肿瘤遗传学

第十一章肿瘤遗传学 Cancer Genetics

1.肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。

2.2018年2月，《2018中国肿瘤登记年报》发布，2014年新发肿瘤病例约为380.4万例，平均每天确诊1万余人，每分钟就有7人被诊断为癌症。估计每年因癌症死亡病例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7-8人中会有1人因癌症死亡。

3.全国恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、胃癌、结直肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。

4.近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。

5.四个特点：

（1）男性死亡率高于女性，为1.68:1

（2）肺癌居癌症死亡首位

（3）癌症呈地域分布明显

（4）癌症发病呈现年轻化趋势

6.肿瘤遗传学：研究遗传因素在恶性肿瘤的发生、发展、易感、防治及预后中作用的学科。交叉学科

第一节肿瘤与遗传的关系

1.肿瘤发病率的种族差异

2.肿瘤的家族聚集现象

3.环境因素致癌的个体差异

4.致癌因子代谢与肿瘤

5.免疫缺陷与肿瘤

核辐射可引起白血病、皮肤癌、甲状腺癌

电离辐射可引起白血病

紫外线照射可致皮肤癌

3,4-苯并芘可引起肺癌

亚硝酸盐可导致肝癌和食道癌

黄曲霉素可诱发肝癌

乙肝病毒可引起肝癌

乳头瘤病毒、疱疹病毒可引起子宫颈癌

EB病毒可引起鼻咽癌和某些淋巴瘤

肿瘤的易感性

6.个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。迄今为止，对这些易感基因如何发挥作用还不很清楚，但有一些事件表明，它们可能是通过生化代谢途径、免疫反应和细胞分裂等机制促进肿瘤发生。

7.酶活性异常

酶活性改变可影响致癌物质在体内的代谢反应；

另一方面，酶的缺乏也可导致对肿瘤的易感状态。

8.遗传性免疫缺陷

机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥，免疫缺陷能使突变细胞逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。

一、肿瘤的家族聚集现象

(一)癌家族(cancer family,CF)

癌家族: 指一个家系中恶性肿瘤的发病率高。

癌家族综合征：

①腺癌发病率高

②多发性原发性癌发病率高

③发病年龄较早

④传递规律符合AD

1866年，法国外科医生布罗卡报道了他妻子家系中24名女性,其中有10例乳腺癌患者,6例其他癌症患者。

(二)家族性癌(familial cancer)

家族性癌:指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤,通常呈多基因遗传。

二、遗传性肿瘤

1.遗传性肿瘤:指由单个基因异常引起的符合孟德尔遗传规律的肿瘤,通常呈AD。

2.表现为双侧性或多发性，发病年龄早于散发型病例。

一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为遗传性癌前病变，其遗传方式大部分为AD。

不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部分。

1.视网膜母细胞瘤（RB）

2.家族性结肠息肉(FPC)

发病机制:5q21处的肿瘤抑制基因APC突变。

杂合性丢失（LOH）是指两个等位基因中一个缺失,由此可导致位于等位基因附近的DNA多态标记随着缺失。

3.I型神经纤维瘤(NF1)

发病机制:17q11.2的肿瘤抑制基因NF1失活。

*多基因遗传的肿瘤

恶性肿瘤的发生常常是个多步骤的过程，在整个过程中涉及环境因子的作用和基因与基因之间的相互作用，这是一类多基因遗传的肿瘤。

*1．肝癌

肝癌存在明显的家族聚集性和遗传易感性，它的发病率明显呈现各代递减现象，但都高于群体发病率。肝癌患者的染色体研究表明，1号和11号染色体结构重排在肝癌中常见。另外，肝癌患者的染色体脆性部位表达率增高，尤其是3p14、4q31和6q26。还有肝癌中A型血的频率显著高于其它型血。

*2．乳腺癌

乳腺癌分遗传和散发2种类型。遗传型患者表现为早发，确诊年龄小于50岁，或在绝经前。研究显示，乳腺癌的发生受多种因素的影响。月经初潮早以及闭经晚是乳腺癌的主要风险因子。分子遗传学研究显示，乳腺癌发生涉及多个基

因并且是多步骤的过程，涉及到多个癌基因和抑制基因的变化。除上述讨论的乳腺癌发生的相关因素外，还有其它的影响因素，如病毒感染、高脂肪饮食等也与其形成相关。

三、染色体异常与肿瘤

由于几乎所有肿瘤细胞都有染色体畸变，长期以来肿瘤和染色体异常已引起人们的注意。

人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征，还对肿瘤发生的染色体机理作了大量探索。

染色体畸变既可能是肿瘤发生的原因，也可能是肿瘤发生的表现。

(一)染色体异常与肿瘤

1.肿瘤的染色体数目异常

正常人体细胞为二倍体，在二倍体基础上若增加或减少一条或几条染色体称为非整倍体，高达75％的人类肿瘤细胞都是非整倍体。

*21三体综合征患者急性白血病的发病率比正常人高20倍

*Klineflter综合征患者易患男性乳腺癌

*Turner综合征患者易患卵巢癌和子宫内膜肿瘤

*两性畸形患者易患精原细胞瘤和性母细胞瘤

肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一：非整倍体细胞的比例与肿

瘤的恶化进程、转移风险成正比，非整倍性肿瘤的治疗效果远差于整倍体

肿瘤，且复发风险高。

即使在同一个肿瘤中各瘤细胞的染色体数目也不完全相同，甚至差异很大。

注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。

2.肿瘤的染色体结构异常

染色体畸变符号和常用简写术语

3.简式:①染色体总数;②性染色体组成;③染色体畸变类型符号; ④畸变染色体序号;⑤染色体断裂点。

4.详式:包括简式的①、②、③、④四项内容;⑤描述重排染色体带组成。

如果一种结构异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标记染色体（marker chromosome ）。

特异性标记染色体：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。

慢粒白血病（CML ）的Ph 1染色体 Burkitt 淋巴瘤的14q ＋染色体

(1)Ph 1染色体(费城染色体)

Ph 1

染色体:是9q 和22q 发生断裂后相互易位的产物,结果使9q34上的原癌基因abl 和22q11上的bcr 组合形成一个融合基因bcr-abl ，后者使酪氨酸激酶活性增高导致CML 。

Ph 1的重要临床意义

①约95％的CML 病例都是Ph 1阳性,可作为CML 诊断的依据。

②Ph 1先于临床症状出现,故可用于CML 的早期诊断。

③可作为临床表现类似的其他白血病的鉴别诊断。

④Ph 1阳性的CML 患者预后效果较Ph 1阴性患者好。

(2)14q ＋染色体

Burkitt 淋巴瘤中8q24处的细胞癌基因c-myc 易位到14q32处,该处有免疫球蛋白重链基因复合体(IgH),IgH 具有强大启动子功能,c-myc 在B 淋巴细胞中过量表达导致细胞恶性转化。

（二）染色体不稳定综合征与肿瘤

人类一些以体细胞染色体不稳定和断裂相关的遗传疾病称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。

患者存在DNA修复系统的缺陷，因而染色体具有不稳定性，易于断裂而重排。

特点：

①至少对一种DNA损伤因子有高度敏感性；

②具有遗传不稳定性和对肿瘤易感性；

③这类患者易患白血病或其他肿瘤。

1.Bloom综合征(Bloom syndrome,BS)

临床特征

身材矮小

慢性感染

免疫功能缺陷

日光敏感性面部红斑

轻度颜面畸形

好发人群东欧犹太人

Bloom综合征的细胞遗传学改变

染色体断裂、易位、四射体、微核及SCE等

发病机制:15q26.1处的肿瘤抑制基因BLM基因突变。

*BLM编码的蛋白能抑制ras癌基因,修复DNA复制过程中出现的各种异常。

2. Fanconi贫血(FA)

儿童期的骨髓疾病，AR。

临床特征：

--进行性全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症；

--生长发育迟缓；

--有贫血、易疲乏、易出血和感染等症状；

--肿瘤发病率高。

染色体自发断裂率增高，单体断裂、裂隙等畸变多，双着丝粒体、断片、核内复制也常见。

约10%患者转变为白血病，且死于白血病者比正常人群高约20倍

发病机制复杂：是AR病，已发现13个与FA发病相关的突变基因，其中FANCA占65%，定位于16q24.3；FANCC占15%，定位于9q22.3；FANCB却例外地定位于X染色体上。

3.着色性干皮病

（三）染色体脆性部位与肿瘤

在人类染色体上有一些易发生断裂的部位称为可遗传的脆性部位，其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因座位一致或相邻，染色体上的某些脆性部位可能增加个体对肿瘤的易感性。

染色体脆性部位：染色体上某一点由于其分子结构上的特点（非特异性富含胸腺嘧啶核苷酸），在一定条件下（如叶酸缺乏、致癌物、射线），易于发生变化而成裂隙或断裂。

脆性部位与肿瘤的发生

恶性淋巴瘤细胞：易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。

急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有35~36%的表达率。

常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。

(四)端粒与肿瘤

端粒由一段具有TTAGGG特定高度重复DNA序列和端粒结合蛋白组成。

端粒酶是一种逆转录酶,可以RNA为模板合成DNA,向端粒末端添加(TTAGGG)n序列。

Hayflick界限永生化细胞

端粒酶的重新表达在肿瘤细胞逃避衰老的过程中起重要作用，它的激活可稳定端粒长度甚至使细胞获得永生。

近90%的恶性肿瘤细胞和永生化细胞有端粒酶活性，而且许多肿瘤细胞的端粒酶活性远高于那些高度增殖的正常细胞。

第二节肿瘤发生的遗传学说

1.由于近年来分子遗传学研究的重大突破，越来越多的研究者都认为，虽然不同的肿瘤的发生机理可能有所不同，但机体内在的遗传物质(DNA)的变化则是一切肿瘤发生的基础，此基础既可能是环境因素作用的结果，也可能是由遗传而来，或者兼而有之。

2.肿瘤的发病机理目前尚未解决，下面介绍近年来较被重视的几种学说，将有助于认识肿瘤发生的遗传机理。

(一)单克隆起源假说

如位于X染色体上的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）基因，在杂合体中野生型在一条染色体上（X A）而突变型在另一条染色体上（X a）。应用细胞化学方法检测G6PD活性，杂合子为G6PD有活性和无活性的嵌合体，而肿瘤组织中则是单一形式，即阳性或阴性。

例如在子宫纤维肌瘤患者中，G6PD杂合子女性的每一个子宫纤维肌瘤仅表达A型或者a型G6PD，提示每个肿瘤可能起源于单个不同的细胞，即女性G6PD 基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。

肿瘤细胞学研究发现，在同一肿瘤中所有肿瘤细胞都具有相同的标记染色体，证明了恶性细胞的单克隆起源。

1.克隆演化

克隆演化:癌细胞群体所具有的类似物种进化过程中的优胜劣汰现象称为克隆演化。

2.干系和众数

干系: 恶性肿瘤细胞群体在选择和演化过程中逐渐形成占主导地位的细胞系称为干系。

众数:干系的染色体数称为众数

(二)二次突变假说

二次突变学说(two mutation theory)是由Knudson (1971)在研究了视网膜母细胞瘤发生过程后提出，它认为恶性肿瘤的发生必须经过二次或二次以上的突变。

对遗传型肿瘤来说，第一次突变发生于生殖细胞或由父母遗传而来，为合子前突变，第二次突变发生于体细胞。对于非遗传型肿瘤，则两次突变都发生在体细胞中。

如遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤的发生作出了合理的解释。遗传性视网膜母细胞瘤发病年龄早，且多为双侧性和多发性，这是由于患儿出生时全身所有细胞

已有一次突变，只需在出生后某个视网膜细胞再发生一次突变(第二次突变)，就会转变为肿瘤细胞，故较易表现为双侧性和多发性，且发病年龄早。

非遗传性的视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个视网膜母细胞在出生后积累两次突变，而且两次突变都发生在同一座位，因而概率很小故发病年龄晚，并多为单侧性。

（三)多步骤损伤学说

（四）癌基因与抑癌基因学说

细胞癌基因的发现是近年来医学和生物学的一个重大进展，是肿瘤研究的一个重大突破，并获1989年度诺贝尔医学和生理学奖。

现已证实，在机体中存在着与肿瘤发生密切相关的两类基因，一类为癌基因，另一类称为肿瘤抑制基因。

癌基因如异常可增强细胞的生长，肿瘤抑制基因如异常则会解除对正常细胞的生长抑制。

癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活在肿瘤形成中都具有普遍的作用。

第三节肿瘤发生的分子机制

一、基因突变与肿瘤

(一)癌基因

癌基因(oncogene,onc):指能导致细胞恶性转化的一类基因。

1910，Rous, Rous sarcoma virus (RSV)

毕晓普（M.Bishop）美国微生物学家, 因与H.E 瓦尔默斯一起阐明癌症起源的机理，发现癌基因而共获1989年诺贝尔生理学或医学奖。

1.癌基因的类型

2.细胞癌基因的特点

（1）广泛存在于生物界。

（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的。

（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。

癌基因按其产物功能可以分为五类

生长因子类（growth factor）

产物为生长因子，能与相应细胞生长受体结合并引起细胞的增殖。

C-sis，C-int2、C-hst等。

生长因子受体类（ growth factor receptor）

产物均属酪氨酸激酶受体，各种生长因子与相应受体结合，能引起受体酪氨酸激酶活化，引起细胞增殖。

C-erb 、 C-fms 、C-ros、C-kit和C-met等。

信号转导蛋白类（single transduction protein）

产物为在细胞内起信号传导作用的G蛋白类。生长因子与相应的受体结合后，通过细胞内系列分子间的相互作用，最终把信号传至核内，引起细胞增殖。

C-ras、C-src、C-abl、C-yes、C-raf、C-mos等。

核内转录因子类（transcription factor）

产物为DNA结合蛋白，参与基因的表达和复制的调控。

C-myc、C-jun和C-fos等。

2.原癌基因的激活机制

(1)基因突变

(2)原癌基因扩增

指原癌基因数量增加或表达活性增强，产生过量的表达蛋白导致肿瘤发生。

*双微体 *染色体上的均染区

a.均质染色区是指扩增的DNA片断位于染色体内，形成大段的基因组区域，染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域。

b.双微体是细胞内基因扩增时染色体某个节段出现相对解螺旋的浅染色区，它们脱离染色体后形成的大量分散、成对的匀染小体。

*人神经母细胞瘤N-myc扩增可达正常的250倍

*小细胞肺癌c-myc扩增高达正常的76倍

(3)染色体重排

Burkitt淋巴瘤中有8/14、2/8、8/22易位,这3种易位均涉及8q24。

*8q24处有原癌基因c-myc

*2p12处有免疫球蛋白κ轻链基因

*14q32处有免疫球蛋白重链基因

*22q11处有λ轻链基因

(4)病毒诱导与启动子插入

*将鸟类白细胞增生病毒(ALV) →接种到1日龄的鸡体内→ 4～12个月产生B 细胞淋巴瘤。

*ALV病毒基因组中含有长末端重复序列（LTR）,LTR就是一个强启动子,这个序列插入到c-myc附近,使c-myc的表达比正常时高出30～100倍。

(二) 抑癌基因

与肿瘤发生有关的另一类基因称为抑癌基因(tumor suppressor gene，TSG)或肿瘤抑制基因，又称抗癌基因（antioncogene）。它的正常功能是抑制细胞的无控制的分裂和促进细胞的分化。

当两个等位基因全部缺失或突变失活时，细胞对细胞分裂的正常抑制解除而导致肿瘤的发生。

基于这类基因的隐性作用方式，又称为隐性癌基因。又由于这类基因是通过染色体缺失而被发现的，而携带这种缺失的个体极易患肿瘤，因此这种基因也称为肿瘤易感基因(cancer susceptibility gene)。

1.RB

该基因位于13q14.1,RB蛋白质是细胞增殖的负调节因子,具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。

2.P53

期阻断，诱导细胞分化位于17p13.1,野生型P53蛋白能使DNA损伤细胞发生G

1

和细胞凋亡,保护基因组的完整性和抑制肿瘤细胞生长。

Ｐ５３基因的作用机理

*P53与结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤的发生密切相关。

*在约50%的人类恶性肿瘤中存在P53突变

(三)肿瘤转移基因

在鼠乳腺肉瘤细胞株中分离出一种与肿瘤转移密切相关的基因mtsl。

该基因在发生肿瘤转移的细胞中高表达，而在未转移的肿瘤细胞中不表达。

(四)肿瘤转移抑制基因

nm23基因定位于17q21.3-q22nm23在低转移细胞株中的表达强度是高转移细胞株的10倍。

太极者，无极而生，

动静之机，阴阳之母，

阴不离阳，阳不离阴，

阴阳相济，皆既神明，

心静身正，益气运行，开阔虚实，内外合一，运柔成钢，刚柔并用，太极阴阳，有柔有钢，钢柔并济，静发自如。