第三章 大学药剂学文本课件

第二章重点知识 液体制剂概念 液体制剂优缺点

熟悉液体制剂常见溶剂和附加剂 掌握增溶剂、助溶剂和潜溶剂概念

理解Stoke ‘s 定律（增加混悬剂稳定性方法） 熟悉常见混悬剂稳定剂 熟悉常见乳化剂 混悬剂和乳剂处方分析 第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述

灭菌制剂与无菌制剂是指直接注射于体内或直接用于创伤面、黏膜等的一类制剂。

灭菌制剂指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

无菌制剂指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 基本概念区分：

1.灭菌与无菌操作法。

2.防腐与消毒

3.灭菌与消毒 灭菌与无菌技术：

物理灭菌技术

利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。 1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.射线灭菌法4.过滤灭菌法 化学灭菌法：

系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。 杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。 杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。 无菌操作法：

系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备. 热压灭菌法：

指利用高压饱和蒸汽加热法杀灭微生物的方法。 具有灭菌可靠，操作方便，易于控制和经济等优点。 在注射剂生产中最为广泛应用。 灭菌参数—D 值：

在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。 D = t = 2.303/k (lg100-lg10) D 值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。 不同灭菌法不同微生物的D 值：

灭菌参数—Z 值：

降低一个lgD 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。

灭菌参数—F0值：

在一定灭菌温度（T ）、Z 值为10℃所产生的灭菌效果与121 ℃、 Z 值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。因此称F0为标准灭菌时间 冷冻干燥技术：

是指将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体。在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，得到干燥产品的一种技术。 第二节 注射剂

注射剂俗称针剂，系指专供注入机体内的一种制剂。

常用注射剂有灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

无针粉末注射给药是目前国际上研制的新型给药系统。它主要利用高压气体喷射使药物微粒瞬时加速至超声速，然后释放至皮下或黏膜，发挥药效作用，具有无针、无痛、无交叉感染、便捷、高效、安全等特点。

注射剂的分类（按分散方式分） 溶液型：水针、油性注射剂

混悬型：只供肌注，不得静脉注射。 乳浊型：静脉营养乳剂 注射用无菌粉末

注射剂的分类（按给药途径分） 皮内注射 皮下注射

提高药物制剂的安全性

保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效

目的

物理灭菌法 化学灭菌法 无菌操作法

灭菌法

肌内注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。

静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不宜静脉注射，不得添加抑菌剂。

脊椎腔注射

动脉内注射

其他

注射剂特点：

药效迅速作用可靠：注射一结束，血药浓度即达最高值。

可用于不宜口服给药的患者：昏迷、严重呕吐。

可用于不宜口服的药物：青霉素G钠盐通过消化道即遭破坏，链霉素口服

吸收差。

发挥局部定位作用：局部麻醉。

避免肝脏首过效应。

缺点：使用不方便、注射疼痛、给药和制造过程复杂、生产成本高。

质量要求：

无菌，无热原，澄明度，安全性，渗透压，pH值，稳定性，降压物质

注射用溶剂：

注射用水和水性溶液（如氯化钠注射液、葡萄糖注射液）。注意纯化水、注射用水和灭菌注射用水的区别

注射用油

其他注射用非水溶剂

注射剂的附加剂：

作用：增加稳定性、增加溶解度、抑菌、减小刺激性

种类：pH和等渗调节剂、增溶剂、麻醉剂、抑菌剂、抗氧剂。

注射剂的等渗与等张调节：

等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。

等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。等渗与等张的联系与区别。

调节渗透压，避免溶血作用。

等渗调节：

冰点降低法:W=(0.52-a)/b；W-配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量。

a-药物溶液冰点下降度数（可查）b-用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。（可查氯化钠为0.58，葡萄糖为0. 1）

处方：

盐酸丁卡因 2.5g

氯化钠适量

注射用水加至 1000ml

欲将上述处方调整到等渗溶液，需加多少克氯化钠？

氯化钠等渗当量法：X=0.009V-EW；X：配成Vml等渗溶液需要加入氯化钠的量V：配置溶液的体积（ml）E：1g药物的氯化钠等渗当量（可查）W：药物的克数

第三节注射剂的制备

注射用水的制备、安瓿的前处理、注射液的配制、成品的制备

流程：热原：

热原是指注射后能引起人体致热反应的物质。

大多数细菌都能产生。

热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。

内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

热原的危害：

1.含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。

2.一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰。

热原的性质

耐热性：一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。

滤过性：热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。

但活性炭可以吸附热原。

水溶性：热原能溶于水。

不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。

热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。

热原的污染途径：

注射用水，，原辅料，容器、用具、管道与设备，制备过程与生产环境，输液器具

热原的去除方法：

高温法：对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原；

酸碱法：玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；

吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%～0.5%。

热原的去除方法：

离子交换法：国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；

凝胶过滤法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水；

反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原这是近几年发展起来有实用价值的新方法。

超滤法

热原检查：

热原检查主要方法有家兔法和鲎试验法。

目前各国药典法定的方法为家兔法。

鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法。

其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反应。

鲎试验法

安瓿：

注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。

安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。

目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。

注射剂的质量检查：澄明度检查，热原检查，无菌检查，其他检查：降压物质、异常毒性、pH、刺激性、过敏试验等

第四节输液

输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。

不含防腐剂或抑菌剂。

在现代医疗中，它占有十分重要的地位，临床上已形成了独立的输液疗法。

输液的质量要求与注射剂基本上是一致的。旦由于是大剂量直接进入血液，故要求更高。

输液的分类：

1电解质输液：用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。

2营养输液：营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3胶体输液：胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。一般做血浆替代品使用。

4含药输液

第五节注射用无菌粉末

1注射用无菌粉末简称粉针。使用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。

2凡对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，他们不能制成水溶性注射液，更不能在水溶液中加热灭菌，只能采用无菌操作法制成注射用无菌粉末供临床使用。

3根据工艺不同，可分为注射用冻干制品和注射用无菌分装产品。·将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，

·而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。

注射用无菌分装产品：

无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作。

分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。

常用于易水解药物制剂。

注射用冻干制品：

冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥

鲎试剂(一般0.1～0.2ml)

供试品(一般0.1～37?C水浴中培育60分钟

37?C水浴中

培育60分钟

观察结果

方法。

凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。

冷冻干燥的优点：

可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；

所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；

含水量低，一般在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；

产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；

产品剂量准确，外观优良。

第六节眼用制剂：

眼用制剂指直接用于眼部发挥治疗作用的制剂。眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂）和眼用固体制剂（眼用散剂）。作用：消炎、杀菌、收敛、散瞳、缩瞳、局部麻醉、降低眼压及诊断。

滴眼剂：

滴眼剂为直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。

滴眼剂虽然是外用剂型，但其质量要求与注射剂类似。

滴眼剂的质量要求：

pH值：正常眼可耐受的pH为5.0～9.0。pH 6～8时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。

渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。

无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内。滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2小时内达到无菌。

滴眼剂的质量要求：

澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。

粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。