临床药理学

1、临床药理学：主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。

2、临床药理学的主要内容：

①临床药效学：研究药物对机体的影响或机体的变化。

②临床药动学：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。

③毒理学研究或药物不良反应（ADR）

⑤临床药物试验（clinical trails）

⑥药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应

3、临床药理的四个职能

①新药评价和上市药物的再评价：首要任务

②对ADR进行监督与调研

③临床药理学教学培训

④开展临床药理服务工作

4、新药临床药理学评价又称为临床药理试验

临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照

临床试验的主要任务

①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物

②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全

③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗

二章临床药动学

临床药代动力学：是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。

首关消除：口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除。

肠肝循环：指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。

1、半衰期：其中消除半衰期（t1/2）最重要，指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值

2、时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。

3、曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下的总面积，反映药物进入血循环的总量（代表一次用药后的吸收总量，反应药物的吸收程度）。

4、总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数ml/min。CL＝kV

假设生物利用度完全：给药速率=CL×Css

5、表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kg。Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度)

①用来估算血容量及体液量5L→分布于血液；10-20L→细胞外液；40L→全身液体；＞40L →某一器官内浓集

②反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度③根据药物的分布容积调整剂量

6、生物利用度（F）：应用药物或药物制剂后所

能达到体循环的程度和速度（药物吸收速度与程度的

一种度量）

影响F的因素：①吸收前的药物降解

②吸收后的首过消除

F绝对=AUC（po）/AUC（iv）×100%

F相对=AUC（试验）/AUC（参比）×100%

7、达峰浓度Cmax：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值

8、达峰时间tmax：达到药峰浓度所需的时间

9、稳态血药浓度Css：属于一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4-5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度

Css意义①其高低与给药总量成正比

②其波动幅度与给药间隔成正比

③达到稳态浓度的时间与t1/2成正比

9、负荷剂量(loading dose，DL)：为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规给药前应用的一次剂量。DL=Cp×Vd/F R（给药速度）=Cp×CL

10、一室模型：假设身体一个房室，给药后药物瞬间分布到全身。

11、二室模型：假设给药后药物在体内有不同的速率分布过程（速率大的中央室，小的周旁室）

中央室：包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑腺体等血液供应充沛的组织；

周旁室：代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织。

12、一级动力学特征（一级速率过程）：任一时刻体内药量（X）的消除速率（dX/dt）与体内当时的药量成正比。见于大多数药物的吸收分布和消除（被动扩散）。

13、零级动力学特征（零级速率过程）：药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关。

三章治疗药物检测和给药个体化

一、药物检测TDM：是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，用于药物治疗的指导与评价。目的：指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断、治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。

二、TDM临床应用指征

①药物的有效血药浓度范围狭窄（如强心苷类）

②某些药物同一剂量可能出现较大的个体间血药浓度差异（如三环类抗抑郁药）

③具备非线性药代动力学特征（如苯妥因纳、茶碱、水杨酸等）

④肝肾功能不全或衰竭的患者使用经肝脏代谢消除（利多卡因、茶碱等）或经肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的要药物时，以及胃肠功能不良的患者口服某些药物时

⑤发现长期用药的患者的不依从性；或某些药物长期使用后产生耐药；诱导（或抑制）肝药

酶的活性而引起药效的降低（或升高）

⑥怀疑患者药物中毒，尤其在药物的中毒症状和剂量不足的症状类似，而临床症状有不能明确辨别时。（如普鲁卡因胺治疗心律失常时过量可引起心律失常；苯妥因纳中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别）

⑦合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。

三、TDM临床指征的一般性原则

①病人是否使用了适用其病症的最佳药物？

②药效是否不易判断？

③血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？

④药物对于此类病症的有效范围是否很窄？

⑤药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？

⑥疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？

⑦血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？

四、TDM流程：

申请；

取样：单剂量给药时选择在药物平稳状态时取血，多剂量给药时常采用偏谷浓度，即下次给药前取样；

测定：测定对象为原形药物浓度，游离药物浓度，活性代谢产物，对映体；测定方法:光谱法，色谱法，免疫法

数据处理：

结果解释：考虑因素：血药浓度范围，病人依从性，合并用药，剂量、服药时间和采血时间，病史用药史等

五、给药个体化

1、有效血药浓度范围：通常是指最低有效浓度MEC与最低中毒浓度MTC之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。

2、给药个体化步骤：治疗决策，处方及初剂量设计，调剂、投药，观察，抽血，血药浓度检测，药动学处理，按患者个体化特点调整给药方案

四章临床药效学

1、量效关系：是从量的角度阐明药物作用的规律性，药物的药理效应随着剂量或浓度的变化而变化，二者之间规律性变化叫量效关系。

2、以药物的剂量或对数剂量为横坐标，以药物效应实际数值或百分率为纵坐标作图可得量效曲线。

在量效关系中表达的效应有两类：“量反应”，即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示，其量效曲线称“量反应”的量效曲线；另一类是“质反应”，即在一群体中（大样本），某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠、治愈等）的出现，以阳性反应的出现频率或%表示，其量效曲线称“质反应”的量效曲线。

任何量效曲线都能表达以下信息:

①最小有效量/阈剂量

②最大作用强度/最大效应/最大效能：是指药物效应达到最大，曲线形成平台,此后再增加剂量效应不再增大。

③效价强度：指药物产生一定强度的效应时所需要的剂量。达到同样效应，剂量愈小者效价强度愈大。

④曲线的斜率：反应了机体对药物的敏感性。越敏感斜率越大，斜率大表示剂量增加时效应

增强的幅度大；通常药物量效曲线的中段斜率最大，因此，这一阶段所表示的数量（如半数有效量，半数致死量等）有更大的重要性。

）半数致死量（LD50）:使群体中半数个体出现某一效应或死亡的剂量。

⑤半数有效量（ED

50

⑥治疗指数TI：LD50/ED50的值，衡量药物安全性指标，TI越大越安全，TI相同时可考虑LD1与ED99之间比值或ED95与LD5之间距离衡量安全性。

3、受体学说

①概念：受体是首先与药物结合并能传递信息、引起效应的细胞成分它是一种大分子蛋白质，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内。

药物（配体）与受体结合而引起生物效应不仅需要具有亲合力，而且必须具有内在活性。受体特性：灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性。

②受体拮抗药和部分激动药

竞争性拮抗药，在应用一定剂量拮抗药后，激动药的量效曲线平行右移

非竞争性拮抗药，与受体结合不可逆，岁此类药物剂量增加，激动药的量效曲线下移。

③受体的调节：

受体脱敏：机体长期应用一种激动药后，受体逐渐对该药敏感性降低；可能原因:受体可逆性修饰或构象变化，膜上受体减少，受体数量下降。

受体的数目（或密度）可因其配体的存在与否或其他因素的影响而发生调节变化。常见调节：向下调节（下调）：受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适当减少；

向上调节（上调）：激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其他原因被抑制时，受体的数目会适当增多。

④受体学说与临床用药

A受体的调节变化对药效学的影响

B内源性配体对药效学的影响

C协同和拮抗的新概念（如果两种药物作用于同一受体，而二者作用强度相差较大，则二药以常用剂量和并应用时不仅不能起协同作用，而且作用弱的药物可能减弱或拮抗强效药的作用）

D病人整体功能状态的重要性

4、影响药物作用的因素

(1)药物方面因素：给药方案；剂型；制药工艺；药物相互作用

(2)机体因素：年龄；性别；营养状态；精神因素；疾病因素；遗传因素；生物节律

五章药物临床研究

一、药物临床试验质量管理规范GCP：是临床试验全过程的标准规定。

二、临床研究包括药物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验和药物生物等效性试验，主要目的是确定药物有效性安全性。

三、临床试验：任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应或试验用药品的吸收、分布、代谢、排泄，目的是明确实验药品的疗效与安全性。

四、伦理委员会和知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

五、药物临床试验：

Ⅰ期临床试验：初步药理学及人体安全性评价，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案；内容为药物耐受性实验与药动学研究。了解药物在人体中吸收分布代谢排泄规律，为Ⅱ期研究提供安全有效的合理试验方案。对象为健康志愿者。

II临床试验：是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量。

目的：确定药物是否安全有效；初步确定药物适应症；找出药物有效剂量

试验设计原则：随机、对照、盲法代表性、重复性、随机性、合理性

Ⅲ期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。

Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。

六、药物等效性试验：

生物等效性（bioequivalency,BE）是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度与程度没有明显差别。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。

六章药品注册与管理

一、新药：未曾在我国境内上市销售的药品。

二、国家基本药物是指由国家政府制定的《国家基本药物目录》中的药品。

三、处方药：必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品；

四、非处方药：不需要凭医师处方即可自行判断、购买和使用的药品。

五、国家基本药物遴选原则：

①临床必须②安全有效③价格合理

④使用方便⑤择优选定⑥中西药并重

⑦须是：国家药典及国家药品标准收载的品种

国家药品监督管理部门批准正式生产的新药

国家药品监督管理部门批准的进口药

六、非处方药遴选原则：

应用完全、疗效确切、质量稳定、使用方便

药品批准文号格式：H化学药品Z中药S生物制剂J进口药品分包装

七章妊娠期和哺乳期妇女用药

一、孕妇药代动力学特点：

①药物吸收：口服吸收延缓；吸入给药增加

②药物分布：血液稀释药物分布容积明显增加，血药浓度偏低。

③药物与蛋白结合：结合能力下降，游离药物增多，用药效力增高。

④药物代谢：孕激素影响，胆汁淤积药物排出减慢，且可诱导或抑制肝微粒体药酶活性，使苯妥英等药物羟化代谢的增强，而茶碱的代谢受到明显抑制

⑤药物排泄：早中期肾排泄加快；晚期卧床延缓。

（妊娠高血压症孕妇药物排泄减慢减少）

二、胎儿药代动力学特点：

①吸收：药物游离型为主；羊水肠道循环（妊娠12周后）与胎盘吸收。

②药物分布：与血循环量相关。血浆蛋白含量较母体低；肝、脑血流量大；血脑屏障不健全

③药物代谢：酶不完善，致某药浓度高于母体。④药物排泄：药物及降解物排泄延缓，易蓄积

三、药物对妊娠不同阶段所产生的不良反应

①妊娠前期：妊娠前母体接触致畸危险性药物，或父体应用致畸危险性药物可能引起胚胎发育异常

②妊娠早期：着床前期——对药物高度敏感，受孕后3～12周——胚胎发育和分化速度快，是药物致畸的敏感时期

③妊娠中期和晚期：药物对胎儿致畸的可能性减少，但神经系统在妊娠期间是持续发育的，

药物致畸的影响一直存在。

④分娩期哌替啶时常用的镇痛药，吗啡及鸦片制剂具强力胎儿呼吸抑制作用不宜应用，硫酸镁为预防控制子痫发作首选药

四、药物对胎儿危害的分类标准（美国FDA标准）

A类：证实对胎儿无不良反应的药物

B类：动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道

C类：对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道

D类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用X类：证实对胎儿有危害，孕妇应禁用

五、妊娠期用药经验

①提倡单剂，减少联合用药

②提倡使用老药，避免使用新药

③提倡使用小剂量，避免使用大剂量

④提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物

⑤应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠

六、妊娠期用药基本原则：

1，明确诊断和具有确切用药指征；2，权衡所用药物对孕妇疾病与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊；3，必须用药时尽量选用对孕妇和胎儿无害或毒性小的药物；4，避免用新药或孕妇自用偏方、秘方

七、影响胎盘对药物转运的因素：药物脂溶性；药物分子大小；药物解离度；药物与蛋白结合率；胎盘血流量

八、哺乳期妇女用药原则：1；严格掌握适应症；2，用药时间可选在哺乳刚结束后，并尽量将下次哺乳时间间隔在4小时以上；3，所用药剂量大或疗程长，可能对乳儿产生不良影响时，宜检测血药浓度；4，必须使用对乳儿安全性不明药物时，可暂停哺乳，停药后在哺乳；5，若哺乳妇女所用药物母婴同治时不影响哺乳

八章新生儿及儿童用药

一、新生儿对药物反应的特点：

①药物代谢及排泄速度慢（脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟）

②药物代谢及排泄速度变化很大（出生体重、胎龄及生后日龄改变）

③病儿之间个体差异大④病理状态下，各功能均减弱

二、新生儿药代动力学的特点

1、药物吸收：

①经口给药的吸收（不可靠）：胃粘膜发育不全；胃酸分泌少；胆汁分泌少；胃肠蠕动缓慢；主动转运机制弱。

②胃肠道外给药：

A皮下或肌肉注射（皮下注射容量小、吸收少；肌肉注射不宜较大剂量和多次注射）

B静脉给药(刺激性药物引起血栓性静脉炎；药物渗出引起组织损伤；药物高渗引起的颅内出血和坏死性肠炎）

2、药物分布：

①体液及细胞外液容量大②脂肪含量低③血浆蛋白结合率低④血脑屏障发育不完善⑤水盐代谢调解功能弱

3、药物代谢：

①新生儿肝脏的酶活性低，药物代谢减慢

②低血浆蛋白结合+血浆游离药物浓度升高，加速代谢

I相反应酶（氧化、还原或水解）

出生一周后达成人水平

II相反应酶（甲基化、乙酰化）

乙酰化酶出生后4周达成人水平；

葡萄糖醛酸结合酶在出生后8周达成人水平

4、药物排泄：

①肾小球数量少②肾血流量少③肾小球滤过率低④尿液pH值低⑤对水盐调解能力差⑥以原形排泄的药物排出速度下降

三、新生儿常见疾病的合理用药。

1、新生儿黄疸的药物治疗①酶诱导剂：苯巴比妥和尼克刹米②减少胆红素的吸收：活性炭；琼脂③抑制溶血：泼尼松、氢化可的松④减少胆红素形成：锡－原卟啉⑤降低游离胆红素水平：输入白蛋白

2、新生儿窒息的药物治疗

①纠正酸中毒：5％碳酸氢钠3~5ml/kg加25％葡萄糖10ml，5min内脐静脉缓慢注入

②强心剂：1‰肾上腺素心内注射纠正心跳暂停③吸氧、④预防感染

3、新生儿惊厥

①纠正生化代谢失调

②抗惊厥药：地西泮（首选）、苯巴比妥、苯妥因纳、水合氯醛

4、新生儿呼吸窘迫综合征

①保暖、间歇给氧②纠正电解质紊乱酸中毒③抗生素预防感染④伴水肿者予降压：20％甘露醇5-10ml/kg快速静滴

四、新生儿及儿童用药注意事项：

一，明确诊断，合理用药；二，防止抗生素、糖皮质激素滥用；三，选择适宜药物剂型及给药途径；四，严格掌握用药剂量；五，注意给药时间和间隔；六，重视用药依从性

五、新生儿用药特有反应：对药物超敏反应；药物所致新生儿溶血、黄疸、核黄疸；高铁血红蛋白症；出血；神经系统毒性反应；灰婴综合征

九章老年人用药

一、药效学改变

①多种药物合并使用，不良反应发生率增多

②合并用药的耐受性降低

③具镇静作用的药物可引起中枢抑制

④抗胆碱药物可引起记忆力损害

⑤抗精神病药可引起精神失常

二、药代动力学改变

A吸收：

①胃酸减少②胃动力减弱

③小肠吸收面积减少④肠道血流量减少

⑤胃肠道内液体量减少

B分布：

①人体构成的改变影响分布(脂肪——水分)

②增龄后，血红蛋白量减少

C代谢：

①药物代谢酶活性降低

②肝血流量减小

③肝脏功能及营养状况下降

D排泄：肾小球清除率降低——血清肌酐无明显改变

老年人用药一般原则：（一）用药应使患者受益；（二）用药方案简明；（三）小剂量应用（四）择时用药（五）控制疗效，及时停药；（六）控制嗜好与注意饮食；（七）提高用药依从性选药原则：（一）需有明确用药史（二）避免应用不适用于老年患者的药物（三）选择合适药物剂型（四）慎用滋补药或抗衰老药

十章遗传药理学与临床合理用药

一、遗传药理学：是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。

二、遗传药理学和临床合理用药：

一，遗传药理学在临床药物治疗个体化中的意义：1，针对病人基因选择合适的药物；2，针对病人的基因型个体化剂量；3，早期发现疾病的遗传易感因子，及早预防发病和采取有效治疗

二，遗传药理学在新药研制和开发中的应用意义：1，开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药；2，发现药物新作用靶点，开辟新药设计新途径；3，改善药物开发和新药临床实验过程4，提高新药研制成功率5，降低新药开发成本和医疗费用；6减少参试人群数量

十一章时辰药理学

时辰药理学：研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。研究内容：

①机体生物节律对药物作用或体内过程的影响（时辰药动学）

②药物在机体生物节律的影响下对机体的作用（时辰药效学）。

一、时辰药理学对药动学的影响

1、机体节律对药物吸收的影响：一些药物的吸收、生物利用度随给药时间的不同而发生相应的变化早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向如茶碱：Cmax升高，tmax 缩短，t1/2和AUC无差别，注射时差异消失

2、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响：血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性如地西泮静脉注射给药：早9：00给药，4h 内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高

3、机体节律性对药物代谢的影响：如环己巴比妥引起的睡眠持续时间在酶活性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高的时间段(暗期)最短

4、机体昼夜节律性对药物排泄的影响：尿的pH有昼夜节律性使水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律

二、时辰药理学临床应用

1、肾上腺皮质激素与时辰药理学：全日量早8点给药优于等量多次给药；先多后少优于一日一次给药方案

2、糖尿病与胰岛素时辰治疗：糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值；胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛素最敏感，上午作用较下午强；糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大

3、心血管药物的时辰药理学：（1）高血压的时辰治疗：人体血压的波动：6-12点较高水平；

Β受体阻断剂和钙通道阻断剂对白昼的血压和心率效果优于夜间对凌晨的血压升高和心率失常效果不佳（2）心绞痛的时辰治疗：心肌梗死早晨的发病率增加，9-10点达高峰；

不稳定性心绞痛发作高峰集中在6-12点；传统的维持血药浓度稳定的观点待思考；硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午，但普萘洛尔相反

4、哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗：呼吸困难在23:00-5:00，发作多见于凌晨（过敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰胆碱和组胺敏感性增加、糖皮质激素水平下降）；

β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好；糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小；氨茶碱：白天吸收较快，而晚间吸收较慢，可采取日低夜高的给药方案

5、抗肿瘤时辰治疗：5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性地而疗效好

十二章药物不良反应检测与药物警戒

一、药物不良反应（ADR）：是指合格药物在正常用法和用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

二、药品不良事件（ADE）：在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件。包括ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用等。ADE可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。

三、药品不良反应的分类：

(一)传统分类：

A型反应：指由于药物的药理作用增强而引起的不良反应。程度轻重与剂量有关，一般易预测，发生率高而死亡率低，其包括副作用，毒性反应，后遗、首剂、继发效应，停药综合征等

B型反应：指与药物常规药理作用无关的异常反应。难预测，与用药剂量无关，发生率低死亡率高。其又分为遗传药理学不良反应和药物变态反应，前者指基因遗传原因造成的后者即过敏反应

C型：指与药品本身药理作用无关的异常反应。一般在长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复。

（二）根据不良反应的性质分类

1副作用2毒性作用3后遗效应4首剂效应5继发反应

6依赖性7特异质反应8变态反应9致癌作用10致畸作用

11致突变作用12停药综合症

四、A、B型不良反应特点比较

A B

1.反应性质定量定性

2.可预见性可预见不可预见

3.发生率高低

4.死亡率低高

5.肝肾功能障碍毒性增加无影响

6.预防调整剂量避免用药

7.治疗调整剂量停止用药

五、自愿呈报系统SRS有漏报率高、无法计算发生率、医生难以识别以前未知的不良反应等诸多缺陷，但仍是最经济最容易实现的制度。目前为止仍是各国药品管理部门检测不良反

应的基本方法。

六、药品不良反应因果关系评定依据？

1、时间关系

2、文献合理性

3、撤药结果

4、再次用药结果

5、影响因素甄别

七、药源性疾病DID又称药物诱发性疾病，为医源性疾病的主要组成部分。指人们在应用药物预防、治疗、和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病。

八、药物警戒PV：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。不仅涉及药物不良反应还设计与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告等。

九、药物不良反应监测与药物警戒区别

1、监测对象不尽相同：不良反应监测对象是质量合格的药物，而药物警戒涉及除质量合格药物之外的其他药物；

2、工作内容不尽相同：警戒包括药品不良反应监测工作以及其他工作，如用药失误、缺乏疗效的报告、急性与慢性中毒病例报告等

3、工作本质不同：不良反应监测集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段。而药物警戒则是积极主动开展药物相关的各项评价工作。

不良与警戒的联系：最终目的都是提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众的生活质量。

十三章药物相互作

一、定义：广义上是指联合用药时，所发生的疗效改变；狭义上指不良药物相互作用

二、联合用药的意义：

1、提高药物疗效

2、减少药物某些不良反应

3、延缓机体耐受性和病原体耐药性的产生，可缩短疗程，从而提高药物疗效。

三、药物相互作用类型：

1、体外药物相互作用：患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化（物理化学性相互作用）

2、药代动力学方面药物相互作用：一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。

3、药效学方面药物相互作用

4、药剂学相互作用

四、体外药物相互作用(化学或物理配伍禁忌)机制？

1、多药一起加入输液时，药物间相互作用造成一种或几种药物沉淀

(1）酸碱反应沉淀

(2)溶液PH变化是药物结晶析出(磺胺药与葡糖注射液合用磺胺类析出结晶)

(3)药物溶解度小制成注射剂时需加入增溶剂，当其加入某些静脉输液时可因增溶剂稀释而析出结晶(氢可注射剂与水溶性注射液合用时由于乙醇被稀释药物溶解度下降而发生沉淀) 2、其中一种药物使另一种药物失效现象（葡糖液中不能加入氨茶碱、氢可、卡那霉素、新

霉素、可溶磺胺类和华法林；生理盐水中不能加入两性霉素B）

五、药代动力学方面相互作用

（一）、影响药物的吸收：1、PH影响：酸酸、碱碱吸收增加，酸碱、碱酸吸收减少；

2、离子作用：二价金属离子与四环素类形成难容络合物，使抗生素吸收受阻

3、胃肠运动影响：蠕动加快，药物起效快，在小肠内滞留时间短吸收不完全；

4、肠吸收功能影响：新霉素、对氨基水杨酸、环磷酰胺等损害肠黏膜吸收功能

5、间接作用

（二）影响药物的分布：1、竞争蛋白结合部位：这种现象在药物与血浆蛋白结合率高的药物更应注意；2、改变组织分布量：去甲肾减少肝血流量，减少利多卡因在其主要带些部位分布量，从而减少该药代谢，结果血药浓度增高；反之，异丙肾上腺素使其血药浓度降低。（三）影响生物转化过程：1、酶诱导（诱导剂：苯巴比妥、苯妥英、保泰松）；

2、酶抑制（肝药酶抑制剂：西米替叮、氯霉素、红霉素、保泰松）在服用单胺氧化酶抑制剂期间如食用酪胺含量高的食物如奶酪、红葡酒酪胺不能被灭活而达肾上腺素能神经末梢，引起去甲肾大量释放动脉血压急剧上升，产生高血压危象。

（四）影响药物排泄：1、肾小球滤过；2、肾小管分泌；3、肾小管重吸收。

六、药效学方面药物相互作用：

机制：药物通过对靶位的影响，作用于同一生理系统或生化代谢途径，或改变药物输送机制，或改变电解质平衡等多种方式产生作用

（一）协同作用：药理效应相同或相似的药物，如同时合用可能发生协同作用表现为联合用药效果大于单用效果之和。药物主要作用或副作用均可相加。

敏感化作用：一种药物可使组织或受体对另一种药物敏感性增强。如改变电解质平衡产生的作用，排钾利尿剂、皮质类固醇、两性霉素可引起血清钾浓度下降，增加洋地黄苷对心肌毒性，增加某些抗心律不齐药奎尼丁、胺碘酮等产生心室节律紊乱危险性

（二）拮抗作用：两种或以上药物作用相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用，表现为联合用药时效果小于单用效果之和。

单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药（麻黄碱）和合成去甲肾的前体物（酪胺，左巴）合用时，由于神经末梢递质释放过多，又不易灭活引起去甲肾堆积出现高血压危象。

七、常见临床严重不良药物相互作用：

1、高血压危象：

A单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药；

B去甲肾上腺素合成前体物；

C三环类抗抑郁症药；

D胍乙啶及其同类抗高血压药；

合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积，致高血压危象。

②严重低血压反应：

A氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。

B普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果显增。

3、心律失常：

A强心苷与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。

B奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。

C维拉帕米与β受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。

4、出血：

A香豆素类与消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。

B肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。

C肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。

5、呼吸麻痹：

A氨基糖苷类抗生素与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。B利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。

C环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。

6、低血糖反应：

A口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。

B氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。

C降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。

7、严重骨髓抑制：

A甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。

B别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。

8、听力反应：

A依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。

B氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。

十四章药物滥用与药物依赖性

一、精神活性物质：系可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型物质。

二、药物滥用：背离医疗、预防和保健目的，间断或不间断地自行过度使用具有精神活性药物的行为。

三、药物依赖性：定义：指在具精神活性药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有时也包括身体状态。分1.身体依赖性（生理依赖性，停用产生戒断综合征）2.精神依赖性（心理依赖性，奖赏中枢，强烈心理渴求，周期性强迫性觅药行为，一般先于身体依赖性，一旦产生很难消除）

四、药物耐受性：机体在连续多次用药后反应性↓,需要↑剂量才能达到原来的效应

五、致依赖性药物分类：

1、麻醉药品：（1）阿片类：吗啡、海洛因、可待因、哌替啶、美沙酮（2）可卡因类：古柯碱（3）大麻类

2、精神药物：（1）镇静催眠药（2）中枢兴奋药：冰毒（甲基苯丙胺）、摇头丸（亚甲二氧基甲基苯丙胺）（3）致幻剂：氯胺酮（K粉）

3、其他：酒精、烟草和挥发性有机溶剂

六、举例说明药物依赖性治疗（阿片类为例）

一，脱毒：1，替代递减疗法（替代药选用原则：药理作用与原依赖毒品相近；依赖性相对较低；替代药物的作用时间较长。）：可选用美沙酮替代治疗7—10天

2，用其他药物抑制或缓解戒断症状：用非阿片受体激动剂可乐定过渡缓解戒断症状

3，直接停药或用拮抗剂快速戒断：可选用纳洛酮预防复；

4，综合治疗：综合以上各种方法

二，预防复吸：

三，重返社会：脱毒后应该采取必要的干预治疗，咨询服务等措施，只有在脱毒基础上进行心理生理家庭社会等多方面干预才能收到较好效果，帮助患者逐渐恢复正常人格和回归社会的信心与能力。