抗癌药物

抗癌药物的发展历史，现状及趋势

5071109116 武杰一、抗癌药物发展历史

抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认是从20世纪40年代开始的，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达十，60年代已累集了丰富的资料，研发出20种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。

对肿瘤的不同认识水平诞生了不同水平的治疗方法,早在几百年前，不发达的医学科学不能对当时肿瘤的有解释时，中草药是治疗肿瘤的主要药物。

在20世纪初，西方国家发现癌细胞比正常细胞分裂的时候多，于是研究了对生长过程中的细胞有破坏作用的化学药物，该药物沿用至今，即化疗。可是正常细胞虽然分裂的时候少一些，但总要分裂的，于是化疗也会杀死大量的正常细胞，这成为化学药物的必然困境。包括激素药物、栓塞类药物，都具有与化学药物相似的问题。

在西方化学药物研究举步不前的时候，中国开始研究中成药物治疗肿瘤，当时认为肿瘤是毒，所以采用中医中的“以毒攻毒”法，用斑蝥、蟾酥、蜈蚣、全蝎等的提取物制成了大量的抗癌中药。

80年代，证明癌并非毒，而是自身细胞变化产生的，可是具体变化还不清楚，在当时中医药的提取和制药技术不成熟，研究的抗癌药物治疗率非常低，所以为此就出现了用于增强肿瘤病人抵抗力的保健品，保健品使用的是灵芝、雪莲、人参、冬虫夏草、硒蛋白等。当然保健品对肿瘤细胞本身是没有意义的。

90年代是我国药品发展的重要时期，肿瘤的研究取得了很大的发展，人们发现癌细胞内的很多蛋白和酶远远多于正常蛋白，如甲胎蛋白、端粒酶、微管蛋白、金属蛋白酶、Caspase 蛋白等。于是开始研究能控制或破坏这些蛋白的药物，这也是当前中药中比较普遍的抗癌药物。由于蛋白和酶的增加是由基因变异产生的，药物破坏了部分蛋白，基因还可以促进细胞继续合成蛋白来补充，于是这类药物在治疗肿瘤过程中表现不明显。

2000年后，临床中出现了针对个别基因的治疗药物。目前的医学研究确定癌细胞是很多个基因一同变异的，恢复个别基因不能解决根本问题，所以单基因治疗的药物有效率较低，通常所说的基因疗法都是指单基因治疗，是基因治疗肿瘤中最不成熟的治疗手段。

二、抗癌药物现状

我国现已批准上市的抗肿瘤药大约有200种，其中以各种癌症治疗为主要适应证的品种在100种左右。大部分的药学文献常按药物性质和来源将抗肿瘤药物分为以下九大类：烷化剂，如氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类；抗代谢药，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物；抗肿瘤抗生素；植物类抗肿瘤药(或称来自天然药物的抗肿瘤药)；激素类；金属铂类；其它抗肿瘤药；辅助抗肿瘤类药；免疫调节剂(免疫增强剂类)。前7种的临床适应证较集中在抗肿瘤治疗上，后两种适应证较多，在治疗其它疾病中也广泛采用。

2003年5月出版的《新编药物学》(第十五版)第十九章共收载了抗肿瘤药6大类74种

通用名药物。中国药学会的2004年全国16典型城市抽样医院用药统计中共有109种各类抗肿瘤药进入数据库。

2004年9月国家劳动和社会保障部新公布的《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》收录的西药抗肿瘤药共72种，中成药34种，合计106 种。

2004年版的国家基本药物目录收载了西药抗肿瘤药49种，中成药25 种处方，合计74种。

按照是否拥有专利，目前国内抗肿瘤药物分为两大阵营，一是国外近年来开发上市的新品种，如长春瑞宾、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等，因涉及到专利保护问题，目前国内市场只能依赖进口以满足临床急需，但这些药通常价格非常昂贵；另一类是已经过专利保护期的仿制药，目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品。我国抗肿瘤药物的研究、生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20 多家，制剂厂和中药厂有60多家。产品形成7个系列，160余个品种。生产的主要品种烷化剂类有环磷酰胺等30多种；抗生素类有阿霉素、丝裂霉素等20多种；天然植物类有长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、紫杉醇、复方醋酸棉酚等40 多种；抗代谢类有阿糖胞苷等20多种；杂类有丙脒腙等10多种；激素类有10多种；辅助类有近10种。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物，大多数国内都能生产，占总数的86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。同时，我国已对300多种中草药进行了抗癌筛选，临床验证了100多种，经鉴定投产的抗癌中药逾20种。

目前，抗癌药物可以大致可分为以下几种：1、烷化剂2、植物抗癌药3、金属铂类抗肿瘤药品4、抗癌抗生素5、抗代谢药6、激素类7、非典型抗肿瘤药

1、烷化剂可与细胞中的多种有机物如DNA，RNA或蛋白质的亲核基团结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢。缺点是选择性不强，对骨髓、消化道细胞和生殖细胞也有很强的杀伤作用。典型代表药物为氮芥和环磷酰胺，异环磷酰胺亚硝脲类等。

2、激素类包括性激素，黄体激素和肾上腺皮质激素。前两类药物可干扰体内肿瘤发生的激素状态。干扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、淋巴组织萎缩而发生疗效；肾上腺皮质激素可改善毛细血管功能，促进药物进入肿瘤细胞，消除包围在肿瘤细胞周围的纤维组织，可杀伤增生的及非增生的淋巴细胞，抑制细胞由G 1期进入S期。代表性药物包括曲普瑞林，氟他胺，亮丙瑞林，托瑞米芬，阿那曲唑，他莫昔芬，戈舍瑞林

3、金属铂类抗肿瘤药治疗机理主要是依靠铂类产品对细胞的毒作用。目前临床上主要应用的铂制剂是顺铂（顺氯氨铂，DDP），替代顺铂的产品卡铂（又称碳铂，CBP），以及近年来新崛起的铂类药物新秀奥沙利铂（又称草酸铂）。在这三个药物中，顺铂的历史最悠久，用量最大，卡铂正在取代顺铂的部分市场，奥沙利铂的市场份额急剧上升。

4、抗代谢药这一类药物的结构和人体正常生理代谢的结构类似，因而可以干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的不同水平加以阻断而产生疗效。抗代谢药物的最大缺点是在抑制肿瘤细胞的同时对增生旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易发生耐药。抗代谢药物的代表药有：吉西他滨，卡培他滨，去氧氟尿苷，阿糖胞苷。

5、抗癌抗生素常用的有放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、柔红霉素等。临床常用的抗癌抗生素主要来源于放线菌属，毒性较大。这类药物的作用机制不尽相同，例如丝裂毒素主要是烷化作用，柔红毒素是RNA合成的抑制剂，类似抗代谢药。

6、植物类抗癌药此类药物由植物中提取，作用机理各有不同，或抑制细胞的有丝分裂，或抑制细胞RNA的合成。该类药物为目前发展迅猛，且不断推陈出新的一类药物。常用的药物有紫杉醇。多西紫杉，长春瑞宾，羟基喜树碱。

7、非典型抗肿瘤药具有抗癌活性的中药品种；如进入国家医保目录的金复康口服液、慈丹胶囊、消癌平片、安替可胶囊、复方氟尿嘧啶、复方斑蝥胶囊、消癌平糖浆等。

三、抗癌药物发展趋势

目前多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性。因此，新型抗肿瘤药物研究势在必行。近年来，随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。

肿瘤研究的根本目的是降低死亡率及发病率，降低死亡率主要靠治疗。癌的化学治疗近年来有飞速发展，新抗癌药不断出现。紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化合物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物研究的重大发现。降低发病率主要靠预防，现在已经知道肿瘤是一种特殊的疾病，不仅治疗离不开药物，预防也离不开药物，而且是最有希望的手段之一。这是因为，由正常组织转变为癌一般都经过癌前阶段，而癌前疾病的治疗是癌的药物预防的理想靶点。因此，抗肿瘤药物已不限于传统的细胞毒型药物，癌预防药物的研究与开发已成为有前景的新领域。近年来，随着分子生物学的进步及癌治疗研究的发展，已经证明，癌症是一种多基因疾病，由至少两种以上癌基因经多阶段变化所致。癌细胞生物学研究的进步为癌的预防提供了不少新靶点，开辟了新的领域。如癌细胞的分化诱导及分化治疗，抗癌侵袭及抗癌转移药研究，抑制癌新生血管生成、克服肿瘤耐药及耐药逆转剂研究，单克隆抗体及癌的导向治疗，细胞因子及免疫治疗，癌基因及基因治疗等。

针对机理，寻找新抗癌药寻找抗肿瘤药物，自然离不开筛选，而抗肿瘤药物筛选是整个抗肿瘤药物研究过程中非常重要的一环，以往应用的筛选系统只适于随机筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机理的筛选系统。以机理为基础的药物筛选包括新近发现的酶靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶－N等，也包括常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶。目前许多实验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设计与研究。细胞骨架微管蛋白是一种比较传统的靶点，干扰微管蛋白聚合或解聚的药物具有抗有丝分裂活性，紫杉醇的问世则重新引起了人们对微管靶点的重视。

抗癌药物筛选的特点及趋势科学的发展离不开技术的进步。细胞培养及方法的建立使得病毒学研究有了飞跃的发展；纸层析、纸电泳及凝胶电泳的建立使生物化学的分离研究进入一个新的阶段；放射性同位素示踪方法的出现使医学、生物学发生了革命性的变革；而限制性内切酶的发现、DNA、蛋白及序列分析技术的发展使分子生物学成为世人注目、令人向往的新领域。同样，动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来还强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。

近年来抗癌药物的发展突飞猛进，新药品种繁多，其中较有意义的药物不少，如干扰核酸合成的氟阿糖腺苷(fludarabine)、二氟脱氧胞苷(gemcitabine)；干扰多胺合成的氟甲鸟氨酸；干扰微管蛋白合成的异长春花碱(Navelbine)、紫杉醇(taxol)、紫杉特尔(taxotere)；DNA嵌入剂的蒽吡唑类(anthrapyrazole)；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan)；新的铂类如草酸铂、四氯铂、增尼铂、思洛铂、乐铂等。有些药物已在Ⅱ期临床试用，证明有效；有些正在Ⅰ期临床试验。还有其他类型的药物如细胞分化诱导剂全反式维甲酸(ATRA)及六甲撑双乙酰胺(HMBA)和蛋白激酶C(PKC)抑制剂如苔藓虫素等正在发展中。

最近，有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒的稳定性、血管生成以及胞外基质的相互作用等。为了研制出具有特异性的药物，利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现，研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异

的分子及生物靶点，如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂的寻找。

Apoptosis诱导剂细胞凋亡(Apoptosis)是在基因调控下发生的细胞自杀行为。细胞在各种因素如DNA损伤药物、生长因子撤出等作用下，bcl－2、P53、c－myc、P21、TRAIL等apoptosis 调控基因的表达发生改变，同时引起一系列生化变化，如胞内Ca2＋水平升高，pH值下降，某些蛋白酶活性增高，最终发生apoptosis，已有越来越多的证据表明apoptosis与肿瘤的发生、发展、治疗及预后密切相关。多种抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，其效能与其诱导apoptosis的能力密切相关。根据细胞凋亡的分子调控机制，运用基因治疗技术，选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，克服抗药性，这方面工作已取得了不少进展。此外，以细胞凋亡调控因子为新的治疗靶点的抗肿瘤研究也得到了许多有意义的结果。

信号传导阻滞剂目前，研究肿瘤细胞信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸引力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制(如细胞自杀机制―细胞凋亡、apoptosis)而改变其恶性表型。这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号传导系统的不同组分而达到。这与经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强、毒副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，很有希望成为新一代抗癌药物。因此研究肿瘤细胞信号传导机制具有潜在的应用价值和意义。

血管生成抑制剂从癌前病变到侵袭，癌发展阶段伴随着血管生成。目前已经阐明新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤药的发现提供了新的靶点，现已明确至少有12种血管生成促进剂和抑制剂，包括：血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成剂、angiogenin1，2、aFGF、bFGF，这些因子在许多人、鼠肿瘤及正常组织中均有表达；同时，在肿瘤及正常组织中抗血管生成因子也有表达，这表明血管生成的调控有赖于正、负信号的相对平衡，这种平衡的失调便导致新的血管生成。总之，抗肿瘤药物研究已提高到一个全新的水平。概念、理论思路、认识正在更新，技术方法也在不断进步。我们相信，抗肿瘤药物研究将伴随着分子生物学、分子肿瘤学的进步，针对某些新的靶点，不断研制出一些能降低癌的死亡率及发病率，且具有生物活性高、毒性低等特点的新药。