毒理学重点笔记考点
毒理学
第一章绪论
第一节、毒理学概念
传统定义-----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
外源化学物（外源生物活性物质)——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体呈现一定生物学作用的化学物质.
是研究所有外源因素（化学、物理、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学
1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。同时可为化学物的毒作用机制提供线索。
2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。
研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。还需根据危险度评定的原理和方法,结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息,制定相关的卫生标准.
4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学
第二节、毒理学简史
1、古代与中世纪毒理学
——是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种
物质是毒物还是药物。
3、现代毒理学
第三节毒理学展望
毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。
可以预料，毒理学科学的未来发展趋势将是：从高度综合到高度分化；从体试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观察现象、探明机制到科学规管理。
第二章毒理学基本概念
第一节、毒性和毒效应
一、外源化学物和毒性
)：指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体呈现一定生物学作用的化学物质。
是指机体原已存在的和代过程中形成的产物或中间产物。
较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
固有的能力。
化学物对机体健康引起的有害作用。
是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
1、外源性化学物的分类（按用途及分布围分类）：工业毒物（工业原料、中间体、辅助剂、杂质等）、
环境污染物（工业“三废”）、食品中有毒物质（天然毒素、食品变质产生的毒素、食品中不合格的添加剂等）、农用化学物（农药、化肥、生长激素等）、嗜好品（香烟、化妆品、日用品中的有害成分）、生物性毒物（微生物、植物、动物产生的毒物）、医用药物（包括兽医用药）、军事毒物、放射性核物（源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸）
二、损害作用和非损害作用
机体发生的生物学改变应在机体适应代偿能力围之，对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。
第二节外源性化学物作用于人体的毒效应谱
一、毒效应谱：机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化,称为～，可以表现为:①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变;③亚临床改变;④临床中毒;⑤甚至死亡。
二、毒作用分类：
（一）速发性或迟发性作用
外源性化学物在一次暴露后的短时间所引起的即刻毒作用。
在一次或多次暴露某种外源性化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。
（二）局部或全身作用
指外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。
指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
（三）可逆或不可逆作用
指在停止暴露后其毒性继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
（四）
（五）通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应性（过强或过弱），主要由于基因
多态性，而与免疫性超敏反应无关。
三、选择性毒性、靶器官和高危险人群
指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体的某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性。
外源化学物直接发挥毒作用的器官。
高险危人群：易受环境因素损害的那部分易感人群。
构成易感性的生物学基础：年龄、性别、遗传因素、营养及膳食情况、疾病状况等。
四、生物学标志
指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或生物学后果的检测指标。
★1是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代物或与源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。（可用于评价暴露水平）
★2指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标（包括反映早期生物效应、结构和/或功能改变、疾病）提示与不同靶剂量的外源化学物或其代物有关联的对健康有害效应的信息。
（可用来评价外源化学物对人体健康影响）
★3是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。（可用于筛选易感人群）
第三节剂量和剂量-反应关系
一、剂量和暴露特征
（一）剂量:是决定外源性化学物对记忆损害作用的重要因素。
：机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。
指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。
：指已被吸收进入体的量。
：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
（二）暴露剂量：以单位体重暴露外源化学的量。
1、暴露剂量：以单位体重暴露外源化学物的量（mg/kg)或环境中的浓度(mg/m3,mg/L)。
2、暴露途径：经口、吸入、经皮、注射。
3、暴露特征：途径、期限、频率。
二、剂量－反应关系和量反应、质反应
★（一）效应和反应
)：表示暴露一定剂量的外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。(用计量单位表示)
质反应)：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率。(以率或比值表示)
（二）剂量－效应关系、剂量－反应关系
表示化学毒物的剂量与个体中发生的毒效应强度之间的关系。
表示化学毒物的剂量与群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比例之间的关系。
1、合理应用剂量——反应关系概念，应有三个前提：①所研究的反应是接触化学物而引起的；
②反应强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。
2、剂量－反应关系的毒理学意义：○1、有助于发现化学物的毒效应性质；○2、所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；○
3、有助于确定机体易感性分布；○
4、是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；○
5、是安全性评价和危险性评价的重要容。
三、量反应和剂量－效应曲线（整体动物）（p23）
四、质反应和剂量－反应关系曲线（p24）
五、毒物兴奋效应
毒物兴奋性剂量－反应关系曲线的基本形式呈U型曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。
六、时间因素
时间因素可涉及两个方面：①发生效应前的时间；②效应持续的时间。
第四节毒理学的研究方法
毒理学的研究方法：
1、体试验（整体动物试验）
2、体外试验：利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究、
3、人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，主要评价新药的安全性。
4、流行病学研究
第五节毒性参数和安全限量
一、毒性参数和安全限量
(一)致死剂量/浓度（毒性上限参数）：是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。
1LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
2.50，LC50)：是指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。(mg/kg, mg/M3)LD50值越小，表示毒物的毒
性越强；反之，LD50值越大，毒物的毒性越低。
50％个体在一定时间可以耐受（不死亡）的某种外源化学物在水中的浓度。（mg/L)
01/MLC,LC01）：指一组受试实验动物中，引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
LD0或LC0）：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
(二) LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。
(三) NOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
(四) 为一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度。即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。（NOAEL-LOAEL之间）
有阈值（一般毒性、致畸作用）无阈值（致癌、致突变）
（五）★安全限值
1、对毒效应有阈值的化学物：制定安全限值前提是获取LOAEL或NOAEL
安全限值：每日允许摄入量（ADI）、参考剂量（RfD）、参考浓度（RfC）、最容许容许浓度（MAC）等。
2、对毒效应无阈值的化学物，不能利用安全限值的的概念，只能引入实际安全剂量（VSD）的的概念。
安全限值
动物试验外推到人通常有3种基本方法：
①利用不确定系数（安全系数）；（有阈值－安全系数/无阈值－人实际安全剂量）
②利用药物动力学外推；③利用数学模型。
二、剂量－反应关系比较
1、比较剂量－反应关系
Zac)：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。(Zac=LD50/Lim ac)
Z ac值小，表示化学物从产生轻微损害作用到导致急性死亡的剂量围窄，引起死亡的危险性大；反之，说明引起急性死亡的危险性小。
Zch)：急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。Zch=Lim ac/Lim ch
Z ch值大，表示Lim ac与Lim ch之间的剂量围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量围宽，易被忽略，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
3、药物的治疗指数和安全围
治疗指数（TI)＝LD50/ED50 TI越大安全越大安全性越高。
安全围(MOS)＝LD01/ED99
4、安全围和暴露围
暴露围（MOE)：作为衡量人群“暴露量”估计值与动物实验中获得的NOAEL差异大小的指标。MOE大，发生有害作用危险性小。表示方式：MOE=NOAEL/人群暴露量
安全围（MOS)：是人群“暴露值”估计值与安全值差异大小的指标。MOS大，发生有害作用危险性大。
表示方式：MOS=人群暴露量/安全限量
5、强度和效能
强度：指相等效能时剂量的差别。
效能：是指效应的差别。（以最大效应代表效能）
第三章外源化学物在体的生物转运和生物转化
机体对外源化学物的处置包括：吸收、分布、代、排泄，又称ADME 过程
1吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质补发生变化。
2、生物转化(代转化)：代则不同，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
外来化合物对机体的毒性，一般取决于：化学物自身固有的毒性和机体接触的剂量；外来化合物或其活性代产物在靶器官中的浓度及持续时间。
研究化学毒物在体的ADEM的意义：有助于阐明外源化学物单独作用或联合作用所致毒效应的机理及物种差异存在的原因，为机体化学毒物中毒的预防和治疗提供科学依据。
第一节外源化学物在体的生物转运
★一.生物膜与生物转运
1是将细胞或细胞器与周围环境分开的半透膜。是细胞膜(质膜)和细胞器膜的总称。
2、生物膜的结构特点：是一种可朔的、具有流动性的脂质与蛋白质镶嵌而成的双层结构，厚度约为7～9nm。（流动镶嵌模型）
生物膜上充满水份的孔道——膜孔
3、生物膜的功能：隔离功能，将细胞或细胞器与周围环境分隔开以保持环境稳定；外环境物质交换的屏障；是进行许多重要生化反应和生命现象的场所。
二、外源化学物通过生物膜的方式
1、被动转运——简单扩散（脂溶扩散）、滤过
是外源化学物顺浓度梯度通过生物膜的过程，不消耗能量。
（1）简单扩散（脂溶扩散）★特点：不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速和竞争抑制的影响。
★具备条件：外源化学物有脂溶性，膜两侧存在浓度梯度，化学物以非解离状态存在。
（2指当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
（3
2、特殊转运——主动转运、易化扩散、膜动转运（吞噬、胞饮和胞吐作用）
（1指外源化学物在载体参与下，逆浓度梯度通过生物膜转运过程。
特点：转运的量受限；需消耗能量；对化学物有特异选择性；使用同一转运系统的外源化学物之间可发生竞争性抑制。
主动转运对于外源化学物在体分布不均匀及排泄具有重要意义。
（2）易化扩散（载体扩散）：需载体参加，故对底物有特异选择性、饱和性和竞争性。顺浓度梯度转运，不需消耗能量.
（3）膜动转运：
有吞噬作用和胞饮作用
对固体颗粒物的胞吞称吞噬；对液滴的胞吞称胞饮。（细胞外→细胞）
胞吐作用（细胞→细胞外）
二是指外源化学物从接触部位透过生物膜进入血液循环的过程。
吸收途径：消化道、呼吸道、皮肤、注射(肌肉、静脉、腹腔、皮下等）
三外源化学物通过吸收进入血液或体液后，随血流和淋巴液分散到全身组织的过程。
影响分布的主要因素：1）器官组织的血流量； 2）化学物与器官的亲和力；3）化学物在血液中的存在状态及穿透生物膜的能力； 4）化学物进入器官和组织时是否有屏障。
1
2毒物蓄积的部位。（外源化学物的蓄积部位可能是其靶器官）
化学毒物在体贮存作用的意义：1）可减少靶器官中毒物的量，对急性中毒有保护作用。2）贮存库中的蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。
体主要贮存库有：1）血浆蛋白，2）肝、肾，3）脂肪，4）骨骼。
3、特殊的屏障：血－脑屏障、胎盘屏障
外源化学物及其代产物经不同途径排出机体的过程。
排泄途径：肾（尿液）、粪便、肺（呼吸）、脑积液、汗液、乳汁、唾液等。
第二节外源化学物在体的生物转化
)：是指外源性化学物在机体经酶促反应或非酶促反应而形成代产物的过程。
★一、生物转化的意义：
外源化学物经生物转化，成为低毒或无毒代物的过程。
)：外源化学物经生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。
代活化产物（活性中间产物）包括：1.亲电子剂、2.自由剂、3.亲核剂、4.氧化还原反应物
二、生物转化酶
三、生物转化的类型
Ⅰ相反应:包括氧化反应、还原反应、水解反应
Ⅱ相反应：结合反应
1、氧化反应：
细胞色素P-450酶系：又称混合功能氧化酶（ MFO ）/单加氧酶）
★P-450催化氧化的总反应：底物（RH)+O2+NADPH+H+——→产物(ROH)+H2O+NADP+
★四、影响外源化学物生物转化的某些因素：遗传因素、环境因素
1、毒物代酶的遗传多态性
是指在群体中出现了频率大于1％的多种等位基因形式。
2、毒物代酶的诱导和阻遏
外源化学物引起某些代酶的合成增加并伴活力增强的现象。（凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂）
指对某些代酶诱导的同时可阻遏另一些代酶的合成。
3、毒物代酶的抑制与激活
指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的诱导合成。
酶抑制包括两类：1.竞争性抑制 2.非竞争性抑制
第三节毒物动力学
1、毒物动力学：研究外源化学物的数量在ADME过程中的动态变化规律。
2、毒物动力学研究的目的：
通过建立数学模型，计算求出各项动力学参数，以定量描述机体对外源化学物处置的特征。
毒物动力学研究对于明确靶器官、揭示外源化学物或其代产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系、探究中毒机理具有重要意义。
一、经典毒物动力学
基本概念
●速率型
一级速率过程：指毒物在体某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比。
特点：毒物的生物半衰期恒定；单位时间消除毒物的量与体存量呈正比；其半对数时－量曲线为一条直线。
零级速率过程：指毒物在体某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的另次方呈正比。
特点：单位时间消除毒物的量恒定，相当于机体的最大消除能力，而与机体存量无关；其半对数时－量曲线为一条直线。
第四章毒作用机制
是指与生物靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构（或）功能改变（其结构表现为毒性）的化学物。
外源化学物在体经体经生物转化为终毒物的过程。
第五章毒作用影响因素
。
)：指机体接触化学物后所致的各种生物学变化。
主要影响因素：化学物因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用
第一节化学物因素
一、 化学结构：直接影响其毒作用的性质和毒性的大小
化学结构与毒性的关系：取代基的影响、异构体和立体构型的影响、同系物的碳原子数和结构的影响
二.理化性质
（一）溶解度
指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系数。
（二）分子量和微粒的大小
分散度越大粒子越小，其比表面越大，表面活性越大。
（三）挥发性
相对毒性=绝对毒性（LC 50）比值×挥发度比值
（四）气态物质的血/气分配系数
当呼吸膜两侧气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。
（五）比重
（六）电离度和荷电性
三、不纯物和外源化学物的稳定性
1、化学物的纯度：评价外源化学物的毒性应尽可能采用其纯品。
除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸（2,4,5-T ），四氯二苯-对位-二噁英（TCDD ）
2、化学物的稳定性：毒物在使用情况下补稳定可能影响其毒性。
第二节 机体因素 一、物种、品系及个体的遗传学差异
（一）解剖、生理学的差异：其根本原因是基因组的不同，表现在解剖、生理学和代过程的不同。
（二）代的差异:包括量的差异和质的差异，是音像外源化学物的主要因素。 （三）修复能力的个体差异：不同组织对化学物所致损害的修复能力又差异，如脑组织的再生能力差，而肝、肾等器官再生能力强。
二、宿主其它因素对于毒性作用敏感性的影响：健康状况、年龄、性别、营养条件、生活方式
第三节 环境因素
一、气象条件：气温、湿度、气压
二、季节或昼夜节律
三、动物笼养形式
四、外源化学物的接触特征和赋型剂
（一）接触途径：静脉注射≈吸入>腹腔注射≥肌肉注射＞皮下注射＞皮注射＞口服>经皮 （二）接触持续时间：急性大剂量与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同，慢性重复染毒在每次给要之后除了长期的、低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。
（三）接触频率：一定剂量的外源化学物，一次全部给予动物时可引起严重中毒，若分多次给予可能只引起轻微的毒作应，甚至不引起毒作用。
（四）溶剂或助溶剂：要无毒的、不与受试物发生化学反应、不影响受试物的毒性、受试物在溶剂或助溶剂中稳定。 第四节
化学物的联合作用
同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性作用。
★一、非交互作用（non-interaction ）
（一）相加作用：多个化学物对机体产生联合作用的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。(1+1=2) 如：刺激性气体、同分异构体物、PCB-TCDD
年龄
毒作用
代谢后毒性减弱 代谢后毒性增强 酶活性 幼年 成年 老年