白介素IL-6在疾病方面研究进展

白介素IL-6在疾病研究方面的研究概述

白介素IL-6属于多效细胞因子，最初被指定为B细胞分化因子、干扰素β2、肝细胞刺激因子、细胞毒性T细胞分化因子和B细胞刺激因子-2，促进T细胞群体扩增和活化以及B 细胞分化，调节急性期反应，可以影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活动、神经内分泌系统和神经心理行为的激素样属性。此外，IL-6促进破骨细胞和血管生成的分化、角化细胞和肾小球膜细胞的增殖、以及骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长。IL-6几乎可以由所有的基质细胞和免疫系统细胞产生。IL-6表达的主要激活因子是IL-1b和肿瘤坏死因子，当然，IL-6的合成还有其他途径促进，如Toll样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子。IL-6的产生可通过微小RNA（例如let-7a）、RNA结合蛋白（例如Lin28B和Arid5a）、RNA酶（例如regnase-1）和昼夜节律控制因子如“时钟基因Per1”等进行调节。人血清中IL-6的正常生理浓度相对较低（1-5pg/ml），在疾病环境中会迅速升高，在极端情况下，例如脑膜炎球菌性败血性休克，可达到ug/ml级别。因此，IL-6在感染、自身免疫或癌症的情况下会快速诱导，大量表达，IL-6含量增加能更好地预测疾病。IL-6还可以控制各种稳态功能，包括葡萄糖代谢、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，影响心情、疲劳、抑郁、以及造血。

白介素IL-6在传染性炎症的早期阶段，由受到Toll样受体刺激的单核细胞和巨噬细胞产生。在非感染性炎症，如烧伤或外伤性损伤中，也可以由受到Toll样受体刺激的细胞产生。这种急性IL-6表达通过刺激各种细胞群体在宿主防御中起着核心作用。IL-6强烈诱导广谱的急性期蛋白，如C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、纤维蛋白原、铁调素、触珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶，而减少白蛋白、细胞色素P450、纤连蛋白和转铁蛋白。

白介素IL-6控制B细胞和体液免疫（见下图）。IL-6可控制B细胞和浆细胞的生存、

种群扩增和成熟。例如，通过STAT3调节转录因子Blimp-1与抗体分泌相关，并且与产生大量免疫球蛋白的长期血浆细胞相关。IL-6还控制T细胞中IL-21的表达，IL-6和IL-21的STA T3活化增强Bcl-6的表达和TFH细胞的产生。Blimp-1和Bcl-6的活性相互抵消，这种相互关系影响淋巴细胞分化和淋巴细胞功能。通过定义的Toll样受体对B细胞的先天活化也控制B细胞产生IL-6，IL-6与IL-1b组合提供了产生IL-10分泌调节性B细胞的必要承诺信号。

白介素IL-6在代谢和癌症中的作用。IL-6效应具有高度的依赖性：许多组织（包括肝、骨骼肌、白脂肪组织（W A T）、棕色脂肪组织（BAT）、中枢神经系统（CNS））以及胰腺。相比之下，IL-6在癌症发展过程中似乎是有害的，因为它促进组织如肝脏和结肠中的肿瘤发生。因此，治疗性阻断IL-6可能代表双重剑，取决于具体的恶性肿瘤。

白介素IL-6在多种癌细胞中过量表达。IL-6和STAT3信号传导不仅对于肝脏中的癌症发展是重要的，而且在其它组织如肺、乳腺、肠上皮和造血室中也是必需的，这表明癌癌细胞的更广泛依赖IL-6信号传导。总之，癌细胞中的IL-6信号传导具有促进肿瘤生长、进展和复发的巨大潜力。白介素IL-6是肥胖和糖尿病研究中最突出的炎症细胞因子之一。IL-6通常用作肥胖相关的“metainflammation”的标志物，因为其血清浓度与脂肪量增加呈正相关。

白介素IL-6缺乏导致对病毒、寄生虫和细菌感染的先天和适应性免疫受损。实际上，对IL-6具有抑制性自身抗体的儿童产生复发性葡萄球菌蜂窝织炎和皮下脓肿。类似地，在编码转录因子STAT3（Job综合征）的基因中的常染色体突变的患者显示受损的IL-6活性，并且对皮肤，肺和肠道的复发性感染敏感，并且通常由革兰氏阴性细菌引起的肺炎过早死亡或丝状真菌评估细胞因子在病原体控制中的重要性的另一种方法是这些微生物是否已经演化为模拟或破坏该免疫途径。例如，人巨细胞病毒可以拮抗IL6的表达，而人疱疹病毒表达与其对应物共享?60％氨基酸相似性的IL-6的病毒形式并且可以阻止嗜中性粒细胞的募集。这种病毒形式的IL-6具有异常的信号通过异源二聚体IL-6受体的单链和在与人类疱疹病毒相关的病症例如B细胞淋巴瘤，原发性渗液淋巴瘤和多中心城堡氏病中的信号，它促进细胞增殖并预防凋亡。病毒性IL-6还通过抑制I型干扰素来抑制抗病毒免疫，这允许HHV8逃避免疫检测。

此外，许多疾病的动物模型也揭示了IL-6在疾病发展中的病理作用，并且通过基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗体的IL-6阻断可以抑制预防性或治疗性疾病发展。例如，IL-6阻断策略明显地限制了IL-6转基因小鼠类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、C肽诱导的肌炎等疾病。

白介素IL-6在神经炎症中具有重要作用，如中枢神经系统疾病（CNS）感染或损伤或

许多中枢神经系统疾病，CNS中的IL-6表达上调。IL-6在病毒性脑膜炎、脑炎小鼠模型和急性病毒感染患者的CSF中表达。IL-6在小鼠实验性脑疟疾（ECM）中上调。此外，IL-6在具有CNS参与的系统性狼疮综合征（SLE）患者的CSF或在人类免疫缺陷病毒患者晚期阶段的CSF中高度表达。IL-6在脑损伤的几种动物模型中被上调。

源自：Interleukin-6, a Major Cytokine in the Central Nervous System 白介素IL-6在CNS疾病中的作用（如上图）。IL-6与许多脑疾病有关。在多发性硬化症（MS）中，IL-6通过上调血管内皮细胞上的VCAM-1影响T细胞功能，诱导其增殖和浸润到CNS中。在TGF-β存在下，它也诱导T细胞分化成Th17细胞，Th17细胞分泌IL-17，刺激正反馈环中星形胶质细胞中的IL-6产生。此外，T细胞直接接触会诱导星形胶质细胞中IL-6、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的产生，这有助于损伤髓鞘和神经元，导致上升性麻痹，全面发展MS。在阿尔茨海默病中，通过淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的切割产生的淀粉样蛋白-β肽（Aβ）诱导微胶质细胞增生，星形胶质细胞增生，并且在神经元中上调APP和高磷酸化tau的两种类型的细胞中引发IL-6的产生。Aβ积聚在形成老年斑的细胞外空间中并诱导神经元死亡。然而，IL-6可以起到保护作用，将小胶质细胞分化成能够

降解Aβ的吞噬巨噬细胞。与亨廷顿病相关的突变型亨廷顿蛋白（mHtt）是一种CAG扩增，转化为细胞内多聚谷氨酰胺内含物，由于不同途径对细胞有毒性：由于NMDA受体结合而增加细胞内Ca2 +，增加ROS产生的线粒体功能障碍，以及由于mHtt / HAP1复合物引起的轴突运输破坏。升高的细胞内Ca2 +激活胱天蛋白酶和钙蛋白酶，其将mHtt切割成有毒的N-末端片段，其在正反馈回路中引发凋亡。此外，钙蛋白酶引起自噬抑制，导致另一个正反馈回路中的高水平的mHtt。此外，表达mHtt的小胶质细胞也有助于神经元细胞变性。由于突变，有毒或特发性形式，由于多巴胺能（DA）神经元中的路易体形式的不溶性α-突触核蛋白聚集（aα-syn）的异常细胞内积累，帕金森病（PD）被认为是突触核蛋白病。其发病机制尚不清楚，但像HD一样，神经元死亡被认为是由于ROS产生的线粒体功能障碍，Ca2 +的细胞内增加，氧化应激和不能降解α-syn的泛素蛋白酶体系（UPS）的改变，其触发小胶质细胞产生ROS。一起产生神经变性和PD症状。MPTP通过胶质细胞代谢成MPP +，并主要通过干扰线粒体代谢，产生PD症状并能够在动物中建模有毒的PD来杀死DA神经元。在这两种疾病中，IL-6可防止Ca2 +和ROS兴奋性毒性降低神经元死亡。

白介素IL-6在大脑对损伤的反应中起主要作用。在早期反应中，嗜中性粒细胞由于P 和E-选择蛋白的上调而引起的涉及一种滚动、激活和迁移的过程，随后ICAM和VCAM的上调而外渗到神经实质。嗜中性粒细胞是sIL-6R的丰富来源，损伤的常驻细胞产生IL-6、TNF-α、IL-1β和趋化因子，增强白细胞迁移。TNF-α和IL-1β通过金属蛋白酶（MMP）和TGF-β导致嗜中性粒细胞脱颗粒和组织破坏，而IL-6抑制TNF-α和嗜中性粒细胞的形成。此外，它在负反馈环中诱导嗜中性粒细胞的凋亡。在这种反应的后期，IL-6调节了天生和适应性免疫应答之间的转变，不仅抑制嗜中性粒细胞，而且招募单核细胞和T细胞用于晚期炎症反应。此外，它诱导组织改造和恢复所需的星形胶质细胞增生和血管生成。另一方面，IL-6例如与体温升高有关，对患者的结局至关重要。如果放松管制，慢性IL-6可能引起严

重的脑损伤。

白介素IL-6也与一些精神疾病有关。在重度抑郁症中IL-6明显升高。一些研究指出，与对照组相比，具有创伤后应激障碍（PTSD）的战斗退伍军人中，脑脊液中的IL-6水平升高，血浆中IL-6水平升高，IL-6和/或sIL-6R水平在PTSD患者血浆中，而不是sgp130在对照组中明显升高，PTSD患者并发症发生率高于PTSD患者或对照组。IL-6也与精神分裂症（SZ）有关，在小鼠模型中单次注射IL-6会导致精神分裂症样行为异常，但不能在IL-6 KO 小鼠中产生。最后，IL-6被发现在自闭症患者的小脑中含量增加。

由于IL-6在各种疾病中的病理作用，IL-6的阻断将构成这些疾病的新型治疗策略。因此，开发了人源化抗人IL-6R单克隆抗体Tocilizumab（化学名：托伐珠单抗，通用名：欧盟以外的Actemra或EU内的Ro-Actemra），通过移植小鼠抗人的互补决定区人IgG1上的IL-6R抗体。所得到的Tocilizumab单抗通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导。Tocilizumab的临床试验证明其对类风湿性关节炎、全身性青少年特发性关节炎、和Castleman氏病具有突出疗效。作为单一疗法或与改善疾病的抗风湿药物相结合，Tocilizumab显著抑制疾病活动和放射学检测关节畸形的进展，从而提高了日常功能活动。

此外，最近的试点研究结果表明，Tocilizumab单抗可能对其他疾病有广泛的应用。这些疾病包括系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎，巨细胞性动脉炎的血管炎综合征、Takayasu动脉炎、冷球蛋白血症、新月体性肾小球性肾炎和类风湿性血管炎。单抗的应用也可能扩展到器官特异性自身免疫性疾病，包括克罗恩病、复发性多软骨炎、获得性血友病A、自身免疫性溶血性贫血，以及慢性炎性疾病如成人发病Still 氏病、淀粉样蛋白A淀粉样变性、风湿性多肌痛、缓解血清阴性对称滑膜炎与斑点水肿、贝切特氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征。

在IL-6的病理作用和Tocilizumab单抗的优异疗效的基础上，靶向IL-6是治疗各种疾病的合理策略，也正在开发其他IL-6抑制剂生物制剂。这些包括完全人抗IL-6R、抗IL-6R纳米抗体、抗IL-6抗体和抗IL-6 /抗IgG抗体的抗体。这些新型生物制剂通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6R结合来阻断IL-6介导经典和反式信号传导途径。

附图：白介素IL-6家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图

注释：IL-6家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basophils, : Osteoblasts, : B Cells, : Red blood Cells；主要功能示意图，：调节免疫反应，：诱导炎症反应，：调控细胞增殖和分化，：调节造血或神经系统和心脏的发育，：调节细胞因子分泌，：信号转导相关，：超敏反应和自身免疫性疾病相关，：抗感染或抗肿瘤；更多内容请关注我们近期在官网分享的细胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetions）。