病毒感染与靶细胞凋亡

病毒感染与靶细胞凋亡

【摘要】病毒感染与靶细胞凋亡之间存在着密切的关系,细胞凋亡在维护机体正常功能中发挥着重要作用,宿主细胞的凋亡,导致被感染细胞的死亡和病毒的清除;病毒为了生存与扩散而抑制凋亡。在病毒感染引起细胞凋亡的过程中有许多基因和蛋白得到表达,并参与作用。另外，细胞因子和免疫细胞也直接或间接地参与了该过程。对细胞凋亡与病毒感染关系的进一步研究,为病毒感染性疾病的预防和诊治提供新的思路和手段。

【关键词】细胞凋亡病毒感染

细胞凋亡（apoptosis）又称程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）,是多细胞有机体为调控机体发育,维护内环境稳定,由基因控制的细胞主动死亡过程,是一种生理性细胞死亡。细胞凋亡既可自发产生,也可由特殊介导物在一定条件下诱导产生。

病毒（virus）是一种非细胞型的微生物,个体微小,结构简单,由蛋白质与核酸组成,缺乏产生能量的酶系统,只能在敏感的活细胞内以复制的方式进行增殖,为

严格细胞内寄生。病毒侵入机体并在易感细胞内复制增殖,与机体发生相互作用的过程称为病毒感染。病毒感染细胞后,宿主细胞对病毒感染表现出不同的反应:（1）细胞无明显变化；（2）因病毒的致细胞病变效应（cytopathic effect,CPE ）,引起细胞损伤、死亡；（3）引起细胞增生,继而使细胞死亡或使细胞继续生长失去生长控制,转化为癌细胞。

越来越多的资料表明,病毒感染与细胞凋亡有着密切的联系。一方面,病毒感染诱导细胞凋亡。另一方面,病毒感染抑制细胞凋亡。本文就近年来有关病毒感染诱导和抑制细胞凋亡的研究进展做一简述。

1 病毒感染诱导细胞凋亡

病毒感染细胞的凋亡,大多数由病毒编码的蛋白产物直接诱导,其次是病毒感染机体后,刺激机体细胞产生细胞免疫反应间接诱导。其机制是病毒感染细胞后通过关闭或干扰宿主细胞正常合成代谢诱发细胞凋亡,或由病毒编码的蛋白因子直接作用于细胞与凋亡有关的因子及蛋白水解酶而诱发细胞凋亡，主要有以下几种方式。

1.1 病毒蛋白直接诱导病毒进入机体细胞后,表达一些蛋白将会引起细胞凋亡过程。如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）是获得性免疫缺陷综合征（acquire immune deficiency syndrome,AIDS）病因。当HIV侵入人体后,能选择性地侵犯CD4分子的细胞,CD4分子是HIV包膜蛋白gp120的受体,结合后可激活钙通道,使CD4+细胞胞内Ca2+浓度增高,导致CD4+细胞凋亡。最终引起以CD4分子细胞缺损和功能障碍为中心的严重免疫缺陷,从而导致机会性感染和肿瘤。再如VBV的HBx蛋白、EB病病毒的gp350、HPV病毒的E2和E7蛋白［1，2］。

1.2 细胞毒性T淋巴细胞（CTL）间接诱导病毒感染机体后,刺激免疫系统,

产生免疫应答,活化CTL，活化后识别病毒感染细胞能间接诱导感染细胞凋亡。主要有两个方面:一方面CTL活化后能释放“颗粒酶”（granzyme,Gzm）,当Gzm 进入靶细胞,诱导靶细胞DNA降解,发生凋亡。另一方面是病毒感染宿主细胞后, CTL活化大量表达FasL（fas ligand,FasL）,与靶细胞表面的Fas（受体）结合,

导致携带Fas的靶细胞凋亡,阻止了感染病毒的复制［1，3］。

1.3 细胞因子诱导病毒感染机体后,激活免疫细胞,产生肿瘤坏死因子（tumo r necrosis factor，TNF）活性分子,引起病毒感染细胞凋亡。TNF是一种能使肿瘤发生出血坏死的物质,分为TNF-α和TNF-β两种。TNF对某些正常细胞和大多数肿瘤细胞发挥着明显的细胞凋亡,TNF通过与细胞膜上TNF受体（TNFR）结合，引起细胞内一连串信号传递而诱导细胞凋亡。具体过程是TNF-α与TNF受体结合，激活Ca2+依赖性核酸内切酶，引起DNA片段化和细胞凋亡。实验证明，HIV的感染引起TNF-α在AIDS患者中的高表达，TNF-α通过诱导肝细胞凋亡参与肝脏疾病的发病过程［2，3］。

1.4 增强p53表达促进凋亡一些病毒感染机体后，能诱导并激活p53的表达，编码蛋白活性产物，引起细胞凋亡。p53是肿瘤抑制基因，可阻抑细胞周期前进（停留在G1期）和诱导细胞凋亡，p53编码的产物主要存在于细胞核内，积累时可促进细胞凋亡，当其缺乏时会引起肿瘤细胞的无限繁殖。研究证实，腺病毒（Ad）的ELA蛋白、人乳头瘤病毒（HPV）的E7蛋白、人乙型肝炎病毒（HB V）的PX蛋白等能诱导并激活p53的表达和p53依赖性的细胞凋亡［3~5］。

1.5 通过半胱氨酸蛋白酶（caspase）诱导凋亡caspase是一类天冬氨酸依赖的半胱氨酸蛋白酶，通常以酶原形式存在，在凋亡过程中起核心作用，激活后裂解，发生级联反应，能特异性地水解细胞中一系列底物导致细胞凋亡。凋亡信号首先活化凋亡上游的caspase启动分子，如caspase-2、caspase-6、caspase-7，发生级联反应，最终引起核酸断裂导致细胞凋亡。目前发现通过caspase诱导细胞凋亡的病毒主要是冠状病毒科的猪传染性胃肠炎病毒、鼠肝炎病毒、猫腹膜炎病毒等［5~7］。

1.6 通过Fas/FasL诱导凋亡Fas介导的凋亡在特异性免疫调节中起重要作用。Fas是一旦和配体FasL结合，可通过Fas分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞凋亡。Fas是Ⅰ型跨膜蛋白，属于TNF超家族，其基因定位于人染色体10q23上，出现在多种细胞的表面，包括淋巴细胞。Fas L蛋白是Ⅱ型跨膜蛋白，属TNF家族成员，人FasL基因位于染色体1q23上，但FasL的表达只出现在活化的T细胞（特别是活化的CTL）和NK细胞。病毒感染后，活化免疫细胞（CTL、NK细胞），被活化的杀伤性免疫细胞能够有效地使靶细胞凋亡。如HBV、HCV感染肝细胞后，受损的肝细胞表面表达Fas抗原，并与CTL细胞表达的FasL相结合，从而引起肝细胞凋亡［5，7］。

2 病毒感染抑制细胞凋亡

宿主的防御机制可以限制病毒的复制，尽早使感染细胞凋亡，从而将无抵抗力的未成熟病毒粒子释放，在宿主的溶酶体及蛋白酶作用下将其排除。而病毒为

了能在宿主体内长期生存，可通过多种途径干扰机体介导感染细胞凋亡的作用，并有利于病毒在宿主体内长期潜伏。不同的病毒抑制细胞凋亡的方式不同，主要有以下几种方式。

2.1 病毒编码形成caspase的抑制物病毒感染宿主细胞后，可以形成caspas e抑制物，通过直接或间接地抑制caspase的活性来阻止感染的细胞凋亡。这些抑制物主要包括：（1）丝氨酸蛋白酶抑制物：最典型的是牛痘病毒的Cma蛋白，它抑制caspase-8的活性，同时还抑制FasL和TNF引起的细胞凋亡。（2）p53：p53是天然的caspase抑制物，是一种胞质早期蛋白，在感染过程中蓄积，能阻断由FasL和TNF途径介导的细胞凋亡，也能抑制caspase的活性。（3）细胞内抑制凋亡蛋白（clAP）：痘类病毒和核型多角病毒的某些病毒能编码clAP的同型异构体，通过抑制效应caspase前体和caspase-9来抑制细胞凋亡［2，7］。

2.2 病毒编码的蛋白增强Bcl-2的表达或编码Bcl-2同型异构体B细胞淋巴瘤白血病-2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）是原癌基因，不论在生理或病理条件下，对细胞凋亡具有明显抑制作用，能抑制许多因子激发的凋亡。爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）编码LMP-1蛋白，能诱导Bcl-2高度表达，而发挥其抑制细胞凋亡作用。EB病毒编码的BHRF-1蛋白、腺病毒编码的EIB-19k、人疱疹病毒8型编码的KsBcl-2蛋白等是Bcl-2的同型异构体，具有Bcl-2的功能［7］。

2.3 病毒编码的蛋白抑制FasL和TNF的活性病毒可产生多种蛋白来抑制F asL和TNF诱导感染细胞的凋亡。这些蛋白主要通过阻断各种信号因子的传递来

抑制细胞凋亡。如牛痘病毒的Cma蛋白，抑制FasL和TNF引起的细胞凋亡［5，7］。

病毒与其感染的宿主细胞凋亡的相互关系十分复杂。从病毒与宿主的相互作用来看，被病毒感染的细胞发生凋亡是机体对病毒的一种抗病毒防御机制，而病毒产物抑制被感染细胞发生凋亡，则是病毒的一种生存机制。因此，了解病毒感染与细胞凋亡的相互关系，将有助于阐明某些病毒的致病机制，对病毒感染的诊断、治疗和开发新的抗病毒制剂具有深远的意义。

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