测定校正因子的方法。 初始污染菌测定 测定依据：ISO11737-1：1995 XXXXXXXXXXXXX公司特殊过程确认报告 目录 摘要 (1) 1.目的 (1) 2.介绍 (1) 3.程序 (1) 4.结果 (2) 5.确认意见 (4) 6.确认的保持 (4) 7.再确认 (5) 8.附录清单 (5) 摘要 XX于2006年初次建立灭菌剂量，由于近几年产品不断增加、ISO标准换版以及辐照机构变更，2009年XX按照ISO11137-2006的要求重新进行了灭菌确认。确认的内容包括：辐照机构、辐照剂量及辐照加工。确认结果表明：XX灭菌过程符合ISO标准要求，以后应按照规定的周期进行生物负载监测和剂量审核，当产品族、辐照条件发生重大变化时，应再确认。 1.目的 XX在2006年委托XX建立灭菌剂量，由于近几年XX产品的不断增加、国际标准及中华人民共和国药典的换版、辐照机构变更，XX在2009年重新进行了灭菌确认，以证实产品辐照符合ISO11137-2006的要求，灭菌后的产品能达到10-6的无菌保证水平。 2.介绍 本报告是根据ISO 11137-1：2006 保健产品的灭菌-辐射-第1部分：医疗器械灭菌过程的发展、验证和常规控制要求进行。为了完成灭菌确认，需完成以下分项： ●辐照机构鉴定，由于XX委托专业的辐照机构完成灭菌，因此对其辐照资质、辐照加工 能力、辐照设备是否进行了安装鉴定、操作鉴定、性能鉴定予以确认，确认后委托其灭菌服务。 ●辐照剂量确定，产品灭菌前，应规定产品的最大可接受剂量、建立灭菌剂量。如果采用 25KGy 灭菌剂量辐照产品，应作证实。 ●辐照加工确定，确定装箱模式，进行剂量分布实验，按照要求完成产品的常规辐照。 3.程序 3.1辐照机构鉴定 辐照机构应具有合法有效的营业执照、射线安全许可证、质量体系证书，按照ISO11137的要求对辐照工程进行了安装鉴定、操作鉴定、性能鉴定，严格控制加工过程，有完善的产品合格放行管理文件、库房管理文件，有产品辐照技术指导文件，能提供剂量检测报告。 3.2辐照剂量 应规定产品的最大可接受剂量，建立灭菌剂量（达到无菌水平的最小吸收剂量）。 3.2.1 最大可接受剂量 可以根据产品的特点、行业标准规定制定产品的最大可接受剂量，在产品的寿命期内，产 辐照灭菌与其他主要灭菌方式对比所存在的优点 常见术语和定义 1.钴60 ：钴59的同位素,半衰期约为年。 2.半衰期：放射性原子核的数量因衰变而减少为初始值一半所需的时间。 3.放射性活度：一定量的放射性核素在一定时间间隔内发生的核衰变数除以该时间间 隔叫做放射性活度。在国际单位制中，放射性活度的单位为贝可勒尔，简称贝可，符 号为Bq，1Bq等于放射性核素在１秒钟内有１个原子核发生衰变，即1Bq=１次衰 变/秒。早期的放射性活度单位叫居里（Ci），1Ci=×1010Bq。 4.吸收剂量：传输到物质单位质量上的辐射能的量。衡量吸收剂量的单位是Gray(戈 瑞)，1Gray就是1千克的物质吸收1焦耳的能量。以前衡量吸收剂量使用的单位是 rad (拉德) ，取名于"radiation absorbed dose”。1戈瑞= 100 拉德。 5.无菌保证水平(SAL) ：灭菌后单元产品上存在微生物的概率。例如SAL为10-6的 含义是100万个产品里有一个产品被污染。 值：将同源微生物总数杀灭90%所需的辐照剂量(kGy)。 7.不均匀度：同批产品在辐照容器中的最大吸收剂量与最小吸收剂量之比值，即 U=D max/D min，亦称剂量均匀性。 8.最低辐照吸收剂量：在辐照容器内，传输到最低剂量位置上物质的单位质量上的辐 射能量。 9.最高辐照吸收剂量：在辐照容器内，传输到最高剂量位置上物质的单位质量上的辐 射能量。 10.生物负载：一件产品上活微生物的总数。 11.剂量计：对辐射有可重复出现、可测量的响应的器件或系统，可用于测量给定材 料中的吸收剂量。 12.微生物限度标准：由相关法规和或生产工艺标准规定的具体量化标准。合格产品 的微生物负载，在保质期限内，不得高于微生物限度标准。 13.初始微生物指标：进行灭菌（杀菌）之前，产品的微生物负载。 14.照否标签：一种粘贴式标签，接受足够的伽玛射线时会改变颜色，从而将已经辐 照的产品与未辐照产品区分开。照否标签分为两种量程（灵敏度）：4～10kGy，辐 照后颜色由绿色变为紫色；＞10kGy，辐照后颜色由黄色变为红色。 15.消毒：杀灭或消除产品上的病原微生物，使之达到无害化的处理过程。 16.灭菌：经确认使产品无活微生物的加工。（在灭菌加工中，微生物的死亡规律用 指数函数表示。因此，任何单件产品上微生物的存在可以用概率表示。概率可以减少 到非常低的数目，但不可能减少到0。该概率可以表示为无菌保障水平SAL）。 辐照原理及特点 1.辐照消毒灭菌原理： 在辐照过程中，伽玛射线穿透辐照货箱内的货物，作用于微生物，直接或间接破坏微生物的核糖核酸、蛋白质和酶，从而杀死微生物，起到消毒灭菌的作用。 2.辐照交联的原理： 辐照交联是通过射线引发聚合物线性分子通过大分子间共价键的生成和积累，转化为分子质量很大的三维网状结构的过程和结果。聚合物的交联度达到一定程度后，成为不融也不熔的凝胶。 3.药品辐照灭菌的优点： 不会引起被辐照物的温度明显升高，是一种冷消毒法，对热敏药物常常是最佳的消毒方法。 因为钴-60释放出的Υ射线有很强的穿透力，被处理药品可以预先包装好，成为一种不能穿透细菌的包装，这样经辐射消毒后，有效避免了药品在最终消费者使用之前的二次污染。 辐照消毒工艺可以连续操作，因此可实现大规模商业化生产。 4.医疗用品辐照灭菌的优点： 节约能源。 灭菌彻底，无污染。由于Υ射线具有很强的穿透力，在一定剂量条件下能杀死各种细菌微生物（包括病毒），因此，辐射灭菌是一种非常有效的灭菌方法。 xxxx公司 xxxx产品 辐照灭菌确认方案 文件编号： 文件版次： 分发号： 受控标识： 生效时间： 目录 1概述 (3) 2 确认目的 (3) 3 确认小组人员组成及职责分工 (3) 4 确认范围 (4) 5 参考文件 (4) 6 确认方法及步聚 (5) 7 辐照确认的实施结果 (6) 8 确认结论 (8) 9 验证的保持 (8) 10再确认 (8) 11 相关记录 (9) 辐照灭菌确认方案 1概述 本次委外辐照灭菌确认主要根据ISO11137-1《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和常规控制》要求，对公司生产的xxx进行委外辐照灭菌确认，本次确认的委外辐照灭菌的确认方为xxxxx有限公司。我公司对xxxxx已进行了辐照灭菌设备的安装确认和对公司生产的xxx进行了过程确认和性能确认，因此本次对xxxx 委外辐照灭菌的确认主要内容包括辐照机构、辐照剂量以及辐照加工。目的是通过实施确认，以证明产品灭菌过程是否符合ISO标准的要求，产品的技术性能是否符合产品标准的要求。以后应按照规定的周期进行生物负载监测和剂量审核，当产品或辐照条件发生重大变化时，应再验证。为了确保辐照过程中对产品辐照灭菌效果符合相关要求，两家公司商定组织联合确认小组进行本次委外辐照灭菌确认。 2 确认目的 依据ISO11137-1《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和常规控制》进行灭菌确认，确保产品灭菌过程控制符合要求，确保产品在经过辐照灭菌后的产品能达到10-6的无菌保证水平。 3 确认小组人员组成及职责分工 4 确认范围 本方案是根据ISO11137-1《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和常规控制》要求进行，并按照要求规定了以下三个方面的确认工作。 4.1 辐照机构鉴定 本次委外辐照灭菌确认建立在2012年04月01日生效的《灭菌过程确认控制程序》基础上，确认辐照中心是否按照标准要求完成辐照设备的安装及运行鉴定。 4.2 辐照剂量确认 产品在委外辐照灭菌之前，应根据产品的特点、产品的有效期和产品初始污染菌情况，建立辐照剂量、最大可接收剂量值。根据本产品的特点，采用25kGy灭菌剂量作为产品辐照剂量，并予以证实。 4.3 辐照加工确认 确定辐照灭菌时装载模式、剂量分布实验方法，按照确认要求完成产品的常规辐照以及检测。 5 参考文件 5.1 GHTF/SG3/N99-10：2004 质量管理体系—过程确认指南（第二版） 5.2 ISO11137-1:2006《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和 常规控制》 ISO11137-2:2012《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第2部分：辐照灭菌剂量设定》ISO11137-3:2006《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第3部分：辐照剂量的检测》 5.3 《灭菌过程确认控制程序》 GZTK—QP—010 5.4 《辐照过程确认控制程序》 HD/QP/20 V1.1 5.5 《生产加工控制系统操作规程》 HD/PD/WI/05医疗器械产品辐照灭菌剂量验证方案与报告
中药辐照灭菌技术指导原则
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版教学内容
辐照灭菌确认方案
辐照灭菌验证确认方案说明
辐照灭菌验证方案
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版
辐照灭菌验证方案
辐照灭菌过程确认控制程序
辐照灭菌确认报告
钴60辐照灭菌验证方案
辐照灭菌剂量确认报告
辐照灭菌确认方案
辐照灭菌确认报告模板
辐照灭菌与其他主要灭菌方式对比所存在的优点
辐照灭菌确认方案