GMP(无菌药品和原料药附录)试题

最新版GMP（无菌药品和原料药附录）试题

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2010版GMP（无菌药品和原料药附录）试题

一、选择题（50题）

1．以下操作必须在洁净区内分区域进行的是（D ）

A、产品灌装

B、产品配制

C、物料准备

D、A、B和C

2.生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经（C ）分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到“静态”标准。

A、30分钟

B、10～25分钟

C、15～20

D、25～30

3.洁净度为B级别动态沉降菌（?90mm）测定结果应符合（C ）.

A、5 cfu/碟

B、5 cfu/小时

C、5 cfu/4小时

D、10 cfu

4.洁净度为A级别动态沉降菌（?90mm）测定结果应符合（B ）.

A、?1 cfu

B、?1 cfu/4小时

C、5 cfu/4小时

D、10 cfu/小时

5.洁净度为C级别动态沉降菌（?90mm）测定结果应符合（C ）cfu/4小时

A、50 cfu/碟

B、25 cfu/4小时

C、50 cfu/4小时

D、100 cfu

6.洁净度为B级别动态监测操作人员手套表面微生物结果应符合（B ）cfu/手套

A、1

B、5

C、10

D、25

7.洁净度为A级别动态监测操作人员手套表面微生物结果应符合（C ）cfu/手套

A、1

B、5

C、＜1

D、＜5

8.洁净度为B级别动态监测设备表面菌微生物结果应符合（B ）cfu/碟

A、1

B、5

C、＜1

D、＜5

9.洁净度为A级别动态监测设备表面菌微生物结果应符合（C ）cfu/碟

A、1

B、5

C、＜1

D、＜5

10.无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为（D ）级洁净区。

A、A级

B、B级

C、C级

D、D级

11.最终灭菌产品可以在D进行生产操作的是（C ）

A、产品灌装

B、产品配制

C、产品轧盖

D、产品过滤

12.非最终灭菌产品处于未完全密封状态的分装、压塞可以（D ）级别进行操作。

A、B级

B、C级

C、D级

D、B级背景下的A级

13.非最终灭菌产品使用的直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配可以（D）级别进行操作。

A、B级

B、C级

C、D级

D、B级背景下的A级

14.个人的外衣不得带入通向（D ）洁净区的更衣室。

A、B级

B、C级

C、D级

D、B级或C级

15.一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的（B ）阶段。

A、开始

B、第一

C、第二

D、最后

16. 除传送带本身能连续灭菌外，传送带不得在（D ）级洁净区与低级别洁净区之间穿越。

A、A级

B、B级

C、C级

D、A/B级

17.无菌药品生产的关键设备主要是（D ）

A、灭菌柜

B、工艺用水系统

C、空气净化系统

D、A、B和C

18. 过滤器应当尽可能不脱落纤维，严禁使用以下那类材料的过滤器（C）

A、聚偏二氟乙烯

B、聚四氟乙烯

C、石棉

D、聚丙烯

19. 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行（C ）次合格试验。

A、1

B、2

C、3

D、4

20. 以下哪些变更后应当重复进行培养基模拟灌装试验（D ）

A、空气净化系统

B、设备，

C、生产工艺

D、A、B、C

21. A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当的质量标准为（C ）

A、纯化水

B、蒸馏水，

C、注射用水

D、饮用水

22. 培养基模拟灌装试验灌装数量少于5000支时，应达到（D ）

A、可以有1支污染品

B、可以有2支污染品

C、可以有3支污染品

D、不得检出污染品

23. 培养基模拟灌装试验灌装数量在5000至10000支时，应达到（B ）

A、可以有1支污染品

B、有1支污染，需调查，可考虑重复试验

C、可以有2支污染品

D、有3支污染，需调查

24. 培养基模拟灌装试验灌装数量超过10000支时，应达到（B ）

A、可以有1支污染品

B、有1支污染，需调查

C、有2支污染品，需调查

D、有3支污染，需调查

25. 当无菌生产正在进行时，注意减少洁净区内的各种活动。避免剧烈活动散发过多的（D ）。

A、尘埃

B、纤毛

C、微粒和纤毛

D、微粒和微生物

26. 最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于（D）

A、10-3

B、10-4

C、10-5

D、10-6

27. 采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于多少分钟（D ）

A、5

B、6

C、7

D、8

28. 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证的时间为（B）

A、每年一次

B、每年至少一次

C、每年两次

D、每次至少两次

29.干热灭菌过程中以下哪些参数当有记录。（D ）

A、温度

B、时间

C、腔室内、外压差

D、A、B和C

30. 同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超（A）。

A、一个工作日

B、两个工作日

C、1天

D、2天

31. 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查的方法为（D）

A、无菌法

B、微生物限度法

C、液相色谱法

D、灯检法

32. 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当符合的级洁净区为。（D）

A、A级

B、B级

C、C级

D、D级

33. 原料药质量标准中有以下哪些检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染。（C ）

A、含量

B、内毒素

C、热原或细菌内毒

D、水分

34. 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合的质量标准为（C ）

A、工艺用水

B、饮用水

C、纯化水

D、注射用水

35.应当对原料药生产所需的每批物料至少做一项试验为（D ）

A、含量

B、水分

C、性状

D、鉴别

36. 原料药生产工艺的验证方法一般应为（B）

A、同步验证

B、前验证

C、后验证

D、前验证

37. 如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行以下哪种验证。（C ）

A、同步验证

B、前验证

C、回顾性

D、前验证

38. 原料药不适合进行回顾性验证的条件为（B ）

A、关键质量属性和关键工艺参数均已确定

B、不明确原料药的杂质情况。

C、已设定合适的中间控制项目和合格标准

D、除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题

39. A/B级洁净区对工作服及人员着装要求正确的是（D ）

A、将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服。

B、将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。

C、将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服，并穿鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。

D、用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，应当戴经灭菌且无颗粒物散发的橡胶手套，穿经灭菌的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

40、C级洁净区对工作服及人员着装要求正确的是（D ）

A、将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服。

B、将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。

C、将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服，并穿鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。

D、将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。

41、小容量注射剂批次划分的原则( C )

A、以同一配液罐配制的药液所生产的为一批

B、以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批

C、以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批

D、以同一批配制的药液所生产的均质产品为一批

42、以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批是（D ）

A、粉针剂

B、混悬剂

C、眼用制剂

D、B和C

43、以下不属于原料药生产的工艺助溶剂的是（D ）

A、助滤剂

B、活性炭

C、干燥剂

D、溶剂

44、混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的何时日期来确定。（A ）

A、生产

B、使用

C、包装

D、分装

45. 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行（D ）

A、含量测定

B、杂质测定

C、粒度测定

D、稳定性考察

46. 不符合质量标准的原料药可重复既定生产工艺中的步骤进行返工的不能使用的方法为（D ）

A、蒸馏

B、过滤

C、粉碎

D、灰化

47. 以下关于物料和溶剂的回收说法不正确的是（C ）

A、回收反应物、中间产品或原料药应当有经批准的回收操作规程。

B、回收的物料与预定用途相适应的质量标准

C、回收的母液和溶剂可以不用记录单必须进行检测。

D、回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。

48. 原料药质量标准应对杂质进行控制其杂质不包括（D ）

A、有机杂质

B、无机杂质

C、残留溶剂

D、澄清度

49. 关于原料药的持续稳定性考察规定错误的是（D）

A、样品的包装方式与上市产品相同

B、样品的包装材质应当与上市产品相同或相仿

C、正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划

D、有效期短的原料药，在进行持续稳定性考察时不必增加检验频次。

二、填空题（50题）

1．无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药两大

类。

2．无菌药品按生产工艺可分为两类产品。分别为最终灭菌产品和非最终灭菌产品

3．无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，

4．洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

5．无菌药品生产所需的洁净区分为4个级别，分别为A级、B级、C级和D 级

6．无菌药品生产的A级操作区域风速一般控制为0.36～0.54m/s。

7．对A级洁净区测定悬浮粒子，其每个采样点的采样量不得少于1立方米。

8．洁净度级别为A级的区域控制空气中悬浮粒子（动态）≥0.5μm最大允数为3520个/立方米. 9．洁净度级别为B级的区域控制空气中悬浮粒子（静态）≥0.5μm最大允数为3520个/立方米. 10．洁净度级别为B级的区域控制空气中悬浮粒子（静态）≥5.0μm最大允数为29个/立方米. 11．洁净度级别为B级的区域控制空气中悬浮粒子（动态）≥5.0μm最大允数为2900个/立方米. 12．洁净度级别为A级的区域控制空气中悬浮粒子（静态）≥5.0μm最大允数为20个/立方米. 13．洁净度级别为C级的区域控制空气中悬浮粒子（动态）≥5.0μm最大允数为2900个/立方米. 14．洁净度级别为C级的区域控制空气中悬浮粒子（静态）≥0.5μm最大允数为352000个/立方米.

15. 关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。

16.对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法主要有那三种，有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法.

17.对设备表面和操作人员微生物进行监测，应当在关键操作完成后进行取样。

18. 最终灭菌产品的直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理应在C级区域内进行操作。

19. 最终灭菌产品的扎盖操作可以在D级区域内进行操作。

20. 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验

21.凡在洁净区工作的人员应当定期培训，培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。

22. 未受培训的外部人员, 在生产期间需进入洁净区时应当对他们进行特别详细的指导和监督。

23. 进入洁净区的人员应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

24. 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。

25. B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。

26. 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。

27. 更衣室应尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。

28. 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压。

29. 应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。

30. 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。

31. 在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。

32. 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。

33. A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。

34. 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。

35. 培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

36. 培养基模拟灌装试验的目标是零污染.

37. 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。

38. 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。

39. 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌。

40. 湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。

41. 干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。

42. 除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验三种。

43. 无菌检查的取样计划样品应当包括微生物污染风险最大的产品。

44. 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

45. 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

46. 非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，防止交叉污染。

47. 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。

48. 回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。

49. 工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内。

50. 原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。

三、判断题（50题）

1．无菌药品生产，采用机械连续传输物料时，可以采用负压气流保护并监测压差。（×）

2．无菌药品产品的配制必须在洁净区内进行。（√）

3．A级指无菌配制和灌装等高风险操作所处的背景区域。（×）

4．C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。（√）

5．D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。（√）

6．B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域（√）

7，动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别。（√）8．根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常静态监控（×）

9．在灌装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（√）

10．悬浮粒子的监测系统采样管的长度和弯管的半径对测试结果没有影响（×）

11. 成品批记录的审核不包括环境监测的结果（×）

12. 洁净区内对同一位置沉降菌的测定时间不得少有4小时（√）？

13.对洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区内进行。（×）

14.非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√）

15.最终灭菌产品可以在C级背景下的局部A级进行产品的灌装（√）

16.最终灭菌产品的直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理可以在C级区操作（√）

17.非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作（×）

19.非最终灭菌产品的过滤可以在B级区操作（√）

20.非最终灭菌产品的过滤可以在C级区操作（√）

21.非最终灭菌产品灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制可以在D级区操作（×）

22.无菌生产的B级洁净区内可以设置水池。（×）

23.无菌生产的B级洁净区内可以设置地漏。（×）

24.生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区内进行操作、保养和维修。（×）

25. 无菌药品生产的洁净区空气净化系统不必保持连续运行。（×）

26. 对洁净区进行清洁和消毒，所采用消毒剂的种类应当多于一种。可以用紫外线消毒替代化学消毒。（×）

27.流通蒸汽处理不属于最终灭菌。（√）

28.对热不稳定的产品不能进行灭菌，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。（√）

29.产品的灭菌记录，可以作为产品放行的依据之一。（√）

30.可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）

31.被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后才开始计算灭菌时间。（√）

32. 干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压。（√）

33. 最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）

34. 原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。（√）

35. 回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，但必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。（√）

36. 前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次进出验证。（√）

37. 如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。（√）

38. 专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（√）

39. 清洁验证取样方法可以采用擦拭法、淋冼法或直接萃取法以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（√）

40.清洁验证可以不用考虑分析方法的灵敏度。（×）

41清洁验证残留物的限度标准可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（√）

42. 原料药生产中使用的垫圈可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。（√）

43. 原料药前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制应越严格。（√）

44. 有资质的生产部门人员可进行原料药生产的中间控制。（√）

45. 原料药或中间产品的混合可以将不合格批次与其它合格批次混合。（×）

46. 混合操作可包括将数个小批次混合以增加批量。（√）

47. 混合操作可包括将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。（√）

48.原料药的混合批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。（√）

49. 不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理的返工。（√）

50. 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，属于返工。（×）

四、名词解释或问答题（18题）

1.请问冻干粉针剂批次划分的原则？

答：以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

2.请问小容量注射剂批次划分的原则？

答：以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批。

3. 洁净区A级的定义为？

答：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。

4. 洁净区B级的定义为？

答：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

5、洁净区C级和D级的定义为？

答：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

6、非最终灭菌产品的定义为？

答：部分或全部工序采用无菌生产工艺的生产的产品。

7、无菌检查样品的取样至少应当符合的要求为？

答：1、无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；2、

最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；3、同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。

8、单向流的含义

答：指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。

9、动态的含义

答：指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。

10、静态的含义

答：指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。

11、密封的含义

答：指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入。

12、连续生产的原料药批次划分原则？

答：在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

13、间歇生产的原料药批次划分原则？

答：可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

14、非无菌原料药的定义

答：法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。

15、关键质量属性的含义

答：指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。

16、工艺助剂的含义

答：在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。

17、母液的含义

答：结晶或分离后剩下的残留液。

18. 如将物料分装后用于原料药的生产，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明的内容为(至少答出3点)

答：1、物料的名称或代码；2、接收批号或流水号；3、分装容器中物料的重量或数量；4、必要时，

标明复验或重新评估日期。

无菌药品部分

（二）附录（FL）

171. 大容量注射剂药液配制后的过滤，是否必须采用0.22um的过滤器？（FL1）答：与无菌生产（aseptic processing）不同，所有大容量注射剂，均应是最终灭菌产品，过滤药液的目的是降低生物负荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的过滤器过滤药液，产品的无菌保证要求是通过灭菌（而不是过滤）实现的。

172. 无菌药品生产中，人员更衣室，是否必须采用进出分开的原则？（FL-30）答：更衣室的设定也考虑了风险，对无菌生产的B+A区而言，有条件时，尽

可能采用进出分开设置的办法。新建企业基本都采用了这种方式，这样设置的优点在于人员出B+A区脱衣时，他们会脱落头发、皮肤屑等，再次进入无菌操作区时，又重新更已灭菌的无菌衣，但不会将自己的脱落物再带入无菌区，由此降低了污染的风险，换言之，进、出道分开为降低风险提供了有利条件。（参见：规范附录30条….必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置），可见，我国规范附录并没有排除进出由同一更衣系统（不分开）的做法。

可最终灭菌的产品，无进出分开设置的要求。

173. 滴眼剂瓶有无经济，可行性高联动灭菌方法？（FL1）

答：滴眼剂无菌要求按照无菌制剂要求，除吹-灌-封线以外，目前没有听说有合适的连续灭菌设备，批次灭菌方式的设备有环氧乙烷灭菌，汽化过氧化氢灭菌。174. 小容量注射剂灌封后，由Ｂ级向一般区，是否需Ｂ级缓冲？（FL1）

答：不需要设单独的送风缓冲夹道，通常可设简单局部“A级保护”，以有利于隧道灭菌柜压差的控制。

175. 小容量注射液联动线验证，是否任何规格安瓿都要做？（FL1）

答：规格不同，模具不同，运行速度不同，原则上均应分别验证。

176. 冻干产品的西林瓶清洗机可否采用纯化水？（FL1）

答：前道可采用纯化水，但最后一道必须是注射用水。建议全部采用注射用水清洗，最后一道为新鲜注射用水，前二道洗清可用经过滤的回用水，因为温度高时，清洗效果会更好些。

177. 对百级层流的保护可否用风帘？A级区下有人员操作的情况下如何进行有效控制？无菌区是否需要将A级区与B级背景有效隔开，以保证百级层流风向？（FL-1-9）

答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因为国内外尚无这样的技术手段，用于实际生产。

2、人员有时进A区是不可避免的，这是国内的装备情况决定的，对策：强化对人员的培训，另要看气流方向，有无明显导致污染产品的风险（FL-1-33条）

3、用垂帘就是进步了，现还有人员不理解，将高效送风视作单向流，98版一直就是这样掌握的。

178. 对在线粒子监测装置有哪些要求？（FL-1-10）

答：指示对被保护品的有效保护，但不得干扰操作。

179. 隔离手套系统检漏试验怎么做？（FL1-16）

答：有专门技术，可以查阅隔离操作器的说明书。

180. C级区的主要操作间（如：灌装间）可否设置地漏？（FL1-29）

答：完全可以，而且必不可少，否则你的SIP及CIP如何做？况且你还要对地面进行清洁。

181. 可最终灭菌的水针、大输液车间做工艺验证是否需要做培养基模拟灌装试验？“培养基灌装的数量应当足以保证评价的有效性”，多少数量为宜，冻干粉针车间现生产批量为46000支/批，培养基验证的批量应订为多少？（FL1-47）答：1、可灭菌产品不需要做培养基模拟灌装。

2、通常要考虑批次量，批次量小了，全部不得长菌；超过了，则一般应接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，这还是要看系统和以前的做的结果来定。

182. 培养基模拟灌装中，“应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响”，这一点如何做到？（FL1-48）

答：培养基模拟灌装中使用了大量的培养基，在模拟试验结束后，要做好设备的（配制罐、管路、灌装用具等）清洁，防止残留，因为残留将促进微生物的生长；

此外，当你多取了环境的微生物样品（表面样），如培养基处理得不干净，成了长菌的良好条件，这种事就应避免。

183. “应当根据所灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控”，生产过程中是否需要监控，还是做工艺验证即可？（FL1-58）答：这是日常监控的内容，也是灭菌基本理论的基础内容，不做是不合理的，不监测灭菌前的微生物污染水平，不知道它的耐热性，就难判断灭菌Fo将微生物下降了多少个对数单位，因此，验证与监控二者缺一不可。参见2003年的药品生产验证指南第三章。

184. 在无菌生产中，工器具的灭菌可否采用流通蒸汽？（FL-61）

答：原则上说，接触产品的不可以，而不接触产品的小车，用消毒剂就可以了。一句话，视风险而定。

185. 所有灭菌的工器具都需要进行包扎吗？如：配制桶、管道等。（FL1-61）答：一般均需包轧，主要是因为灭菌后，通常有一个B级的工艺走廊，包轧是避免污染的措施。按WHO的要求，可用专门设计的既能排空气和冷凝水，又能进蒸汽的不锈钢容器。

186. “应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。” 小容量注射剂的冷却水循环利用时是否要经过处理？（FL1-71（四）

答：小容量注射剂的冷却水虽然不要求无菌，但应有适当控制，例如达到以纯化水的微生物标准。循环利用应从化学（如因过多的产品破损）和微生物角度上去作风险评估。

187. 在对工器具进行灭菌时是否需要验证其装载方式？（FL1-71（二）

答：当然，这是灭菌程序中必须规定的内容。

188. “同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。” 过滤器验证都需做哪些具体项目，此处的时限如何理解（是每批还是每班）？（FL1-75）

答：通常可以每班，甚至每天，当然也要根据风险评估来定。

189. 冻干粉针的轧盖室（A/C）与缓冲室(C级)、走廊（C级）这三个房间压差如何设计？(FL1-13)

答：轧盖间（A/C）保持相对负压，现有专门的轧盖机，设单独的抽风；轧盖间稍有负压即可（走廊稍有正压）。同一C级区内，不需要设压差表。因冻干加胶塞是在冻干机中完成，此区域为分开的B+A区，而轧盖在C区，且有相对负压。轧盖过程中产生的非活性微粒不会对产品产生风险。

190. 如何将灭菌监控探头至于冷点，而不影响操作？一套监控探头、一套记录采用双芯探头是否合适？(FL1-71(一)

答：先要做热分布，然后做热穿透试验才能定，监测探头的数量及分布，要根据灭菌柜的结构、运行方式、装载情况以及调试的结果，才能考虑监控探头及记录探头的位置及数量。现灭菌柜的形式比较多，蒸汽灭菌柜冷凝水的排放口通常是冷点，其它形式的灭菌柜，要根据具体情况来定，有的灭菌柜是没有明确的冷点的，例如过热水旋转灭菌柜，产品中找不到冷点。所提问题不够具体，建议参阅PDA技术报告TR 01及TR4801.

191. 层流车是否按相应洁净级别进行监控？（FL1）

答：首先要验证，在日常运行中，还需要适当监控。

192. 在线监测如悬浮粒子监控除了分装过程，其他如准备、清场过程是否也要监控？（FL1-11）

答：生产操作时要监控，准备时可能需要，但清场时完全不需要，因为生产已结束，没有产品的风险可谈。

193. 车间洁净级别变化，如对B+A级作了调整要进行验证，作为首次验证还是作再验证处理？（FL1-9）

答：如洁净区的HVAC送、回风作了调整，或局部A区大小作了调整等。要

根据调整的情况制订验证方案进行验证，是否与初始验证相同，则要看调整的具体情况，不宜含糊地提是否属再验证处理。

194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶（利用传送带），灌封连续出瓶应该如何设计？是否必须设置气锁（缓冲间）？如何控制？（FL1-13）

答：可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同，设置也不同。

灭菌程序Fo大于8的产品，属最终灭菌产品，一般可在C+A实现灌装，并完成密封，如有轧盖操作，轧盖不需要A级送风。由于C级对灭菌区保持比较高的压差，从C级区往灭菌柜的传输带不再需要设A级送风保护。如不是传输带的方式。物料传送可取物料气锁的形式。

对非最终灭菌产品而言，也有多种不同的方式处理。通常的做法是在B+A灌装，但轧盖则可在C+A或D+A完成，此时，传送带均有A级送风保护；不需要轧盖的安瓿，可在产品出B级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置，这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行并有利于防止倒瓶。

195. 水针配药系统，如果使用在线称量（在线称重），如何定容（确定配制量或配制体积）？（FL1）

答：首先须对称重系统进行校准，然后通过验证，每个品种均应做比重的测试，以使产品符合注册批准的要求。经验证确定相关参数（温度、总体积等）后，不一定每批设药液比重测试/或含量测试的中间控制项目，以决定最终定容的加水量。这还要看企业的实际工艺情况来定。

196. 无菌制剂的液体过滤的相容性及微生物挑战可否在第三方做，对第三方的要求是什么？国内哪家机构有资质？国外（如颇尔、密理博）可以吗？（FL1）答：相容性试验应在研发阶段完成，由于历史原因而没有做过此试验的，应设法补做。微生物挑战试验，可委托颇尔、密理博等公司作。如是产品相同，或有现成资料，由这些公司供货时，他们所提供的相应证明，即可予以认可。197. 对于软包装的大容量注射剂灭菌所用蒸汽，如果不选用纯蒸汽，除了考虑锅炉的添加剂和产品的密封完整性外，还需考虑哪些因素？（FL1）

答：为了减少蒸汽及其冷凝水对碳钢管路的腐蚀，工业蒸汽的冷凝水是碱性的，pH约在9.5~10.5。灭菌过程中，软包装膜聚合物分子之间的间距有可能比常温下增大近千倍，因此尽管容器是密封的，仍应在研发阶段考察工业蒸汽添加物对产品的影响。通常软包装不采用工业蒸汽灭菌。如采取过热水灭菌，则水可以用软水或纯化水，蒸汽走换热器的夹套，蒸汽质量对产品不构成风险。

198. 目前的软包装大容量注射剂有无有效的在线检漏方法？（FL1）

答：国内尚没有适当的在线监测仪器。

199. 任何设备均需用机油进行润滑，对于存放在B级区的设备如何进行润滑？润滑的机油如何进行灭菌？（FL1）

答：与产品直接接触的设备需要灭菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作为润滑剂的，不需要其它润滑油；许多带下搅拌的配液罐，也不加润滑剂，设计加工好的磁力搅拌器，在运行过程中，转子与定子之间几乎是没有接触的。

所提问题没有指明什么设备，原则上，我们应避免质量风险管理的误区，即将风险理想化，将零风险作为生产运行的实际目标。在PDA TR54号报告（药品及生产制品生产的风险管理）中，有一个定义，称之为“合理接受限”，需要兼顾风险可接受的水平及经济的可行性。英文为ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含义是合理降低风险，措施切合实际。如果设备与产品完全不接触，那么，就没有必要考虑润滑剂的“无菌特性”和所谓灭菌的问题。

200. 无菌检验时，是否需要动态监测浮游菌？（FL1）

答：规范对此不作呆板的规定，检验与生产运行情况有所区别，原则上讲，测试不得干扰操作。为了监控无菌检查的环境状况，可采用动态测试法，但不一定是每次试验均要同时测试浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企业应制订环境监测计划，保证无菌检查的环境受控。参见PDA 技术报告TR1301-《环境监测基础》