脑缺血与脑保护研究进展
脑缺血损伤与脑保护研究进展
一、概念：
1.脑缺血/再灌注损伤：缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称
为缺血-再灌注损伤ischemia reperfusion injury（IRI）。
1955年Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动
物立即发生室颤而死亡。
1968年Ames率先报道了脑IRI
1972年Flore 肾IRI
1978年Modry 肺IRI
1981年Greenberg 肠IRI
休克治疗、心肺脑复苏、心绞痛冠脉解痉、心脑血管栓塞再通、心肺旁路、经皮腔内冠状动脉成形术、外科烧伤植皮、脏器和肢体移植、压脉带休克，急性呼吸
窘迫综合征、挤压综合征等，也均与再灌注损伤有关。
2.脑保护与脑复苏：脑复苏是指脑受缺血缺氧损害后采取治疗措施以减轻中枢神经功
能障碍的措施；而脑保护是在脑缺血损伤发生前给予的保护措施，二者是不同的概
念，但二者又是相辅相成的。
二、脑缺血损伤的产生原因和病理生理变化：
（一）有关的解剖和生理知识
正常人的颅腔容积几乎不可改变，它是脑组织、脑脊液和血液的容积之和，其中任一容积增加均会引起颅内压升高。
正常的脑血流供应是脑功能保持正常以及结构完整的首要条件。脑是高级神经中枢，重量只占体重的2 ~3 %，但脑的耗氧量占全身总耗氧量的20 ~ 25 %。脑血液供应十分丰富，安静时心脏每搏输出量的1/5进入人脑，但脑组织的氧及A TP的储备很少，脑所需能量的85 ~ 95 %来自葡萄糖的有氧代谢，所以大脑尤其是皮层对缺氧的耐受性非常差。一旦脑组织完全阻断血流，6秒钟内神经元代谢受影响，10 ~ 15秒内意识丧失，2分钟脑电活动停止，几分钟内能量和离子平衡紊乱，
持续5 ~ 10分钟以上，细胞就发生不可逆损害。
脑动静脉血氧差为6.6 ml/100 ml，二氧化碳是6.7 ml/100 ml；故脑组织的呼吸商接近1.0。脑动-静脉血的葡萄糖浓度差为10 mg/ml；脑动静脉血pH分别为7.42和7.35，除此之外动静脉血的其他成分基本一样。
1．正常脑血流量
正常每分钟约有750 ml血液通过脑，其中220 ~ 225ml来自基底动脉，其余来自颈动脉。成年人平均脑血流量为55 ml/(100 g·min)。实际脑血流分布并不均匀，白质脑血流量为14 ~ 25 ml/(100 g·min)；大脑皮层为77 ~ 138 ml/(100 g·min)。脑血流量还随体位、活动、年龄而变化。局部脑血流量、脑代谢率与脑的功能活动密切相关。
CMRO2约为3.3 ml/(100 一般用脑平均耗氧量（CMRO
2）表示脑的代谢率，正常人的
g·min)。测定脑组织各部分的局部脑血流量(rCBF)对了解各部分的功能活动和病理变化有重要意义.
2．影响脑血流量的主要因素
通过脑动脉的血流量(CBF)是由脑的有效灌流压和脑血管阻力（R）所决定。有效灌流压为平均动脉压(MAP)和颅内压(ICP)之差。正常情况下，颅内压约等于颈内静脉压为0。
平均动脉压= (舒张压+1/3脉压)，
以公式表示:
CBF = ( MAP – ICP ) /R
又按照泊肃叶定律即:
R = 8 η·L/π r4
所以：CBF = (MAP - ICP) ·π r4/ 8 η ·L
脑动脉血流量最主要的影响因素是血管口径(r)，它与CBF是4次方的正相关；其次是平均动脉压和颅内压，最次要影响因素是血粘度(η)。平均动脉压主要决定于心脏功能和体循环血压；血管口径则主要决定于神经、体液因素调节下血管壁本身的舒张收缩功能。在正常血流速度下，血粘度变化不大。心脏功能和血压的维持还要有稳定的循环血容量。
3．脑血流量的调节
正常情况下，当平均动脉压在8 ~ 21.3 kPa (60 ~ 160 mmHg)范围内变化时，可以通过改变血管口径(舒张或收缩)来代偿，使脑血流量保持不变，这种作用称为脑血流的自动调节功能。当平均动脉压下降至8 kPa (60 mmHg)时，血管舒张已达最大限度，再降低，脑血流量减少，这个血压临界值称为自动调节的下限；当平均动脉压升至21.3 kPa（160
mmHg）时，血管收缩已达最大限度，再升高，脑血流量增加。这个血压临界值称为自动调节的上限。慢性高血压患者，由于血管壁硬化，舒缩功能差，自动调节的上下限都高于正常人，较能耐受高血压，不能耐受低血压。
正常脑循环在血氧分压和二氧化碳分压明显变化时，通过血管舒缩调节，维持脑血流量不变，这一作用称为脑血管运动调节(vasomotor control)。
（二）脑缺血产生的原因
一）、血管壁病变
血管壁病变是脑血管疾病发生的基础。引起血管壁病变的主要原因有：
1.高血压脑小动脉硬化：
2. 脑动脉粥样硬化：主要侵犯管径在500 μm以上的供应脑的大、中动脉。
3. 血管的先天发育异常和遗传性疾病：包括动脉瘤、动静脉畸形以及各级血管的发育不全、狭窄、扩张、迂曲等。
4. 血管炎：各种感染和非感染性动、静脉炎。
5. 中毒、代谢及全身性疾病导致的血管壁病变：如血液病、肿瘤、糖尿病、淀粉样变引起的血管壁病变。
二）血流动力学因素
1.高血压或低血压：瞬时高血压是出血性卒中的重要促发因素；低血压是诱发脑梗塞的重要原因。
2.心脏病：除是心源性脑栓塞病因外，心力衰竭、心律紊乱、心输出量不足等均可诱发脑缺血。
3.血容量改变：高血容量和过快扩容可诱发出血及再出血；低血容是脑梗塞的重要诱因。
三）血液成分异常
1.红细胞增多症；异常球蛋白血症等；
2.血小板减少或功能异常；
3.凝血或纤溶系统功能障碍。
（三）脑缺血损伤的病理生理变化
1.能量代谢障碍：
一旦脑血流中止，氧、糖供应中断，细胞内能量不足，维持胞内外离子平衡的离子泵衰竭，K+外流，Na+内流带动CI-和水大量进人胞内；加上糖无氧代谢产生的乳酸增多，CO2、H+等代谢产物堆积，造成细胞内酸中毒和高渗透压，更促使Na+、水内流，导致细胞性脑水肿。
2.兴奋性氨基酸的神经毒性：
当脑缺血、缺氧造成的能量代谢障碍时，使胞外K+浓度升高，神经元去极化，引起神经末梢内谷氨酸大量释放，导致NMDA受体操纵的Ca2+通道（ROC）开放，大量Ca2+内流；而AMPA和KA受体引起的去极化反应可开放电压依赖性Ca2+通道
（VDC），增加Ca2+内流；亲代谢型受体激活产生的第二信使IP3，能使胞内Ca2+库释放Ca2+。胞内Ca2+超载会引发一系列毒性反应，使神经元溃变、坏死。
3.钙超载：
当脑缺血、缺氧，兴奋性氨基酸毒性作用下，大量Ca2+内流，胞内Ca2+超载，激活各种降解酶（磷脂酶C和蛋白激酶C、核酸内切酶等），导致神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体，神经元坏死。
4.磷脂膜降解和脂类介质的毒性作用：
大量Ca2+内流，激活磷脂酶C和A2，使神经元富含磷脂的各种膜性结构降解，产生大量花生四烯酸（AA）和血小板活化因子（PAF），在缺氧时AA经环氧化酶途径生成前列环素减少，而血栓素A2（TXA2）增加；经脂氧化酶途径产生的白三烯（LTs）增加。这两个途径都产生自由基。TXA2是强的血管收缩剂和血小板聚集剂，可促进血栓形成；PAF和LTs都可强烈收缩脑血管，刺激脑血管释放TXA2，促进白细胞和血小板粘附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血脑屏障开放，加重血管源性脑水肿。脑缺血、缺氧后可通过：a. 线粒体呼吸链损伤途径；b. AA代谢途径；c. 白细胞途径产生自由基。
三、脑缺血的监测方法
一)、局部脑组织氧分压监测（Pti O2）
对大脑前动脉区缺血有预见监测作用。
二）、脑代谢及脑血流监测
（A）多普勒监测
术中由术者将超声多普勒探头放置在动脉外就可测得CBF，但受血管壁厚度、血液湍流等因素影响。近来有三维多普勒及时间回返超声探头应用于临床，使得监测更精确而且受上述因素影响较小。
（B）量稀释（TD）法
TD法可持续、实时监测CBF，在夹闭动脉后第一分钟内可察觉脑缺血。
（C）红外线图像测量脑血流
高灵敏度红外线图像用于观察暴露器官的血管和血流是非常理想的。不论阻断动脉多长时间，它总能迅速（<1S）发现阻断或再开放动脉时CBF的改变。血流减少时脑温度迅速降低(-0.3 ~ 1.3℃)。再灌注时又升高，动脉内温度回升快于脑组织。
（D）射影像学测量CBF
通过99Tm(铥)标记物记录脑内血流变化情况，但操作复杂且具放射性，限制了它在临床的应用。
四)、体感诱发电位（SSEP）
多测量正中神经的SSEP，只能评估大脑中动脉区域缺血情况。近年来有人用胫后神经的SSEP来估计大脑前动脉区域是否存在缺血。SSEP能够察觉神经缺血性损害，但并不能减少术后并发症的发生。
五)、运动神经元诱发电位（MEP）
用MEP即通过刺激大脑皮层手部运动神经元区域，可在对侧鱼际肌测量到变化。MEP对诊断术后后遗偏瘫有意义。
六）、双频指数（BIS）
BIS不仅对麻醉深度有监测作用，而且当其值急剧下降时可能与严重脑缺血相关。七）、皮层脑电图
皮层脑电图在动脉瘤手术中更有应用价值。
八）、脑干听觉诱发电位（BAEPs）
术中BAEP监测，对脑缺血的诊断有一定作用。
九）、颈静脉球氧饱和度(Sjv O2)监测
SjvO2可间接反应脑内氧利用情况。
十）、功能性磁共振成像（funcional MRI）
1）、弥散加权成像(Diffusion-weight imaging)：用于脑梗死超早期诊断，在脑梗死发生30分钟即可作出明确诊断，扫描时间40s；
2）、灌注成像(Perfusion imaging)：用于急性期脑梗死缺血半影区的诊断，有助于挽救缺血脑组织，进行脑梗死预后的推断；
3）、磁共振破谱分析(Magnetic resonance spectroscopy)：用于测量神经元中活化的N-乙酰天冬氨酸，反映糖无氧酵解的乳酸，脑梗死的诊断和评价。
四、脑缺血损伤的研究方法
1.临床试验-观察
2.动物实验
a)动物种类
i.大鼠：Wistar rat；S-D rat；SHR大鼠：
ii.沙鼠：是研究人类脑血管意外的理想模型。
iii.豚鼠：
iv.小鼠：KM小鼠
v.兔: 新西兰白兔, 中国白兔
vi.狗：
b)脑缺血/再灌注损伤的动物模型：
i.在体实验
类型：
全脑缺血；局灶性缺血：前脑缺血等
方法：
a)四血管夹闭/结扎法：全脑缺血模型
b)三血管夹闭/结扎法：局灶性脑缺血
c)二血管夹闭/结扎法：颈动脉夹闭-前脑缺血模型
d)单侧颈动脉夹闭/结扎法：单侧脑缺血模型
e)线栓法-MCAO模型：局灶性脑缺血
f)全身低血压：失血性休克，心源性休克
损伤程度：永久性脑损害，暂时性脑功能障碍
ii.离体实验
脑细胞培养；脑片培养：
c)实验观测指标
i.神经功能损害评价：神经功能缺损程度评分(NDS)
ii.梗死灶体积测量：氯化三苯四唑氮(TTC)染色
iii.脑组织含水量测定：
iv.超氧化物歧化酶(SOD)测定：是一种金属蛋白，可以歧化O2—生成H2O2。
v.还原型辅酶Ⅱ(NADPH)活性测定：氧自由基产生过多或机体清除氧自由基的酶系统活性不足或抗氧化剂不够时，中性粒细胞形成的氧自由基就可损害组织。粒细
胞中NADH氧化酶和NADPH氧化酶也是需氧脱氢酶，它们催化下述反应：
vi.HSP：分为4个家族，即HSP 90(80 ~ 90 kD)家族、HSP 70(66 ~ 78 kD)家族、HSP 60家族及小HSP 家族。其中HSP70家族最为重要，分布在各种细胞中并具有广泛的细胞保护作用。
vii.炎性因子：脑缺血再灌注时缺血区大量白细胞浸润，使缺血向不可逆的梗死方向发展。白细胞通过附壁、与内皮细胞黏附、侵润到大脑实质，每一步都受到细胞因子的调解。细胞因子与其受体结合，通过激活细胞内信号传导系统发挥调节作用。
IL-1：淋巴细胞活化因子，有活化的单核巨噬细胞、小胶质细胞等产生，IL-1β与脑缺血有关，局灶性脑缺血时IL-1β表达明显增高，大脑皮质、尾状核、海马区明显增高；
IL-2：T细胞生长因子，主要由激活的Th1细胞产生；肺缺血再灌流时明显增高。
IL-6：肝细胞刺激因子、B细胞分化因子，由B细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞产生；中风患者鞘内水平明显增高。
IL-8：白细胞激活蛋白，由单核巨噬细胞、内皮细胞、中性粒细胞产生；脑缺血时明显增高，是一种重要的中性粒细胞趋化因子。
IL-10：细胞因子结合抑制因子，由Th2细胞产生；脑梗塞早期表达增高，基因表达限于各种形态可见的炎症变化。
TNF-α：生物学作用广泛，在缺血再灌注损伤过程中具有双重性。在缺血再灌注早期，主要有小胶质细胞生成，晚期由星形细胞和小胶质细胞共同生成，巨噬细胞和神经元胞体也生成TNF-α。
a)负面作用：为一种炎性因子，脑缺血时表达增高。激活多形核白细胞(PMN)，
活化的PMN释放多种炎症介质和氧自由基；增加白细胞-内皮细胞黏附分子的
表达，使内皮细胞自稳态调控失调；改变缺血再灌注时BBB的通透性；因此，
TNF-α在脑缺血再灌注时的损伤是一种非直接作用。
b)正面作用：TNF-α预处理可提高脑缺血耐受性，体外实验表明TNF-α可抑制
神经元的凋亡，可替代缺氧预处理诱导脑缺血耐受；
c)TNF-α在脑缺血再灌注损伤中的双重作用：在不同阶段产生不同甚至相反的综
合性效应，在缺血急性期或严重的缺血性损伤过程中，通过诱发和促进炎症、
细胞毒性、凝血等反应及多种凋亡途径加剧损害；在缺血后期或预处理时，发
挥迟发性免疫抑制、促生长、抗氧化及限制、吸收、重塑等脑保护作用。
ICAM-1：粘附分子的表达是白细胞粘附、跨膜、浸润到周围组织并通过释放细胞因子损伤神经细胞和胶质细胞的基础。
各种炎性细胞因子特性及在缺血再灌注时的变化
细胞因子氨基酸组成分子量开始增高高峰期下降时间恢复时间观察对象
IL-1β153 16KD 15 min 3 h 4 d SHR/MCAO
IL-2 133 14-17KD
IL-6 184 26KD 24 h 2-3 d 3 mon 中风患者
IL-8 72 8-10KD 4 h 12 h 5 d MCAO
IL-10 160 18.7KD 4 h 6 h 8-12 h MCAO/mRNA
TNF-α156 14-17KD 3-6 h 12 h 5 d MCAO viii.凋亡基因/蛋白：数种基因参与了神经元凋亡的调控
p53：脑缺血再灌注后p53阳性细胞明显增多, 脑缺血再灌流后p53基因表达与细胞凋亡间有密切关系；
c-fos/c-jun：脑缺血再灌注损伤可诱导c-fos、c-jun蛋白的表达和细胞凋亡;脑缺血再灌注大鼠神经功能评分与c-fos、c-jun蛋白的表达和细胞凋亡呈正相关；
bax, bcl-2：短暂缺血早期可见Bcl-2和Bax蛋白在神经元中表达, 缺血3 h后, 形态上发生变化的神经元Bcl-2 表达下降, 但Bax表达增强。
ix.神经细胞凋亡：
TUNEL法（原位末端脱氧核苷酸转移酶标记法）：对凋亡特异性较高，检测脑缺血再灌注后损伤的神经细胞。TUNEL法不能明确区别两种细胞，但可通过
特异的凋亡小体从形态上加以区别。
流式细胞术：流式细胞术（Flow Cytometry, FCM）是一种可以对细胞或亚细胞结构进行快速测量的新型分析技术和分选技术。
d)常用麻醉药物、处理措施与脑保护：
挥发性麻醉药，静脉麻醉药，局部/全身低温保护。静脉和吸入麻醉药均可明显降低脑代谢率，抑制脑细胞电活动，但并不抑制脑细胞生存相关的SjvO2，如ATP代谢，跨膜离子梯度的维持等。
i.挥发性麻醉药
安氟醚：安氟醚和氟烷的脑保护作用表现为抑制皮层脑片缺氧产生的谷氨酸释放量。安氟醚、异氟醚和七氟醚可增强大鼠海马中间神经细胞GABA A受体介导的抑制性突触传递
异氟醚：
a)阳性结果资料：1 MAC异氟醚预处理抑制缺血再灌注损伤诱导的神经细胞凋亡；神经功
能缺失症状明显减轻；明显缩小脑梗塞面积；稳定线粒体结构，减轻脑水肿
b)阴性结果资料：降低脑代谢率不足以产生神经保护作用；目前还没有只产生麻醉效应有
没有脑保护作用的麻醉剂；如果两组麻醉剂在特定的实验模型上都具有保护效应，即使阴性的实验结果不能否定所研究的药物具有脑保护作用
c)作用机制：异氟醚麻醉/异氟醚预处理
I.异氟醚麻醉：在整个缺血缺氧过程中持续作用
抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性；激动GABA受体、上调GABA能神经活性，拮抗Glu 的兴奋毒性；降低脑代谢率
II.异氟醚预处理：在缺血缺氧前应用
缺血预处理脑保护的可能机制:
①抑制EAA释放和钙离子超负荷；
②保护性蛋白的表达：热应激蛋白(HSP), SOD, 金属硫蛋白(MTs)；
③调控凋亡基因的表达：减弱神经元DNA断裂，抑制bax的表达，增强抗凋亡基因
bcl-2的表达；
④NO合成酶-NO的生成增加：NO抑制氧化剂、前炎症介质(TNF-α)、粘附分子的产
生，抑制中性白细胞的粘附、侵润、调解微血管功能；激活胞浆可溶性鸟苷酸环化酶，降解cAMP，抑制钙内流，减轻钙离子超负荷；
⑤刺激缺氧诱导因子表达增加，增强细胞对缺氧的耐受
III.两者的关系：在使用浓度上没有差异；异氟醚预处理脑保护作用得到更多的支持，而异氟醚麻醉脑保护作用争议较大；异氟醚麻醉脑保护作用可能与降低脑代谢率有关，
异氟醚预处理脑保护作用与开放A TP敏感性钾通道有关
七氟醚：
七氟醚可增强大鼠海马中间神经细胞GABA A受体介导的抑制性突触传递。七氟醚的脑保护作用表现为抑制缺血损伤所致大鼠皮层纹状体脑片谷氨酸、天冬氨酸和多巴胺的释放。
ii.静脉麻醉药
硫贲妥钠：
硫贲妥钠麻醉时CBF的自身调节机制和CBF对CMRO2升高的反应正常；在低血压和或低氧血症时，减轻神经后遗症或延缓动物的生存时间；但严重缺血已造成脑功能障碍时无保护作用。
丙泊酚：
a)脑保护作用机制：
?脑血流(cerebral blood rate, CBF)：呈剂量相关性减低，丙泊酚3、6、12 mg/kg/h，CBF
下降7 %、28 %、39 %；脑血管CO2反应性不受影响，自动调节功能完整
?颅内压(intracranial pressure, ICP)：无明显影响或轻度下降（10 ~ 46 %）
?脑代谢：脑氧代谢率(cerebral metabolic rate for oxygen, CMRO2)、脑葡萄糖代谢率
(cerebral metabolic rate for glucose, CMRg)剂量相关性下降
?脑电活动：EEG抑制，剂量相关性变化，直至达到等电位
?抗氧化作用：抑制脂质过氧化作用；清除自由基、还原高氧化态铁血红蛋白；降低组
织氧耗
?抑制EAA释放和拮抗钙离子作用：组织电压依赖性Ca++通道、NMDA受体离子通道，
减少缺氧是钙离子内流，减轻缺血时Na+及细胞外钾的升高，减弱或延缓神经细胞缺氧性终末去极化的发生
?分子机理：
①.抑制电压敏感性离子通道：
?钙通道：抑制钙离子内流；
?钠钾通道：缩短钠通道的开放时间，阻碍电压依赖性稳态激活；抑制钾通道电流
②.兴奋GABA受体-Cl?通道复合体，减少GABA的重摄取，增强抑制性突触后电位，
减少脑电活动，能量利用减少，改善缺氧时ATP水平的降低
③.抑制NOS活性：促使外周血管内皮细胞释放NO，导致血管扩张、低血压；抑制
NOS活性，
氯胺酮：
氯氨酮是NMDA受体拮抗剂。氯氨酮作为解离静脉麻醉药，作用于NMDA受体相连的离子通道，抑制Na+和Ca2+内流，因此非竞争性拮抗NMDA受体激动剂如谷氨酸的作用。氯氨酮这一药理特性对脑缺血后谷氨酸所介导的神经损伤可能提供治疗作用。在缺血、惊厥、脑损伤以及脑室内注射兴奋毒素后，氯氨酮可保护神经元避免NMDA所引起的损伤。
然而氯氨酮提高脑代谢率，继之增加局部葡萄糖利用、脑血容量和脑脊液压力。
氯氨酮治疗机械通气的狗使脑血流（CBF）和脑氧代谢率（CMRO2）升高，但平均动脉压（MAP）稳态。氯氨酮升高CBF的效果导致颅内压（ICP）升高，这是不希望出现的后果。因此总的结果或许反应氯氨酮实质的神经保护效果和其促代谢作用之间的平衡。
对氯氨酮的神经保护作用众说纷纭。尽管有证据支持氯氨酮的神经保护效果，但也有一些研究提示组织病理损伤仍然在发生。
动物实验显示氯氨酮良好的保护效果需要进一步在人类证明。鉴于氯氨酮对CBF 和ICP的不良影响，在预防的情况下用氯氨酮需要慎重考虑。另外，所报告的氯氨酮的有效剂量在不同动物之间变化较大，在人类所需的神经保护性剂量仍待阐明氯胺酮麻醉时不影响CBF自身调节机制，但脑血管对PaCO2变化的反应性增加60 %；直接扩张脑血管，增加CBF，CMRg增高，升高颅内压，可能与局域性NMDA受体的竞争性拮抗作用有关；
依托咪酯：
明显收缩脑血管，呈剂量相关性降低CBF, CMRO2, ICP，对脑缺血具有保护作用。
乙托咪酯是静脉麻醉诱导剂，也用于麻醉维持。乙托咪酯灌注大鼠模型显示对前脑抑制大于后脑，因而引申出乙托咪酯麻醉的受体角色。在双侧颈动脉阻塞的大鼠不完全前脑缺血模型中乙托咪酯比氟烷显著减少神经损伤。研究又发现与硫苯妥钠和氟烷相比，乙托咪酯可降低缺血诱导的谷氨酸释放，进一步支持受体介导神经保护理论。
自发性高血压大鼠模型的研究结果表明给乙托咪酯或异氟烷至脑电(electroencephalograph, EEG)爆发抑制，与氟烷或硫苯妥钠组相比，梗塞面积更大。
尽管缺乏一致的脑保护效果证据，乙托咪酯依然用于临床神经外科手术。乙托咪
酯引起癫痫样活动，对有癫痫病史的患者应小心应用，围术期抗惊厥治疗应该继续。iii.局部重点低温保护/全身低温保护：
?低温程度：浅低温（30 ~ 35 oC）；中低温（28 ~ 32 oC）；深低温（17 ~ 27 oC）；超
深低温（2 ~ 16 oC）
?浅低温是临床脑复苏的有效手段，也是重要的脑保护措施。研究表明低温可降低脑
缺血缺氧期间维持脑电生理活动及细胞功能的能量利用率，这对于防止不可逆的
膜完整性损害极为重要。近年来大量动物实验及临床观察结果已充分肯定了浅低
温对各种脑损伤的保护作用。有研究表明，在心肺脑复苏同时或自主循环恢复后
即给予全身亚低温(34℃)，并维持1 h，可明显改善神经功能；而延迟15 min给
予亚低温，则可影响脑复苏的效果。
?低温脑保护机制：
降低脑能量代谢，减轻脑水肿，减少兴奋性递质的释放，抑制内源性毒物对脑细胞的损害作用，维持脑细胞离子平衡，抑制缺血诱导的神经元凋亡
iv.过度通气：
过度通气可降低ICP，但不适当的过度通气可致脑血管严重收缩，脑血流明显减少，引起脑氧供需失衡。
若Pa CO2降至28 ~ 35 mmHg，可引起Sjv O2(颈内静脉血氧饱和度)明显下降，其中50 %患者在Sjv O2在50 ~ 55 %之间，23 %患者Sjv O2低于50 %，存在脑氧供不足。颅脑外伤病人CPP(脑灌注压) 60 mmHg对于维持Pbr O2正常非常必要，但过高的CPP不仅不提高Pbr O2，反而会增加脑缺氧的危险性。因此，过度通气Pa CO2自29.3 mmHg降至21.3 mmHg 时，虽然ICP下降，CPP上升，Pbr O2(局部脑组织氧分压)却显著下降，说明脑氧供减少。观察发现轻、中度的过度通气(潮气末CO2压力PET CO2 4.0 ~ 4.5 kpa)可保持脑氧供需平衡，其脑氧供需指标Ca-jv O2(颈内静脉—动脉血氧含量差)、Sjv O2与严重过度通气(P ET CO2 < 3.5 kPa)相比有显著差异。
机械通气宜维持Pa CO2在30 ~ 35 mmHg。适度的过度通气并相应提高吸入O2的浓度，有利于改善脑氧供；过度通气还可影响脑血管对CO2的反应性。
但过度通气的治疗效果并不肯定。过度通气虽可降低ICP，增加脑灌注压，但相当部分病人此时Sjv O2和Pbr O2反而下降。因此，在脑复苏脑保护期间，重点是加
强过度通气时的脑氧合监测，避免脑缺血缺氧，预防脑氧供需失衡的出现。
v.控制性降压：
脑复苏患者，平均动脉压(MAP)升高30 %，可致Sjv O2降低：MAP降低30 %，可致Sjv O2升高。
控制性降压最大的顾虑是脑血供不足和脑缺氧。在降压程度和降压药的选择上越来越重视脑氧供需平衡监测。通常认为MAP在60 ~ 150 mmHg之间，脑血流量可无明显改变。控制性降压时，提高吸入氧浓度可增高血浆中氧溶解量及提高脑组织对氧的摄取效能，使降压患者的MAP安全值降至50 mmHg。麻醉吸氧状态下控制性降压在MAP 56 ~ 59 mmHg间，维持时间1.0 ~ 1.5 h，对脑血流及脑氧供无不良影响。
其它的大量实验研究选用各种降压药物，行控制性降压对脑氧供需平衡的影响，发现复合使用吸入麻醉剂较单纯应用尼卡地平、硝普钠对脑氧供影响小。
五、脑缺血性损伤的机制探讨
关于再灌注损伤的发生机制尚未得到彻底阐明。与下列几个方面有密切关系：
?无复流现象
?钙超载
?白细胞的作用
?高能磷酸化合物的缺乏
?自由基的作用
?脑内兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸的平衡
?炎性因子的产生
?凋亡基因的过度表达作用
缺血/再灌注损伤的机制
一)、无复流现象
无复流现象（no-reflow phenomenon）：最早发现于犬的冠状动脉，心肌，脑、肾骼肌。无复流现象可能与下列因素有关：
（1）细胞肿胀；（2）血管内皮细胞肿胀；（3）心肌细胞的收缩缺血所致的心肌细胞收缩形成严重收缩带，压迫微血管，使缺血区某部分得不到血液重新灌注；（4）微血管堵塞。二)、钙超载
长期缺血缺氧后再给氧或再灌注时也可引起细胞内钙超载。
（1）钠的平衡障碍；
（2）细胞膜通透性增高：细胞酸中毒，细胞内外Na+-H+交换和Na+-Ca2+交换而使细胞内钙增加，激活磷脂酶，使膜磷脂降解，细胞膜通透性增高；细胞膜通透性增高的更重要的原因可能是再灌注时氧自由基的大量产生。氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化，使膜受损，通透性增高；
（3）线粒体受损：缺血时线粒体结构的功能障碍出现最早，表现为线粒体肿胀、嵴断裂。线粒体膜流动性降低，氧化磷酸化功能受损ATP生成障碍。ATP减少使线粒体结构及功能更加破坏。
三)、白细胞的作用
白细胞积聚对组织的损伤作用在于：
（1）嵌顿、堵塞毛细血管有助于形成无复流现象
（2）白细胞增加血管通透性，引发水肿与白细胞释放的某些炎症介质有关
（3）激活的中性粒细胞释放溶酶体酶，可使组织发生蛋白水解性破坏和液化
（4）中性粒细胞可通过产生氧自由基而损伤组织。
四)、高能磷酸化合物的缺乏
脑组织正常情况下以有氧代谢形式生成三磷酸腺苷（ATP）供作功需要。缺血时ATP减少，ADP也轻度减少（可能转为A TP或AMP），AMP明显升高，但其升高程度小于ATP 减少辐度。
五)、自由基的作用
自由基（free radical）是具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基或活性氧，如超氧阴离子（O2—）、羟自由基（OH·）及单线态氧（1O2，激发态放出一个光子）等非脂性自由基。H2O2非自身基，但也是一种氧化作用很强的活性氧。
氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物烷自由基（L·）、烷氧基（LO·）、烷过氧基（LOO·）等属于脂性自由基。
氧自由基和脂性自由基的性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或夺取电子（还原），特别是其氧化作用强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。在生理情况下，氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水，同时释放能量，但也有1 ~ 2 %的氧接受一个电子生成O2，或再接受一个电子生成H2O2。但由于细胞内存有超氧化物歧化
酶（superoxide dismutase, SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glrtathione peroxidase, GSH-PX）等抗氧化酶类可以及时清除它们，所以对机体并无有害影响。在病理条件下，由于活性氧产生的过多或抗氧化酶类活性下降，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜系并进而使细胞死亡。
自由基在缺血再灌注损伤机制中的地位
◆缺血/再灌注时脂质过氧化增强（自由基引发），组织及血浆中脂质过氧化物显著增高，
超微结构严重受损。给予抗氧化剂如：维生素E、硒（谷胱甘肽过氧化物酶辅基所含金属）及SOD能显著减轻缺血/再灌注损伤。
◆细胞膜脂质过氧化改变膜酶、离子通道的脂质微环境，从而使膜通透性增高，细胞外钙
离子内流。膜上Na+-K+-ATP酶失活，可使细胞内Na+升高，Na+-Ca2+交换增强。而使细胞内钙超载。
◆线粒体膜富有磷脂，缺血/再灌注时自由基引发的线粒体膜脂质过氧化或细胞内形成脂
质过氧化物作用于线粒体膜，使膜的液态及流动性改变，从而导致线粒体功能障碍，高能磷酸化物产生减少，自由基产生增多。细胞丧失能量贮备。依靠能量的质膜及肌浆网膜钙泵，由于能量不足不能将肌浆中过多的Ca2+泵出或吸收入肌浆网，致使肌细胞内Ca2+浓度增加，加上由细胞外来的Ca2+终于造成细胞内Ca2+超载，成为细胞致死原因。
◆自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分间的交联（脂质-脂质交联、蛋白-蛋白交联、脂
质-蛋白交联、蛋白-胶原交联），使整个细胞丧失功能。
六)、脑内兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸的平衡
谷氨酸兴奋毒性损伤是缺血性脑血管病的发病机制之一，因此谷氨酸损伤作用及机制目前受到广泛关注。大量研究结果证明，一定损伤程度的谷氨酸可对体外培养的神经元产生毒性损伤作用。直至近几年人们开始关注谷氨酸损伤是否能够引起细胞凋亡的问题，人们认为一定浓度谷氨酸损伤有可能使神经元出现细胞凋亡。但是谷氨酸兴奋毒性损伤的机制并不是脑缺血损伤的唯一机制。
脑缺血过程中的兴奋性氨基酸释放发生在缺血早期，兴奋性氨基酸可通过激动NMDA受体通道引起钙离子内流，或诱导细胞膜去极化使电压依赖性钙离子通道开放而引起钙离子水平增高，细胞内外的钙离子平衡被破坏将导致后续性生化反应。
七）、炎性因子的产生
炎症反应是加重缺血性神经细胞损伤的一个重要因素。炎症反应与脑缺血再灌注损伤的关系密切，其作用机制也比较复杂。在脑缺血再灌注时，受损的内皮细胞及被激活的白细胞可以
产生和释放大量的细胞因子，包括1L-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α等，这些细胞因子又可作为启动因素，引起脑缺血后的炎症反应并加重损伤。细胞因子具有多源性及连锁性，具有多效性而使其作用十分广泛，对中枢神经系统来说，既有神经毒性损伤，又有神经营养保护两方面的双重作用。
炎症反应参与脑缺血再灌注损伤是多种机制综合作用的结果。它们相互交织在一起，互为因果，形成恶性循环，单纯针对某一种机制治疗效果往往不佳。近几年研究如何阻止脑缺血再灌注损伤过程的炎症反应，保护神经细胞已有许多报道，研究方向大致有5个方面：1、抑制或降低白细胞的活性：抗白细胞抗体肌肉注射可部分抑制鼠MCA区IL-8的产生，从而抑制白细胞粘附和聚集，减轻脑缺血再灌注损伤。2、阻滞粘附分子的表达：用抗粘附分子单抗的方法对白细胞与内皮细胞粘附的环节进行干预，这是目前研究的热点之一，其主要工作集中在CD18复合抗体和ICAM-1的研究方面。在脑缺血再灌注前注射抗CD18抗体或抗ICAM-1抗体后取得了显著的治疗作用，无论在神经功能评分、梗死范围和白细胞浸润等指标方面都有较大的改善。3、炎性细胞因子的抗体、阻滞剂的应用：运用细胞因子的抗体、阻滞剂来阻滞细胞因子发挥其毒性放大作用是防止脑缺血再灌注的又一重要方面。在鼠局灶缺血模型中，外周给予IL-1受体拮抗剂，24小时后能明显减少梗死体积、抑制脑水肿形成。此外，应用IL-1β抗体、IL-6抗体、TNF-α抗体及IL-1抗体也能显著减轻脑缺血再灌注损伤。4、免疫调节药物：应用免疫抑制剂可减轻缺血继发的免疫反应性损伤，在鼠缺血前肌注环孢菌素能显著减轻中性粒细胞聚集，降低IL-8的水平，减轻缺血再灌注损伤。5、应用钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂及抗自由基药物也能阻止脑缺血再灌注期炎症反应的损伤作用。
八）、凋亡基因的过度表达作用
脑缺血再灌注损伤存在迟发性神经元死亡(delayed neuronal death, DND)，而DND与细胞凋亡(apoptosis)密切相关。细胞凋亡又称程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)，是一种不同于细胞坏死的主动性死亡，系有局部环境生理或病理性刺激引起的一种受基因调控的有序的非炎性死亡。凋亡相关基因Bcl-2可抑制细胞坏死及细胞凋亡，研究表明可能是脑缺血耐受产生的机制。近年国内外对脑保护的研究有了多方面的报道，其中如何在脑缺血之前进行预处理使之产生脑缺血保护作用已成为关键点。
在体和临床研究表明利多卡因和大剂量的巴比妥可能有脑保护作用。异丙酚是否有脑保护作用，人们对此看法不一致。体外实验证明，异丙酚可减低缺氧和低浓度葡萄糖引起的细胞死亡，而在这一过程中谷氨酸介导作用被明显抑制。挥发性麻醉药有否脑保护作用，在在体和
临床研究存在着争议，但有在体研究表明挥发性麻醉药的脑保护作用与非麻醉状态有关。体外实验证明，挥发性麻醉药如异氟醚可减低缺氧和低浓度葡萄糖引起的细胞凋亡。
六、脑保护研究中的几点问题
1.为什么一种药物在不同研究中心得出的作用结果不同或者截然相反？
结果差异的差异来源于：
a)动物模型差异：种属、年龄、温度、
b)脑保护实施措施差异：用药剂量、时机、
c)缺血持续时间和方式有所不同：
d)观测指标和检测方法的差异
2.研究的焦点问题在哪里？
①如何更早期地使闭塞动脉再通，恢复正常血液灌注？
②如何尽早地促使缺血灶周围侧支循环的开放，加强再灌注？
③如何在促使再灌注的同时，防止大量出血性梗死的发生？
④如何预防缺血性脑血管病患者并发症出现从而提高病人生活质量？
3.动物实验结果能否在人体得到应用和验证？
绝大部分缺血/再灌注损伤的研究是在实验动物身上进行的，这些实验资料为缺血/再灌注损伤的临床防治提供了重要的启示和借鉴，为临床研究奠定了重要的
基础。
目前，值得临床上参考的防治措施有：
1).尽早恢复血流，尽量减少缺血时间；
2).注意再灌注时的低流、低压、低温：低流、低压的意义在于使灌注氧的供
应不至突然增加而引起大量氧自由基的形成；低温则是使缺血器官代谢降低，代谢
产物聚积减少。
3).改善缺血组织的代谢：缺血组织有氧代谢代下，酵解过程增强，因而补充糖酵解底物如磷酸已糖有保护缺血组织的作用；外源性A TP作用于细胞表面与ATP受体结合，或使细胞膜蛋白磷酸化，有利于细胞膜功能恢复，并可穿过细胞膜进入细胞直接供能；针对缺血
时线粒体损伤所致的氧化磷酸化受阻，可以应用氢醌、细胞色素C等进行治疗，以加强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）-黄素蛋白-细胞色素链的功能，延长缺血组织的可逆性改变期限。
4).清除自由基：外源性SOD、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇（allopurinol）、
维生素E、维生素C、过氧化氢酶、二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）等自
由基清除剂对缺血/再灌注损伤的组织有防护作用。
细胞因子的异常的意义是什么？细胞因子的升高是缺血性脑损伤的结果还是细胞修复的开始？
4.防治脑缺血再灌注期炎症反应的研究现状
炎症反应参与脑缺血再灌注损伤是多种机制综合作用的结果。它们相互交织在一起，互为因果，形成恶性循环，单纯针对某一种机制治疗效果往往不佳。近几年研究如何阻止脑缺血再灌注损伤过程的炎症反应，保护神经细胞已有许多报道，研究方向大致有5个方面。
1) 抑制或降低白细胞的活性: 抗白细胞抗体肌肉注射可部分抑制鼠MCA区IL-8
的产生，从而抑制白细胞粘附和聚集，减轻脑缺血再灌注损伤。
2) 阻滞粘附分子的表达: 用抗粘附分子单抗的方法对白细胞与内皮细胞粘附的环
节进行干预，这是目前研究的热点之一，其主要工作集中在CD18复合抗体和ICAM-1的研究方面。在脑缺血再灌注前注射抗CD18抗体或抗ICAM-1抗体后取得了显著的治疗作用，无论在神经功能评分、梗死范围和白细胞浸润等指标方面都有较大的改善。
3) 炎性细胞因子的抗体、阻滞剂的应用: 运用细胞因子的抗体、阻滞剂来阻滞细
胞因子发挥其毒性放大作用是防止脑缺血再灌注的又一重要方面。在鼠局灶缺血模型中，外周给予IL-1受体拮抗剂，24小时后能明显减少梗死体积、抑制脑水肿形成。此外，应用IL-1β抗体、IL-8抗体、TNF-α抗体及IL-1抗体也能显著减轻脑缺血再灌注损伤。
4) 免疫调节药物: 应用免疫抑制剂可减轻缺血继发的免疫反应性损伤，在鼠缺血
前肌注环孢菌素能显著减轻中性粒细胞聚集，降低IL-8的水平，减轻缺血再灌注损伤。
5) 其他: 大量实验表明，应用钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂及抗自由基药物也能阻止脑缺血再灌注期炎症反应的损伤作用。
5.低温及亚低温在脑保护方面的应用
50-60年代：将中度低温应用于心博骤停后脑复苏以及防治脑创伤后继发性脑损害；
70-80年代：由于顾虑低温的并发症，大部分研究停顿下来；
90年代：低温在脑复苏方面的研究又重新得到重视。
低温在抑制脑损伤后继发性炎症反应，防止脑缺血，减轻脑水肿方面有诸多益处，并被广泛研究应用于脑复苏、脑创伤、中风、代谢性或感染性脑病等方面，对于改善动物或患者短期和中、长期预后都有明显的效果。目前一般的观点是认为低温开始越早越好；亚低温具有与中低温类似的效果，且并发症更少；低温持续时间至少不应短于1小时。
目前也存在一些问题，如并非所有的实验得出的都是令人鼓舞的结果；如何防止复温后脑水肿的“反跳”；低温时间多长最合适并如何防治由此带来的并发症；以及更好的降温方法等。
血脑屏障的研究进展
血脑屏障的研究进展 朱明启综述,赵宝东审校 (锦州医学院人体解剖学教研室,辽宁锦州121001) =中图分类号>R32914=文献标识码>A=文章编号>1000-5161(2005)01-0053-04 血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的概念是1913年由E1E1Goldman正式提出的[1]。直止20世纪60年代,应用电子显微镜才揭示了BBB的解剖学基础:BBB是一层连续覆盖在99%脑毛细血管腔表面的内皮细胞膜,细胞之间有紧密连接(tight junction,T J)[2],并认为T J是BBB的最主要的结构[3]。近年的研究显示:BBB是一个复杂的细胞系统,它主要由内皮细胞(endothelial cell, EC)、EC的TJ、星形细胞(astrocyte)、周皮细胞(pericyte)和血管周围的小胶质细胞(perivascular microglia)以及基膜(basement membrane)等结构构成并维持了BBB的特殊功能,保持了中枢神经系统(CNS)内环境的稳定。随着细胞生物学及分子生物学研究的深入,对BBB的结构和功能有了进一步的了解。下面就人的BBB研究现状加以综述。 1紧密连接的分子构成和信号调节 111紧密连接的分子构成 人的BBB的紧密连接主要由跨膜蛋白和胞质附着蛋白两种成分组成,细胞骨架也是组成TJ的重要组成部分。 11111跨膜蛋白 1993年,Furuse等[4]分离出第一个T J跨膜蛋白,称为occluding。序列分析发现occluding是一个分子量为60kD的蛋白质,其氨基端和C端均位于细胞内,细胞外部分跨膜四次,形成两个环状结构,每个环由45个氨基酸构成,第一个环状结构主要由甘氨酸和酪氨酸组成,是细胞间形成T J的主要部位。occluding直接参与了脑微血管内皮细胞上的T J形成。1998年Furuse等[5]又发现了两个新的完整的TJ跨膜分子:Clauding-1,Claud2ing-2。Clauding是一个多基因家族,至今已发现超过20个成员。Clauding在成纤维细胞上异位表达也诱导出类TJ结构,说明Clauding参与了TJ 的形成,但与TJ的器官特异性无关[6]。与occlud2 ing相似,Clauding也具有两个环状结构,但其组成至今仍不清楚。Clauding与occluding以二聚体形式存在,与相邻细胞的同型蛋白结合形成/绑鞋带0样结构,组成对合的封闭链,封闭细胞间隙。 1998年Martin-Padura等[7]发现了另一个跨膜蛋白)))连接粘附分子(J AM),属于免疫球蛋白家族成员。几乎所有上皮、内皮细胞表面均有J AM,J AM高表达的细胞所形成的TJ并不表现出对可溶性示踪剂的扩散阻力增加,说明其功能主要是参与TJ渗透性的调节。 11112胞质附着蛋白 胞质附着蛋白是TJ支持结构的基础。TJ蛋白ZO(zonula occludens prteins)是第一个被证实的TJ附着蛋白,属于MAGUK(membrane-associ2 ated guanylate kinase-like proteins)家族,主要包括ZO-1,ZO-2和ZO-3三个亚型,这一家族在胞质内有多个结合位点,ZO与occludin的C端及clauding相互作用,将跨膜蛋白和细胞骨架连接在一起,并能识别TJ位置及传递各类信号。另一个胞质附着蛋白是扣带蛋白,是一种存在于TJ上的双股类肌球蛋白,形态类似豆芽,头端与跨膜蛋白相连接,尾端连接ZO蛋白,为附着蛋白和跨膜蛋白的连接提供支架[8]。T J胞质附着蛋白还包括AF6,7H6等成分,TJ上的7H6抗原磷酸化蛋白对金属及大分子不通透,而且7H6对TJ的能量状态很敏感:ATP缺乏7H6能可逆的与TJ分离,而细胞间的ZO仍保持连接,细胞间通透性增高[9]。 11113细胞骨架蛋白 53 锦州医学院学报 J Jinzhou Med College2005F eb1,26(1) 1作者简介2朱明启(1970-),男,山东省菏泽市人,在读硕士研究生,主要研究方向为神经解剖学。
心肺脑复苏后亚低温治疗研究进展
万方数据
万方数据
万方数据
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心肺脑复苏后亚低温治疗研究进展 作者：李海娜， 兰超， 李莉， 李璐， 史晓朋， 郭楠楠， LI Haina， LAN Chao， LI Li， LI Lu， SHI Xiaopeng， GUO Nannan 作者单位：郑州大学第一附属医院急诊医学部重症监护科,河南郑州,450002 刊名： 创伤与急危重病医学 英文刊名：Trauma and Critical Care Medicine 年，卷(期)：2015,3(1) 参考文献(28条) 1.吴藤清心肺复苏后亚低温疗法的护理进展[期刊论文]-护理实践与研究 2014(1) 2.魏宏顺加强心肺复苏培训对提高复苏成功率的意义[期刊论文]-卫生职业教育 2012(4) 3.潘昊亚低温治疗在院前心肺复苏中的作用研究进展[期刊论文]-内科急危重症杂志 2010(6) 4.Kim F;Nichol G;Maynard C Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest:a randomized clinical trial 2014(1) 5.Nielsen N;Wetterslev J;Cronberg T Targeted temperature management at 33℃ versus 36℃ after cardiac arrest 2013(23) 6.Rosomoff HL;Holaday DA Cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption during hypothermia 1954(1) 7.童朝阳,顾国嵘,祝禾辰,施东伟,樊帆,王克强,葛均波不同降温方法对大鼠心肺脑复苏的作用[期刊论文]-中华急诊医学杂志2007(7) 8.李大亮治疗性低温疗法在心肺脑复苏中的研究进展[期刊论文]-医学综述 2012(13) 9.黄效模,汤旭,周厚荣,张谦,曾德珍,周霞亚低温对窒息大鼠心肺复苏后S100B蛋白及胶质纤维酸性蛋白表达的影响[期刊论文]-实用医学杂志 2013(5) 10.魏红艳,李欣,廖晓星,戴瑄 ,刘荣,李颖庆,胡春林新型腹腔降温法对心肺复苏后兔炎症反应的影响[期刊论文]-中国病理生理杂志 2012(9) 11.Freoinska M;Tfhoresen M;Silver IA Effects of hypothermia on energy metabolism in Mammalian central nervous system 2003(5) 12.李春盛,杨铁成2005美国心脏学会心肺复苏与心血管急救指南（一）[期刊论文]-中华急诊医学杂志 2006(3) 13.王凤艳,孔秀兰心肺脑复苏抢救的护理进展[期刊论文]-全科护理 2011(2) 14.肖爱军心肺脑复苏流程的护理进展[期刊论文]-解放军护理杂志 2009(22) 15.金芳,吴霞心肺脑复苏的急救配合与护理[期刊论文]-临床医学工程 2009(11) 16.罗雅娟亚低温治疗对心肺复苏后脑保护作用的研究进展[期刊论文]-江西医药 2011(4) 17.Oddo M;Rihordy V;Feihl F Early predictors of outcome in comatose survivors of ventricular fibrilation and non-ventricular fibrilation cardiac arrest treated with hypothermia:a prospective study 2008(8) 18.罗明慧,欧阳茴香,周珍玉,徐益红,丁娟颅脑降温仪在心肺脑复苏中的应用时机及护理[期刊论文]-齐鲁护理杂志 2011(18) 19.Kim F;Olsufka M;Carlbom D Pilot study of rapid infusion of 2L of 4 degrees C nonnal saline for induction of mild hypothermia in hospitalized,comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest 2005 20.Nozari A;Safar P;Stezoski SW Critical time window for intraarrest cooling with cold saline flushin a dog model of cardiopulmonary resuscitation 2006(23) 21.贾海燕,李来传,袁洲杰,陈京霞,史有奎,孙欣,王传雷亚低温对心肺复苏后脑神经功能的影响[期刊论文]-中华急诊医学杂志2011(2) 22.López-de-SáE;Rey JR;Armada E Hypothermia in comatose survivors from out-of-hospital cardiac arrest:pilot trial comparing 2 levels of target temperatum 2012(24) 23.邓挺,余涛,杨正飞亚低温治疗对心肺复苏后患者脑复苏的疗效分析[期刊论文]-中国医药指南 2013(17)
缺血性脑损伤的病理生理基础和脑梗塞的治疗原则
缺血性脑损伤的病理生理基础和脑梗塞的治疗原则 急性缺血性脑损伤、神经元坏死的发病机制和防治经历过长时间的研究过程，从选择性神经的细胞死亡至迟发性神经元坏死（DND）以及至近年缺血半暗带，缺血治疗时间窗研究和溶栓治疗进展，为急性脑硬塞的治疗提供光明前景。一、迟发性神经元坏死（DND）早在1925年Spielmeyer提出选择性神经细胞易伤性，表现在不同的脑区，如海马cal区，小脑蒲金野细胞和大脑皮层Ⅲ-Ⅳ层等神经细胞损伤，曾有多种理论解释，诸如血管理论，特异性易伤性、血管结构和神经元理化特性等学说，也曾进行多种动物模型研究，直至Pulsinelli（1979）[1]首先建立四血管阻断全脑缺血再灌注模型，促进了脑缺血的实验研究。迟发性神经元死亡，Kirino（1982）[2]应用沙土鼠两血管阻断再灌注全脑缺血模型，发现海马cal区2-7天后出现神经元坏死称为迟发性神经元死亡，同年Pul sinelli[3]用大鼠4VO再灌模型取得相同的结果，即海马ca4区为缺血性细胞改变，ca3菊反应性改变，而cal区则为DND改变。自此得到公认并进一步深入病理形态，超微结构，理化改变研究对DND 发生机制取得突破性进展： 1 自由基（FR）与DND 自由基FR广泛存在于生物体内，正常生理情况下FR处在生成和清除平衡状态不损害机体具有毒物降解作用，生物体内的FR 有：氧化自由基，过氧化氢和羟自由基等，实验研究证明FR 代谢失平衡是脑缺血再灌注DND过程中的一个最基本特征[4，
5]。脑缺血再灌注氧自由基过多，特别是超氧化阴离子过多造成组织损伤，有血管内皮细胞损伤血脑屏障遭破坏产生脑水肿；神经细胞、胶质细胞的膜磷脂损伤、C a2+、Na+、流入细胞内、Ca2+超载；兴奋性氨基酸NMDA受体神经毒作用，造成神经元损伤等[6]。临床上应用维生素C、E的抗氧化作用保护和治疗受损神经细胞。 2 细胞Ca2+超载与DND 细胞内Ca2+超载是缺血再灌注造成DND的主要原因[7]。正常生理状态下细胞内外Ca2+浓度相差近万倍，多种Ca2+通道维持这种正常递度包括NMDA受体通道。电压依赖Ca2+通道，内质网Ca2+通道、线粒体Na/Ca2+交换Ca2+-ATP酶和钙调蛋白等[8 ]。当脑缺血缺氧病理状态下，EAA受体过度兴奋，引起溶质重排Ca2+细胞内流增加；高能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，胞内Ca2+不能泵出，线粒体和内质网对Ca2 +的摄取和钙结合蛋白调蛋白的结合能力下降，造成细胞内Ca2+超载发生DND。 3 兴奋性氨基酸与DND 兴奋性氨基酸有谷氨酸和天门冬氨酸，在脑内的Glu为最多是CNS中的兴奋性递质参与多种生理功能包括感光信息处理，协调运动，认知过程的学习和记忆等。正常Glu细胞内高于细胞间隙1000倍，实验证明缺血5min，细胞间隙Glu升高 1 5-20倍，再灌注5min可恢复正常，但缺血20minGlu升高达20-100倍，继续再灌注2 0min亦不能恢复到正常水平，激活AMPA受体通过开放使细胞内能量和ATP耗尽，细胞外K+浓度增加导致细胞膜去极化Na+在细胞内堆积Cl-和
对脑积水分类可从以下几个方面进行划分
对脑积水的分类可从以下几个方而进行划分： 一、依据病理分 类 依据病理分类，一般可划分为：梗阻性脑积水、交通性脑积水、外部性脑积水三大类。 （一）梗阻性脑积水 梗阻性脑积水是脑脊液循环通路受阻，使脑脊液流入蛛网膜下腔 （或小脑延髓池）的通路发生障碍所引起的病理现彖。其特征是脑脊液过多的积聚，导致脑室扩大，颅内压增高,可伴随继发性脑实质萎缩。在梗阻性脑积水屮，可见先天性病理形态学、病理生理学的改变及后天性病理形态学和病理生理学改变。先天性病理形态学改变常见有:①屮脑导水管畸型（如真正狭窄、间隔、分叉等）;②Dandy -Walker综合性（路氏孔与马氏孔缩窄）；③占位性病变（如囊肿、肿瘤、血管畸形）； ④Arnold—Chiari畸形。 其病理生理改变主要是由于在胚胎发育期间，感染源在脑实质和室管膜内，或有部分在脑膜内形成炎性浸润，致使脑脊液从脑室流向基底池的通路障碍（孔道狭窄或闭锁），或在妊娠期患维生素缺乏，甲状腺机能亢进或低下，以及其它有害因素影响，致使胚胎在发育形成过程屮出现异常。根据原苏联学者的研究，在胚胎发育4个月前就存有生理性脑积水，缺乏马氏孔和路氏孔。当胚胎发育到4个月以后，上述孔道的开放，使除侧脑室外其它脑室的生理性积水很快消失，由于脑脊液从侧脑室流入第三脑室较为困难，侧脑室的生理性积水消除缓慢，因此，梗阻性脑
积水可能在以下情况下发展起来：①生长发育过程停滞，或正屮孔和侧孔缺损；②中脑导水管内的室管膜层生长过度，阻塞了它的腔隙; ③透明中隔退化停滞或停止，掩盖了室间孔，这种先天性脑积水往往伴随各种各样的发育缺陷，如月并月氐体缺如、小脑发育不全、巨脑回等。在后天性病变屮常见有：①屮脑导水管狭窄（如胶质增生）； ②脑室炎性病变（如脑室炎）；③占位性病变（如囊肿、肿瘤），其病理改变主要是由于脑室和中脑导水管室管膜的炎症而发生脑脊液通路被肿瘤、结核、囊尾呦、包虫囊肿、外伤性或炎症性瘢痕、动静脉瘤、出血性小脑浸润压迫阻塞所致。在颅脳损伤的急性期,脑脊液循环受阻及伴随而来的脑积水，有时是因凝血块（由于脑室的严重出血或脑内出血灶的血块破溃）所引起的，此种病例常有屮脑导水管受阻致大脑半球脑水肿逐渐加重。梗阻性脑积水常常伴发积水性脑水肿，这种类型的脑水肿实质上是由于脑室来的大量脑脊液浸润萎缩的脑组织，使Z含有过量的组织液所致。梗阻性脑积水可呈急性经过，也可发展为渐进型。同时，按其病理过程亦可区分为进行期和稳定期。（二）交通性脑积水 交通性脑积水是由于脑脊液的吸收不良或分泌过多及排泄障碍所引起的病理现象。在交通性脑积水中，也有先天性的病理改变和后天性的病理学改变。先天性病理改变常见有：①Arnold —Chiari畸形；②脑膨出；③软脑膜炎;④蛛网膜颗粒先天缺如；⑤蛛网膜颗粒发育迟滞。后天性病理改变常见有：①软脑膜炎；②脑出血;③占位性病变（如囊肿、肿瘤，尤其是累及软脑膜者）；④扁平颅底。
血脑屏障体外模型的研究进展(综述)
·91·安徽卫生职业技术学院学报?2019年18卷第5期 ◇医学基础与药学研究◇血脑屏障体外模型的研究进展（综述） 徐?麟?胡凯莉 【中图分类号】 R96 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 1671-8054（2019）05-0091-04 【摘?要】 血脑屏障（BBB）是位于中枢神经系统（CNS）和中枢系统环境间的一层生理保护屏障。对于治疗脑部疾病的药物来说，需要先通过BBB才能起效。BBB体外模型则是研究药物的BBB透过性或评价脑靶向纳米粒的脑部递药特 性的有效工具。近年来，体外BBB模型的应用日趋广泛并在脑部疾病相关研究中发挥着重要作用。该文综述了国 内外体外血脑屏障模型的发展现状及其在应用方面的最新研究进展。 【关键词】 血脑屏障 体外血脑屏障模型 纳米粒 中枢神经系统 该文综述了国内外体外血脑屏障模型的发展 现状及其在应用方面的最新研究进展。 1?血脑屏障及其结构 血脑屏障（Blood-Brain?Barrier，BBB）是由 脑毛细血管内皮细胞、周细胞以及星形胶质细胞 足突形成的结构（见图1）[1~3]。脑微血管内皮细 胞（BMECs）是内皮细胞的一种，与其他器官中内 皮细胞相比，脑中的内皮细胞质厚度均匀、没有窗 孔，低胞饮活性和连续的基底膜，并具有大量的线 粒体数量，为酶分解化合物提供能量[4]。其能限制 大部分外来物质进入脑部的同时，还通过各种选 择性运输系统将营养素和其他化合物主动进出入 大脑，维持正常的生理代谢功能[5]。 星形胶质细胞 血管腔 周细胞 内皮细胞 紧密连接 神经 基膜 图1?血脑屏障的结构 2?体外BBB模型 体外BBB模型作为现今研究神经系统疾病 的主要体外模型，具有不同的结构及特征[6]。体外 BBB模型能较为准确地预测出药物在体内BBB的 渗透率，其中常见的主要有单细胞模型、共培养模 型（接触模型、非接触模型）以及3D模型三大类。 因此，本文主要介绍常见的三大类型的体外BBB 模型及应用，并对各个模型优缺点进行分析。 2.1?单细胞模型?体外BBB单细胞模型（见图 2）指的是在Transwell膜上培养单一种类的内皮细 胞，常用的细胞有犬肾细胞，小鼠脑血管内皮细胞 （bEnd3）以及永生化人脑内皮细胞（hCMEC/D3） 等。体外BBB单层细胞模型的优点是模型简单，允 许以适中的成本进行相对较高的筛选。此模型还 具有细胞存活时间长、细胞间连接紧密的一系列 优点。但是，由于细胞缺乏邻近细胞信号传导（星 形胶质细胞和周细胞）和机械刺激（如剪应力）所 提供的屏障性调节刺激，容易出现细胞加速去分 化、细胞间形成的紧密连接不完整、细胞黏着不 规则、细胞旁扩散等缺陷。通过大量研究证明[3,7]， BBB的性质主要是由大脑中的微环境决定的，而 不是内皮细胞自身的性质决定，因此单层模型与 体内实际情况并不一致。 图2?体外血脑屏障单细胞模型 王利民等[8]通过采用大鼠脑微血管内皮细胞 和星形胶质细胞分别建立了两种体外BBB单细胞 模型，研究高温下基质金属蛋白酶9（MMP-9）对 BBB微血管内皮细胞紧密连接蛋白（claudin-1） 的影响。结果得知，高温可导致体外BBB模型 claudin-1表达下降，BBB通透性增加。外源性添 加MMP-9能进一步加剧该损伤，提示高温可通过 MMP-9加重BBB破坏。Ping?Wang等[9]采用hCMEC/ D3细胞株建立体外BBB单细胞模型，研究白喉毒 素的无毒突变体—交叉反应物质197（CRM197） 潜在的作用和机制。结果表明，CRM197表现出 更倾向于顶端的细胞转移，而不是基底的细胞转 移，这涉及到细胞穴样内陷介导的内吞途径。 Caveolin-1的上调和磷酸化-FOXO1A转录因 子的下调可能是由CRM197通过PI3K/Akt依赖 作者单位：上海中医药大学?上海?201203? 通信作者：胡凯莉,女，教授 2019-07-09收稿，2019-08-27修回
脑水肿的临床治疗研究进展探析
脑水肿的临床治疗研究进展探析 脑水肿属于临床常见的一类疾病，可分为血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿、间质性脑水肿以及低渗性脑水肿，以血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿较为常见，此类患者若未及时得到相应治疗，随时可危及生命，故本文对脑水肿的临床治疗研究进展进行了相关综述，结果表明，根据患者发病特点和病种类型，实施相应药物治疗，可改善患者脑水肿现象，提高临床生存率。 标签：脑水肿；治疗；进展；综述 脑水肿主要是由于内源性或外源性的某种有害因素刺激所致，若治疗不及时，可导致患者出现颅内压增高、脑中线移位、脑疝等症状，严重威胁患者生命安全，由于脑水肿的发病机制尚未明确，导致其治疗方式具有多样性，与此同时，随着脑水肿实验室研究的不断深入，其治疗药物也日益推广出新[1]。本文中针对脑水肿的临床治疗研究进展进行了相关综述。 1 渗透性药物 1.1甘露醇是渗透性脱水剂中应用最广的药物，有研究表明，其渗透浓度是血浆的3.6倍，在脑水肿患者中主要作用机制为：提高血浆渗透压，将细胞间液中的水分转移至血管内部，使组织脱水，由于形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分通过脑组织和脑脊液向血循环移动，经肾脏排出，减少细胞内外液量，以达到减轻脑水肿、降低颅内压的目的。另外还有可能对脑脊液的分泌起到抑制作用，增加再吸收并减少脑脊液容量，从而降低颅内压[2-3]。虽然其治疗效果显著，但其使用剂量如今仍存在差异性，临床常规用药剂量1～2 g/kg，3次/d。近年来，有研究学者将药物剂量调节至0.5～1 g/kg，其结果表明，均具有较强疗效，但小剂量使用不良反应较小，而大剂量使用可快速改善患者临床症状，因此剂量的使用仍存在争议性。 1.2甘油果糖其渗透压是正常血浆的七倍，属于高渗透性脱水剂，将其应用于脑水肿患者中主要作用机制为：减少脑脊液分泌，抑制ATP、K+酶释放，从而降低患者颅内压。甘油果糖进入人体后，可释放出代谢产物，但其对肾脏无损害，可经肾脏排出，同时适用性较广，可应用于糖尿病、肾功能不全、高龄患者，而小剂量药效强于大剂量药效[4]。 1.3白蛋白属于较强的氧自由基清除剂，主要作用机制为：抑制外源性氧化剂和内源性过氧化物酶，从而缓解患者体内毒性因子，同时还可通过阻止血肿成分聚集和减低血流阻力，从而改善患者脑血管痉挛症状，强化患者氧化作用，稳定机体内环境[5]。 1.4高渗盐水其作用效果常与甘露醇治疗效果相比，研究发现对于使用甘露醇出现了不良反应的患者，使用高渗盐水不会出现任何异常反应，同时具有持久性强，有效性强等特点。除此之外，还能有效控制患者脑水肿现象，但与甘露醇
血脑屏障的结构与功能研究进展
血脑屏障的结构与功能研究进展 王顺蓉,张 英综述,李著华审校(泸州医学院病理生理教研室,泸州 646000) 哺乳动物中枢神经系统为了有效地执行其功能,需要一个超稳定的内环境,这一内环境稳定性的维持,依赖于血脑屏障(Blood Brain barrier,BBB)。BBB是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体,是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。研究认为这个界面不单纯是被动保护性屏障,还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外,保持脑的内环境稳定。BBB中的脑毛细血管内皮细胞(Brain Microvascular Endothilial Cells, BMECs)具有与机体其它部位的毛细血管内皮细胞不同的特殊结构与功能。目前已证实:BBB的屏障作用的主要由覆盖在脑毛细血管腔面的BMECs及其细胞间紧密连接完成。星形胶质细胞仅参与诱导和维持BBB的特性。 1 血脑屏障的屏障功能 血脑屏障功能由机械性作用、载体、受体介导的运送系统及酶等共同参与构成。 1.1 机械的屏障功能 BMECs之间几乎没有间隙,近管腔面为紧密连接(环绕成带),胞内吞饮小泡数目极少、细胞内收缩蛋白少,细胞不易皱缩及高阻抗(限制离子通过)的存在,形成BBB的机械屏障;内皮细胞之间有紧密连接使内皮层形成一个完整的屏障界面,胶质细胞产生的可溶性分子促进紧密连接的形成,从而限制BBB的通透性;内皮细胞外存在带负电的基底膜,主要对内皮细胞起支撑作用,防止由于静脉压改变导致的毛细血管变形。特殊的结构使脑微血管内皮细胞更具上皮细胞的特点,使血液中的溶质只能由内皮细胞的特异性转运系统进入脑,而不能像机体其它部位那样,可以经由内皮细胞裂隙,细胞内孔道或吞饮作用通过血管,但脑的毛细血管并非全部为“紧密结合”的内皮细胞层,少数区域结合疏松,呈网络状。其特点为血窦多,窦外无胶质突,仅有嗜银网状纤维包裹,毛细血管内皮有小孔,基膜不连续并与邻近胶质突分开,有较大的通透性。含有这种特点的毛细血管的脑区称之为“脑的特殊区”。它包括延脑极后区、下丘脑正中隆起、松果体、后联合下器官垂体后叶、脉络丛等。在这些特殊区域可允许某些大分子化合物,如激素和一些毒物少量进入,具有着特殊的生物学意义。例如,在血中毒物浓度增高时,可影响延脑极后区附近的呕吐中枢和催吐化学感受区,在必要时可以呕吐的方式排出毒物。 星形胶质细胞伸出它们的终足牢固地围绕着脑微血管内皮细胞,在脑实质细胞中,其与脑微血管内皮细胞的关系最为密切。正常情况下,这种足突不参与BBB的屏障功能的执行,不过对于诱导和维持BBB许多特性具有重要作用。星形细胞参与BBB完整性的诱导维持,主要是通过分泌活性物、基因的转录和蛋白质的合成、内皮细胞内cAMP浓度增高的协同作用而参与的,其次还必须有微血管周围的基质辅助参与,其中IV 型胶原尤为重要。此外,星形细胞还介导脑内皮细胞表达一种特别定位于脑内皮细胞的γ2谷氨转肽酶,介导相邻内皮细胞间形成紧密连接复合体。因此,星形胶质细胞与脑毛细血管间存在复杂的联系。最近有离体实验研究认为,内皮细胞和星形胶质细胞间的钙离子波介导细胞间的双向的钙信号转导。有学者用成年鼠和未成年鼠研究发现,脑毛细血管周围的星形胶质细胞上免疫反应性营养不良素的表达和BBB的发育是一致的,由此认为免疫反应性营养不良素有促成BBB形成的作用。1.2 载体、受体的屏障功能 载体介导的转达运系统(CM T)包括有机阴离子转运体、P2gp、多药耐药蛋白1～7、核苷转运体和大分子氨基酸转运体。受体介导的转运系统(RM T)包括转铁蛋白1.2受体和清道夫受体SB2AI和SB2BI。 1.2.1 有机阴离子转运体(OAT) OAT(organic anion trans2 porter)有三种异构体,OAT1、OAT2、OAT3。逆转录—聚合酶链反应分析显示,脑毛细血管内皮细胞上仅有适度的OAT3表达,并由蛋白印迹法确认。OAT3是位于毛细血管近腔面的重要载体,其功能是将脑内神经递质代谢产物、硫酸吲哚酚及药物运出到血液循环,维持脑内环境的稳定,该作用可被尿毒症毒素抑制,由此在尿毒症发生时可出现中枢神经系统功能紊乱。 1.2.2 P蛋白(P2gp) P2gp是一个跨膜糖蛋白,首先发现于肿瘤细胞,它参与了肿瘤细胞的多药耐药,近年发现P2gp也在正常组织表达,尤其在BBB内皮细胞膜腔面高水平表达,是许多结构不相关的异生物的脂溶性化合物的一个能量依赖性的主动外排泵。P2gp作用的一个特点是对底物的特异性低,缺乏选择性,广谱的底物亲和力使P2gp能够有效保护脑,拮抗一系列疏水性化合物(毒性物质)对脑的损害,体内外大量研究已证明此作用。另一个特点是两个底物生产性与P2gp结合,抑制了P2 gp对底物的外排作用,故P2gp底物同时也是它的抑制剂。有关P2gp在多重耐药性方面的作用已研究多年了,然而,对这个蛋白正常生理作用的研究才刚刚开始。用基因缺失鼠研究表明,P2gp是血脑屏障的重要组成部分,能防止很多药物进入中枢神经系统。如用钾盐镁矾诱导的癫痫发作鼠的脑内皮细胞呈现P2gp短暂的过度表达,致抗癫痫药对BBB的通透性低,不能有效作用。而缺失这个蛋白可提高脑内属于P2gp底物的药物浓度,或给予有效的逆转剂阻断或抑制P2gp可产生相似的结果,并已开始应用到临床,有效地治疗中枢神经系统的疾病(如癫痫、肿瘤等)。然而,目前的逆转剂不能有效地抑制BBB上的P2gp(与基因缺失鼠研究结果相比),且在增加脑内药物浓度的同时,增加了许多药物的神经毒性。鼠实验还发现P2gp对底物具有保和性,饱和后,底物在脑内呈非线性增加,同时也增加神经毒性的危险。目前认为要排除药物的毒性,可能需要在联合应用P2gp抑制时,使用机体已能适应的药物剂量。另有研究认为P2gp参与了脑炎症时淋巴细胞诱导的脑内皮细胞死亡和屏障功能障碍,但机制不清。 1.2.3 转铁蛋白受体(Tf R) Tf R存在于一些细胞表面,参与转运机体不可缺少的金属离子铁到细胞内。很多研究表明在脑毛细血管内皮细胞管腔面存在Tf R。转铁蛋白(Tf)存在于血浆和细胞外液,其与铁结合后与内皮细胞上的Tf R专一性结合将脑外的铁转送入脑。脑对铁的摄取的可能机制是:血清Tf运送铁至BBB,然后与BBB内皮细胞上的Tf R结合,通过Tf R介 88四川生理科学杂志2005;27(2)
中药对缺血性脑损伤保护作用的研究进展
?综述与编译? 087 中药对缺血性脑损伤保护作用的研究进展 吴正国 综述 吴以岭 审校 河北以岭研究院附属医院（石家庄 050091） 缺血性脑血管病约占脑血管疾病的67%～78%，目前针对脑血管病的研究也以缺血为主。近年来研究发现，在脑梗死时，缺血、缺氧造成的能量代谢障碍，兴奋性神经介质释放，钙过量内流，自由基损伤等一系列连锁反应，是导致缺血性脑损伤的中心环节。近年来中药对脑保护作用的研究发展迅速，就此综述如下。 1 清除自由基的作用 自由基损伤不仅可以促进动脉粥样硬化、脑梗塞的形成，且可加重脑梗塞后的神经细胞损伤［1］，中枢神经系统富含多价不饱和脂肪酸，易受自由基攻击。丙二醛（MDA）是脂质过氧化作用的终末产物，比较稳定，其含量可以反映脂质过氧化水平。而超氧化物歧化酶（SOD）则有清除自由基的作用，抑制脂质过氧化，检测其水平可反应清除自由基的程度。 采用半夏天麻汤治疗脑梗塞患者60例，与内科常规治疗对照，治疗后SOD明显升高，MDA含量明显降低［2］。研究发现，大鼠在缺血30min再灌注24h时，海马的MDA比假手术组及正常组明显升高，并持续到72h，脑梗通口服液可使再灌注72h时海马MDA明显降低［3］。通过观察姜黄素对脑缺血再灌注时脑组织中MDA、亚硝酸盐、SOD含量的影响，发现姜黄素对缺血－再灌注的保护作用与抑制自由基的生成和促进自由基的清除有关［4］。研究银杏叶（FGE）提取物对反复脑缺血－再灌注损伤的保护作用时发现，FGE可明显改善脑缺血－再灌注小鼠的学习、记忆功能，并可不同程度地减少脑组织中异常增加的MDA、NO、PGE2的含量，并可明显增强脑组织中降低的SOD和过氧化氢酶的活性［5］。 2 对钙离子通道及细胞内钙超载的影响 脑缺血时由于膜功能的紊乱，细胞外Ca2＋大量进入细胞内，同时细胞器中Ca2＋外漏到细胞浆中而造成细胞内Ca2＋浓度梯度的破坏，这是导致神经损伤引起细胞死亡的中心环节和最后共同途径。细胞内钙超载是神经元迟发性死亡的主要原因，利用钙拮抗及降低细胞内钙可以减轻或避免脑组织的缺血性损伤。 研究脑缺氧损伤机制时发现，缺血缺氧致大鼠大脑皮质L-型钙通道开放时间增加，开放概率增加，人参二醇皂苷能抑制正常和缺氧时钙通道的开放时间和开放概率［6］。脑缺血20min后，突触体内游离钙含量明显高于缺血前的水平，给予灯盏花注射液后，缺血及再灌注期突触体内游离钙含量均低于未给药组［7］。大鼠脑缺血－再灌注后，有明显脑水肿及海马神经元损伤，脑组织含水量、Ca2＋及兴奋性氨基酸含量明显升高，而中风脑得平冲剂对此有不同程度的抑制作用，从而保护神经元以减轻损伤［8］。胡国恒等观察中药康脑神颗粒对缺血大鼠脑组织内皮素－Ⅰ（ET-1）、Ca2＋、Na+及脑组织含水量的影响。结果发现，模型对照组较假手术组脑组织ET-1、Ca2＋、Na＋及脑组织含水量显著升高，而康脑神颗粒组缺血大鼠脑组织ET-1、Ca2＋、Na＋及脑组织含水量较模型对照组明显减少，提示康脑神颗粒可能通过抑制Ca2＋内流抑制ET的合成及释放，进而抑制脑水肿防治脑缺血性神经元损伤［9］。
缺血性脑损害的病理机制
血栓形成的发病机制 l急性脑缺血通常起因子脑血管被血栓形成或栓 塞所闭塞。近代血栓形成的发病机制最早由 Rudolph virchow(1845)提出，就是著名的血栓 形成三大因紊：血管壁、血流及血液构成的改 变。事实上，这一概念在上一世纪已经被 JohnHunter暗示过。 l(一)血管内皮损伤目前已公认血管内皮损伤 (如由动脉粥祥硬化斑块溃疡、破裂或出血引起 的)是诱发血栓形成主要导因。 二、脑血流障碍与脑梗塞灶形成的病理机制 (一)缺血时间窗无论由血栓或栓塞引起的脑血管闭塞，结果都是引起局部脑血流障碍，使脑缺血、缺氧。脑细胞是人体最娇贵的细胞，血流一旦完全阻断，6秒钟内神经元代谢即受影响；2分钟脑电活动停止；5分钟起能量代谢和离子平衡被破坏，ATP耗尽，膜离子泵功能障碍：K+流出，Na+Ca2+和水大量进入细胞内；持续5—10分钟神经元就发生不可逆损害。可见，要挽救脑组织就必须在不可逆损害发生前的短短时间内恢复血流供应。 近来的研究认为功能和代谢紊乱有更复杂的血流阈值模式：随着血流下降，蛋白合成首先受抑制(大约血流阈值为45ml(100g·min))，刺激无氧代谢(约35ml(100g/min)，神经介质释放、能量代谢紊乱[约20ml(100g/min)]，最后缺氧性去极化[＜15ml(100g·min)。除缺血程度外，缺血时间也起决定作用(缺血阈值与其交叉)。当脑血流长期减至10ml/100g／min，细胞传导机制和神经介质系统衰竭，神经毒性介质释放(如L-谷氨酸)，氧自由基和过氧脂质形成，神经元释放有神经毒性的血小板活化因子，这些均可损害细胞功能。 三、缺血半影带概念电机能衰竭与膜机能衰竭两个阈值的发现，导致半暗带概念的产生，即在严重缺血脑组织中心周围还存在无电兴奋性但仍存活的脑细胞。在这区域脑灌流处于“临界”水平，神经元功能由于组织代谢需要不能满足而降低，但细胞仍能维持离子平衡而存活。由于局部灌流储备利用达到最大程度，灌流压任何进一步下降，都可使仍存活的缺血半暗带神经元死亡．但也可因再灌流或放保护治疗而免于死亡。因此半暗带可定义为：有潜在可救活脑细胞的缺血边缘区。但半暗带并不完全是一个解剖学区域，更主要是一个血流动力学过程。在任何一个急性脑梗塞病人，无法知道。其缺血半暗带可能有多宽?会维持多久?以及在血流恢复后有多大程度的复原?但从近来PD的研究证明，在缺血脑卒中后有相当容积的、潜在存活的团组织，相对持久地存在。目前还不清楚多长的缺血时间重灌溉可以救活脑细胞或者可以从梗塞区中挽救神经元。换言之，有效治疗时间窗多长，仍不清楚
外伤后脑积水的发生机制和治疗的研究进展
外伤后脑积水的发生机制和治疗的研究进展 周煜 （天津市脑系科中心（环湖）医院神经外科，天津３０００６０） 中图分类号：１１７４２．７文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２００９）ｉ８－２７８３－０４ 摘要：外伤后脑积水是颅脑外伤，特另４是严重颅脑外伤后常见的继发性病变，它是影响脑外伤患者预后的重要因素之一。外伤性脑积水分为急性脑积水与慢性脑积水两种，其形成的原因主要是脑脊液吸收障碍所致。其发病机制一般认为外伤性脑积水是由于外伤血凝块堵塞中脑导水管，红细胞或纤维蛋白阻塞蛛网膜下腔，使脑脊液吸收障碍，后期蛛网膜纤维化，使蛛网膜颗粒吸收脑脊液障碍。由于脑底和大脑表面蛛网膜粒部位形成纤维素粘连及机化，脑沟脑池和蛛网膜粒被堵塞，阻碍脑脊液循环。脑室一腹腔分流术是治疗脑积水简单而有效的方法，神经内镜下行三脑室底造瘘手术虽然有优势，但不能完全替代分流手术。正确应用可调压式脑室腹腔分流管对于减少分流手术引起的分流过度（不足）的并发症明显有效，分流效果优于传统不可调压武分流管。 关键词：外伤后脑积水；发生机制；治疗 ＰｒｏｇｒｅｓｓｅｓａｂｏｕｔｔｈｅＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｌｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙｏｆＰｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃＨｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓＺＨＯＵＹｕ．（￡）印Ⅱｎｍｅ眦ｏｆＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ＴｉａｎｊｉｎＨｕａｎｈｕＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａ．ｊｉｎ３０００６０，ｃｈ／ｎｎ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｅｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ（唧）ｉｓａｆｒｅｑｕｅｎｔａｎｄ∞ｒｉＯＵ８ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｈａｔｆｏｌｌｏｗｓａｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ（ＴＢＩ）．ＰＴＨｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｉｍｐｍｔａｎｔｓｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｂｒａｉｎｔｒａｕ—ｍａ，ａｓｗｅｌｌ∞ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎｍｏｒｂｉｄｉｔｙ．Ｐ１Ⅵｉｓｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ａｃｕｔｅｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ｗｈｉｃｈｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｄｉｓｐｏｒｄｅｒｏｆｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄ（ＣＳＦ）．Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｅｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｂｌｏｃｋｅｄｂｒａｉｎａｑｕｅｄｕｃｔｂｙｂｌｏｏｄｃｌｏｔ．ｂｌｏｃｋｅｄｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄｂｙｒｅｄｃｅｌｌｓａｎｄｆｉｂｒｉｎ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｔｈｅｎｒｅｓｕｌｔｉｎｄａｍａｇｅｄＣＳＦａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．ＩｎｔｈｅａｄＶａ｜ｌｃｅｄｓｔａｇｅ。Ａｒａｃｈ—ｎｏｉｄｆｉｂｒｏｓｉｓｗｉｌｌｒｅｓｕｌｔｉｎａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒｂｙａｒａｅｈｎｏｉｄｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｄｈｅ—ｓｉｏｎａｎｄｏｒｇａｎｉｓｍ，ｂｌｏｃｋｅｄｂｒａｉｎｐｏｏｌａｎｄａｒａｅｈｎｏｉｄｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎａｌｓｏｂｌｏｃｋｅｄｔｈｅＣＳＦｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｖｅｎ—ｔｒｉｃｌｅ—ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｓｈｕｎｔｉｎｇｉｓｔｈｅｓｉｍｐｌｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｔｏｔｒｅａｔｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ。Ｔｈｅｔｈｉｒｄｖｅｎｔｒｉｃｕｌｏｓ—ｔｏｍｙｓｕｒｇｅｒｙ ｕｅｄｅｒｎｅｕｒｏｅｎｄｏｓｃｏｐｙｃａｎｎｏｔｒｅｐｌａｃｅｔｈｅｓｈｕｎｔｉｎｇｓｕｒｇｅｒｙａｌｔｈｏｕｇｈｉｔｈａｓｍａｎｙａｄｖａｎｔａ－ｇｅｓ．Ｕｓｉｎｇｐｒｅｓｓｕｒｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｔｕｂｅｃａｎｒｅｄｕｃｅｔｈｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｂｖｉｏｕｓｌｙ耐ｔｌｌｂｅｔｔｅｒｏｕｔｃｏｍｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 外伤后脑积水是颅脑外伤，特别是严重颅脑外 伤后常见的继发性病变，它是影响脑外伤患者预后 的重要因素之一【ｌＪ。脑挫伤后蛛网膜下腔出血较常 见，大量的血性脑脊液对脑膜产生强烈的刺激，引起 无菌性炎性反应，因此，在软膜和蛛网膜之间发生粘 连，甚至堵塞蛛网膜绒毛，从而造成脑脊液的循环和 吸收障碍。因此，患者往往出现颅内压增高症状，且 脑室系统也随之扩大，如没有得到及时合理的治疗， 病情将日趋恶化旧’。因此，对于外伤后脑积水的发 生机制以及相关治疗的研究越来越引起各国学者的 重视。 １外伤性脑积水的发病机制 外伤性脑积水分为急性脑积水与慢性脑积水两 种。急性脑积水常发生于脑外伤后２周内，其形成 的原因主要有：①血肿压迫脑脊液循环通路；②颅内 血肿或脑水肿压迫颅内静脉窦，使其回流障碍；③颅 内血肿破入脑室系统引起阻塞性脑积水；④蛛网膜 绒毛被红细胞覆盖妨碍脑脊液吸收；⑤因不适当的 大骨瓣减压，脑组织严重膨出、移位，导致脑脊液循 环受阻而伴发脑积水¨．４Ｊ。而慢性者多发生于脑外伤后３周以上，多为交通性脑积水。其形成的原因主要是脑脊液吸收障碍所致，蛛网膜下腔出血后，其脑脊液内含的红细胞一般在２周内破裂、分解，红细胞碎片或纤维蛋白产物易随脑脊液循环阻塞蛛网膜下腔，蛛网膜颗粒粘连而致对脑脊液的吸收减少、停止，最终形成脑积水。此外，有资料显示ＧＣＳ评分越低出现脑积水的机会越高，可能严重脑外伤可直接造成脉络丛和室管膜的损害，干扰了血一脑屏障和血．脑脊液屏障，促进了脑积水的发生、发展。 外伤性脑积水的病理改变是脑室系统扩大，脑凸面或脑底的蛛网膜下腔粘连和闭塞∞一。 其发病机制一般认为外伤性脑积水是由于外伤血凝 块堵塞中脑导水管，红细胞或纤维蛋白阻塞蛛网膜 下腔，使脑脊液吸收障碍，后期蛛网膜纤维化，使蛛 网膜颗粒吸收脑脊液障碍。由于脑底和大脑表面蛛 网膜粒部位形成纤维素粘连及机化，脑沟脑池和蛛 网膜粒被堵塞，阻碍脑脊液循环，脑室系统的压力暂 时性升高，则脑室逐渐扩大，扩大后的脑室便增加了 脑脊液的吸收表面积，从而再使颅内压下降至正常 范围。如果脑室压力再度升高超过脑室壁的弹性张 力时，脑室再度扩大。按照力学原理，侧脑室的扩大 程度大于第三、四脑室，且额角最易扩张，大脑前动 脉及其分支在胼胝体上方受到牵拉，引起该血管所 支配的额叶和旁中央小叶血液供应障碍，这些部位 正是管理智能、下肢运动和尿便功能的高级中枢，故 临床表现主要为开始为轻度或中度的认知障碍或精 神障碍，逐渐发展为痴呆；两下肢出现运动失调，而 又不能为其他原因所解释；随着病情的进展，出现尿 便障碍，以尿失禁为多见。上述症状多在数周或数 月内趋于明显，临床检查眼底无视乳头水肿，颅内压 在正常范围或腰穿脑脊液压力低于１８０ｍｍＨ，０【６Ｊ。万方数据
凝血酶与脑水肿关系的研究进展
?１０２?史国堕堂笪瘟苤查！Ｑ塑生！旦！！旦筮！鲞筮！魍ｇ！ｉ！』垡！丝！塑！塑！旦立Ｅ！！：！！：；Ｑ盟：！！！：ｉ：盟！：兰 凝血酶与脑水肿关系的研究进展 杨伟东马景镒 关键词：凝ＪＯＬ酶；腩水肿 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－５９２１．２００９．０２．０１３ 中图分类号：Ｒ７４２；Ｒ８１８．０５３文献标识码：Ａ 脑出Ｉｆ【Ｌ是神经内、外科临床中常见的多发的急 症，有较高的病死率和致残率，严重影响人类健康和 生存质量。脑出ｍ占伞部卒中的２０％～３０％，其中 ８０％发乍于大脑半球，其余２０％发生于脑干及小 脑。据统计，中国人脑出血年发病率约为４０～６０／ １０万，北方寒冷地区发病率高于南方，冬季高于 夏季‘１｜。 腩ｍ血后。神经功能恶化的主要原冈是脑水肿、 颅内压增高及血肿周边神经细胞和轴突受损。其巾 腑出血后腑水肿是腑ｆｆ｛血患者病情恶化和夕Ｅ亡的主 要原因。 自从１９８０年Ｓｕｚｕｋｉ和Ｅｂｉｎａ提出血凝块的毒 性作用以来，ＩｆｆＬ肿成分的毒性作用逐渐被神经科医 师所认识，并１３益受到重视。目前的研究结果表明， 凝ｍ酶的神经毒性可通过对血一腑屏障的破坏、对 脑ｍ流的影响、对水和电解质的影响以及介导炎性 反应等途径引发脑水肿。许多学者进行了大量的相 关研究，现就此方面的研究作一综述。 １凝血酶 １．１凝ｍ酶的结构 凝ｍ酶是一种ｍ清丝氨酸蛋白酶，主要巾肝脏 合成。在外源性凝『ｆｆＬ级联反应中，凝血酶原裂解形 成凝帆酶，主要介导纤维蛋白原转化为纤维蛋白、因 子Ⅷａ转变为因子Ⅷ和Ｖ、Ⅶ、Ⅺ的负反馈激活，诱 导血小板激活反应，最终达到凝帆效应。 凝血酶是由轻链Ａ（４９个氨基酸残基）和重链Ｂ （２５９个氨摹酸残基）组成的丝氨酸蛋白酶，重链Ｂ 具有酶的活性位点和功能结构区域。凝血酶的功能 结构区域有３个，一是精氨酸侧链口袋，由Ｓｅｒ－１９５、 Ｈｉｓ－４７和Ａｓｐ．１０２构成的催化位点；二是非极性结 作者单位：１５７０００黑龙江省牡丹江市第二人民医院神经外科 （杨伟东）；天津医科大学附属总医院神经外科（马景缢）?综述? 合位点，可与底物发乍相互作Ｉ＋Ｉ；三是阴离子结合位 点，．口ｒ能由凝ｍ酶Ｂ链巾的６个Ｌｙｓ构成（ＬｙｓＢ２１、 Ｂ５２、Ｂ６５、Ｂ１０６、Ｂ１０７、Ｂ１５４），负责与底物（纤维蛋 白原、ｉｆＩＬ小板受体和凝血酶调解蛋白等）相互ｔ｝ｌ别和 相ｔ作用。…。 １．２凝ｍ酶的产生及作用途径 新近的研究表明，血凝块产生的凝血酶在脑水 肿形成过程中起着关键作用。通常伞Ｉｆｎｎ，产生 ２６０～３６０Ｕ／ｍｌ的凝血酶，而１Ｕ的凝ｍ酶足以使１ｍｌ 血液在１５Ｓ内凝固。 脑出血后ｍ液进入脑实质，凝血酶原立即裂解 形成大量凝ｍ酶，脑组织本身也可是凝血酶原的来 源ｉ４Ｊ。体外研究显示，凝血酶原ｍＲＮＡ在脑组织神 经细胞及胶质细胞系表达；腑缺血时，脑凝血酶原 ｍＲＮＡ上调㈠。另外，即使血一脑屏障完整，由于脑 内存在｜大１子ＸｍＲＮＡ，也可形成凝血酶并导致脑损 害，但机制尚未被阐明。 凝血酶从血管破损处进入神经细胞及神经胶质 细胞，主要通过３种途径：①通过直接扩散，血肿与 其周边脑组织不存在ＩｆｆＬ一脑』并障，血肿中释放的凝 血酶可以直接进入脑组织中。李泽福等∞１发现，手 术中应用凝血酶止血海绵可以加重脑水肿。②通 过脑脊液。③通过受损的血一脑屏障，在高血压、感 染、炎性反应、ｍ管阻塞、脑损伤、卒中等情况下， ｍ一脑ｊ并障通透性增加，使原本不能通过的凝ｆｆ【Ｌ酶 及凝ｍ酶原得以进人脑组织。一般以这种方式进入 脑组织的凝血酶并不多，但若ｆｆｆＬ一脑屏障大面积受 损或通透性明显增加，则可引起严重的脑水肿和细 胞损伤。 １．３凝ｍ酶受体 凝ｍ酶受体是一种蛋白酶活化受体（ｐｒｏｔｅａｓｅ— ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＡＲ），含有７个疏水的螺旋状跨 膜区域，形成３个胞外环状结构和１个胞内Ｃ端和万方数据