制药工业中的分离工程和清洁生产技术

制药工业中的分离工程和清洁生产技术

化学工程是精细化工、制药工业等化工类生产过程的技术基础。分离工程是化学工程的重要组成部分。它包括原料的净化、产品的精制、提纯、溶液的浓缩、混合物的分离等内容，例如精馏、萃制药工业中的分离工程和清洁生产技术化学工程是精细化工、制药工业等化工类生产过程的技术基础。分离工程是化学工程的重要组成部分。它包括原料的净化、产品的精制、提纯、溶液的浓缩、混合物的分离等内容，例如精馏、萃取、结晶、吸附等单元操作。它在精细化工及制药工业中占了很大的比重，是影响产品质量和成本的主要因素。

九十年代以前，精细化工及制药工业生产规模较小，重点在新产品的开发，一个新产品投人市场，利润很高，因此企业对生产过程的物耗、能耗不是十分重视。企业的主要力量集中在产品的开发上，主要研究有机合成的工艺条件和路线，缺乏化学工程的基本研究，各种单元操作的生产装置基本上类似于有机化学实验室“搬家”，工程技术与装备十分落后。

随着全球经济的发展和我国加人Wm，新产品的仿制受到知识产权保护的限制，自行开发一个新产品投人和风险巨大，而现有产品竞争十分激烈。因此各个企业都在扩大生产规模、优化生产工艺、改进生产技术和装备，以减少物耗、能耗，降低成本，提高产品的竞争能力和企业的经济效益。因此，分离工程具有重大意义。

生产过程中，由于各种废液的排放，造成了严重的环境污染，过去采用末端治理的生化处理，投资和操作费用都很高，给企业造成很大的负担，而这些污染物实际上是一种“资源错位”，如加以合理的回收、利用，将会变废为宝，给企业带来经济效益，因此各种溶媒的回收，高浓度废水中有机物的回收，配合低浓度污水的生化处理，形成一种清洁生产技术是当前生产发展的新趋势。

一.精馏技术的进展

精馏技术是一种十分成熟的分离技术，近年来，在特殊精馏、真空精馏以及精馏设备和操作方法上都有了新的进展，十分适用于精细化工和制药工业。

1.特殊精馏

由于对精细化工产品纯度要求的提高，许多难分离物料(例如沸点相近的组分、有共沸组成的组分等)用普通精馏很难分离，因此特殊精馏得到很大的发展和广泛的应用。

1)萃取精馏

萃取精馏的原理是在被分离体系中加人第三组元，称为分离剂，从而增加被分离组分之间的相对挥发度，使被分离物系易于分离的一种精馏方法。分离剂可以是液体、气体或固体。萃取精馏的关键是分离剂的选择，清华大学分离工程研究室采用UNIFAC等热力学方法，开发形成了分离剂的分子设计软件，对各种难分离体系的分离剂的比较、选择和改进提供理论指导，并在实验室建立了一整套测试分离剂的选择度等性能的实验手段，以便对分离剂进行筛选和开发。

采用萃取精馏对烯烃和烷烃的分离、芳烃和非芳烃的分离、醉和醋的分离、酸和水的分离等等都进行了工艺研究和工业应用，证明萃取精馏可实现难分离混合物的分离，可以提高产品质盆、降低能耗。

2)加盐萃取精馏

取、结晶、吸附等单元操作。它在精细化工及制药工业中占了很大的比重，是影响产品质量和成本的主要因素。

九十年代以前，精细化工及制药工业生产规模较小，重点在新产品的开发，一个新产品投人市场，利润很高，因此企业对生产过程的物耗、能耗不是十分重视。企业的主要力量集中在产品的开发上，主要研究有机合成的工艺条件和路线，缺乏化学工程的基本研究，各种单元操作的生产装置基本上类似于有机化学实验室“搬家”，工程技术与装备十分落后。

随着全球经济的发展和我国加人Wm，新产品的仿制受到知识产权保护的限制，自行开发一个新产品投人和风险巨大，而现有产品竞争十分激烈。因此各个企业都在扩大生产规模、优化生产工艺、改进生产技术和装备，以减少物耗、能耗，降低成本，提高产品的竞争能力和企业的经济效益。因此，分离工程具有重大意义。

生产过程中，由于各种废液的排放，造成了严重的环境污染，过去采用末端治理的生化处理，投资和操作费用都很高，给企业造成很大的负担，而这些污染物实际上是一种“资源错位”，如加以合理的回收、利用，将会变废为宝，给企业带来经济效益，因此各种溶媒的回收，高浓度废水中有机物的回收，配合低浓度污水的生化处理，形成一种清洁生产技术是当前生产发展的新趋势。

一.精馏技术的进展

精馏技术是一种十分成熟的分离技术，近年来，在特殊精馏、真空精馏以及精馏设备和操作方普通萃取精馏一般存在溶剂比较大的缺陷，导致能耗较高，解决这一问题的关键是如何提高分离剂的效果。加盐萃取精馏是利用盐效应原理，在溶剂中加盐形成新的具有更高分离效率的分离剂。它吸取了熔盐精馏分离效果好的优点，提高了溶剂的分离效率，减少了溶剂比，同时又保留了萃取精馏中溶剂是液体，易于循环操作的优势，克服了熔盐精馏中固体盐回收困难的缺点，一方面提高了分离效率，同时降低了能耗。

例如加盐萃取精馏制取无水乙醇工艺，与国外最先进的萃取精馏工艺相比，溶剂比由5: 1降为1:1，理论板数减少为1/3，生产的无水乙醇中水含量小于2%o，达到优级品的标准。该技术已经在国内许多精细化工厂和制药企业中得到推广应用，取得了显著的经济效益，曾获得国家发明三等奖和日内瓦发明奖。

加盐萃取精馏技术也曾成功地应用于叔丁醇的提纯、异丙醇的回收，以及稀盐酸的回收等方面。

3)反应精馏

反应精馏是将反应与精馏相结合，一方面利用可逆反应来提高分离剂的分离效率，形成反应萃取精馏;另一方面利用精馏分离移去生成物，提高反应的转化率，例如催化醋化反应精馏。

①反应萃取精馏

对某些有机物的脱水，设计一个可逆反应(A + DEAD + K0)，首先采用精馏方法将水除去，反应向右转移，形成无水的AD分离剂，当分离剂遇到有机物中的水分时，反应向左进行，将水去除。因此这种方法对水的分离效率很高，可制备高纯的丙酮、丁酮、四氢峡喃、乙睛及毗吮等产品。

②催化醋化反应精馏

把反应与精馏相结合，利用精馏分离脱水来促进醋化反应的转化率。过去醋化反应往往采用浓硫酸作催化剂，导致设备腐蚀严重，并带来废酸的污染，醋化反应的转化率也不高，我们采用一种固体酸催化剂解决了反应条件与精馏之间的矛盾，形成了催化醋化反应精馏的新技术，醋化转化率高，没有污染，是一种绿色节能新工艺。

2.真空精馏

1)高效真空精馏

对某些高沸点热敏物质的分离，工业上往往采用真空精馏的方法。因为热敏性物质受热时容易分解、自聚而变质。因此精馏时塔釜温度不宜过高、停留时间不宜太长，同时要求使

用高效低阻的塔内件。针对其特点，我们设计了降膜蒸发器、快速闪蒸的蒸发釜，以及高效复合填料和分批精馏的优化操作方法，提高了减压精馏的分离效率和产品的收率。

2)汽化与冷凝结合的真空精馏装置

真空精馏存在着分离效率和塔内阻力之间的矛盾，一般的真空精馏为了得到好的分离效果就必须使用较高的填料层或较多的塔板数，必然导致塔内阻力增加，塔釜温度提高，不利于热敏物质的分离;而分子精馏由于靠高真空下的分子运动力进行分离，作为一种短程精馏，它的阻力小，但由于所需条件苛刻、设备结构复杂，妨碍了它在工业上的推广应用。

我们开发的汽化和冷凝相结合的真空精馏设备采用了热分离的原理，实现一种相变的传质过程，它由冷凝部件和汽化部件组成，基本没有阻力，每米设备具有相当于十块理论板的分离效率，已成功地应用于VE的提纯(产品浓度大于99.5%，收率大于90%)及单碳脂肪醉的分离。

3)新型抽真空设备—液体喷射泵

一般生产中所使用的抽真空设备多为机械真空泵，它存在一定的问题，一方面真空泵油很容易被污染，需经常更换，另外，由于某些物料具有腐蚀性，真空泵的阀片很容易损坏，需要经常维修，给生产带来不便，如果使用蒸汽喷射泵，则可避免上述问题，但又会造成大量的蒸汽消耗，引起能耗上升，生产成本增加。因此，目前在许多制药厂和精细化工厂中广泛使用水喷射泵这一抽真空设备，它具有结构简单、使用方便的特点，但当夏天水温高时，水喷射泵的真空度受到限制，而且有机物料溶于水中，水需要经常更换，造成大量有机废水，污染严重。

我们采用在水中加人某些添加剂的方法，使水的蒸汽压下降，可以提高水喷射泵的真空度，有利于生产，同时由于添加剂的影响，减少了有机物在水中的溶解度，形成有机相，可加以分离回收，减少了污水的排放。

3.精馏设备与操作方法

1)新型塔板

为了提高精馏塔的生产能力，我们开发了斜孔塔板系列的新型塔板，与普通的浮阀塔盘和筛板塔盘相比，它具有以下特点:

①生产能力大，在相同条件下，处理能力比浮阀、筛板塔盘提高30-50 % ;

②塔板效率高，斜孔塔板效率等于或稍高于浮阀塔盘;

③阻力小，只相当于浮阀塔盘的2/3;

④结构简单，不易堵塞。

2)新型填料

为了改善填料内部的汽液分布，提高分离效率，我们开发了一种新型的复合填料，它由垂直的拉网波纹填料和水平的PFG填料(一种水平波纹填料)组成，每隔一定的填料高度放置两层交错排列的PM填料，它起到改善填料内部汽液分布的作用(相当于填料塔内的再分布器)，同时使液体由膜状流动分散为滴状，促进了汽液传质，提高了分离效率，整塔填料层无需设置再分布器，与最先进的苏尔寿填料相比，分离效率提高15一20%.

3)操作优化

国内对间歇精馏的优化操作已作了许多研究，出现了分批精馏技术，使整个塔始终处于全回流的最好分离效率下操作，既可以缩短精馏时间，提高塔的生产能力，同时也减少了中间馏分，减少了物料损耗，提高了精馏效率。

对某些间歇精馏的溶媒回收塔，由于没有提馏段，存在塔顶产品质量与收率的矛盾，为了保证质t.塔釜废液中往往带有很高浓度的溶媒，造成物料损耗和环境污染，如对操作进行适当改动，则

可一塔两用，使溶媒回收率提高，废水中有机物含量大大减少。

二.苹取技术的进展

液一液萃取是利用组分在两相中溶解度不同(分配系数01)的原理，通过液一液两相接触而实现传质分离的技术。一般在常温下进行，无需汽化，避免了高温，对某些热敏性生物产品的分离十分有利，同时也很节能。萃取技术的分离效果取决于萃取剂的选择，此外，萃取剂的回收、损耗和污染也是萃取技术能否成功应用的关键所在。

1.新型萃取设备

目前在精细化工和制药工业生产中液一液萃取设备通常采用搅拌萃取槽，操作由混合与没清两个阶段组成。虽然设备简单，但存在许多缺陷。首先该过程为一次平衡，萃取率低;其次，溶剂用盆非常大，它依靠自然沉降，分相差、易夹带，造成产物与溶剂的损失，另外，由于使用这种设备通常为间歇操作，生产效率低。近年来，出现了很多高效的多级逆流萃取塔，例如转盘塔、展动筛板塔、脉冲筛板塔，利用外加能t促进传质，使分离效果提高，并且可以实现连续操作。此外，离心萃取器是一种新型单级高效萃取设备，它利用高速混合和离心力分离，分相好，特别适用两相密度差较小的体系，设备体积小，单级效率高，还可应用于洗涤，分相等方面。

2.加盐萃取与分相分离技术

1)加盐萃取技术

在部分互溶的水相与有机相的萃取过程中，在体系中加人一些添加剂可以扩大两相区，提高组分在两相中的分配系数，形成了加盐萃取的新技术，例如对醋酸、水的分离，可以就采用加盐萃取与共沸精馏的联合过程，分离剂既是萃取剂又是共沸剂，先经过加盐萃取去除大t水，减轻了共沸精馏的负担，起到了节能的效果。

2)分相分离技术

对某些有机水溶液可以向体系内溶解一定的添加剂，改变体系的过盆自由能，使体系处于不稳定状态而产生分相，使有机物在有机相富集，浓度可以达到97%以上，水相中有机物浓度小于1%。例如对脂类、醇类、乙睛、DMF等水溶液都可采用分相分离技术，与精馏等其它技术相比，可以大幅度降低消耗。

3.亚临界流体萃取

近年来超临界萃取受到广泛重视，因为它可以在常温或较低的温度及高压条件下利用超临界流体(如C0}等)实现萃取分离，超临界流体有较高的密度，对某些组分具有很大的溶解度，压力发生徽小变化，即可引起溶剂密度的巨大变化，使溶剂回收非常便捷，而且超临界萃取只是一种组分的溶解，无需蒸发气化，因此可以节能。同时，由于COl等流体很卫生，适于生物、食品、药物的分离。但是，超临界萃取需要在很高的压力下操作，设备投资很大.工业实施比较困难。因此，我们在超临界流体萃取的基础上进行改进，研究开发了亚临界流体萃取。在C0}流体中添加某些有机溶剂

(如乙醉、丙酮等)形成一个混合的流体分离剂，既保持了超临界的优点，又无需在很高的压力下操作，避免了超临界萃取的缺点，而且混合流体可以针对不同体系进行配置.因此适应面更为广泛。

三.结晶技术的进展

结晶是精细化工和制药工业中产品纯化的主要分离技术，它具有产品纯度高，分离因子大等特点。但是，结晶过程也存在着产品质量和收率的矛盾，为了保证质t，避免杂质的积累，通常需要排放部分母液，而使收率下降。此外，结晶往往伴随着蒸发浓缩提高母液浓度，而蒸发浓缩的能耗很大，因此结晶工艺与设备不断改进，近年来一些新的结晶方法已经出现。

1.结晶工艺与设备的改进

1)特殊体系的结晶工艺研究

结晶操作的特点决定了它具有高度选择性。可利用其选择性上的优势进行手性药物的分

离。当前，手性药物的市场需求迅速增长，单一对映体药物世界市场每年以20%以上速度增长。预计到2005年全球上市新化学药品将有60%为单一异构体。开发手性药物成为各医药公司追逐的热点。

2)修正晶形及产品粒度分布

晶型不同的同种药物在溶解度、溶出速率、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异。粒度分布的不同也会影响到药品的崩解速度、生物利用度、外观、及分装等。医药行业对药品的形态，包括产品的晶形、结晶度与粒度分布的要求愈来愈高。良好的晶体形态可保证药品的物理、化学稳定性，提高生物利用度，减少毒性，提高分批操作重现性，改善药物粉末的压片性能。

新方法从产品微观热力学人手，研究体系结晶过程中的凝并、老化过程，及搅拌对晶体形态的影响等因素，优化结晶操作，选择适宜的媒晶剂，达到手性分离、改进晶体晶形及粒度分布的目的。

新方法具有以下特点:

①适用于对映体混合物、手性药物的分离;

②分割结晶产品的粒度，获取指定粒度分布的晶体，改变产品堆密度;

③改变产品晶形;

④提高结晶过程收率。

3)设计符合GMP要求的结晶设备

为了适应不同结晶过程的要求，目前已开发出三十余种各种形式的结晶器。通过研究发现，结晶器内的流体力学情况是结晶器设计过程中最重要的因素，它直接影响到结晶器内的过饱和度分布，从而影响到晶体成核、生长动力学等。另外，对具体物系的结晶实验是结晶器设计的必要因素。因为，不同物系常常适用于不同的结晶模型，即使对于同一结晶物系，由于母液的杂质或共组分的不同，其相图或经验动力学常数都可能有显著的变化。

GMP认证要求结晶设备可进行原位清洗及原位灭菌，要求配备蒸汽进出管道;结晶器底部排料口与底部阀门之间不能有空间。国内一些药厂的结晶设备根本不能满足国家要求的认证条件，面临着出局的尴尬境地。

我们正在开发一套完整的结晶器设计方法，可针对不同物系开发相配套的结晶设备。

它具有以下特点:

①符合国家GMP认证要求;

②结晶器内晶体基本悬浮，流畅稳定;

③适用于中、低粘度物系的结晶。

2.萃取结晶新技术

分析萃取和结晶两种技术的优缺点，研究开发出一种萃取结晶新技术。它既有萃取去除杂质强的特点，又有结晶分离因子大的优势，提高了分离效果，简化了工艺过程，是对结晶技术的重大改进，具有广阔的应用前景。

例如安乃近母液的后处理中采用的多次结晶流程不仅过程繁琐，收率不高，而且溶剂损耗t也很大，使用萃取结晶新工艺，结晶时体系中添加一分离剂，使杂质转移至分离剂内，结晶过程不再排放母液，分离剂可回收循环使用，这一新工艺不但简化了流程，同时提高了产品收率。

3.热泵蒸发节能技术

结晶过程中往往需要使用蒸发浓缩去除大量溶剂，特别是水溶液的蒸发浓缩，需要消耗很大的能t。采用多效蒸发虽然可以节能，但设备投资大，操作控制复杂。在目前燕汽价格上涨，电价下调的情况下，采用热泵蒸发浓缩的结晶设备具有重大的节能意义。热泵蒸发有开式和闭式两种，其基本原理是利用压缩机将蒸发的品位较低的热能通过压缩作为热源进行

加热，只需开工时的启动加热，运转中主要能耗是压缩机所消耗的电能。在合理设计下，可比普通蒸发器节能70%以上，大幅度降低了成本。

四.吸附技术的进展

吸附离子交换层析分离在精细化工和制药生产中有着广泛的应用，主要用于少t杂质的去除和难分离体系的分离，例如各种氨基酸异构体及手性化合物的精密分离。但这些技术通常存在着两个问题，一是分离精密度不理想，二是工程放大困难，通常在实验室的小型吸附柱上分离效果理想，但放大至工程装置时分离效果明显下降。这里介绍两种精密分离的吸附技术和吸附柱的工程放大研究。

1.参数泵分离技术

参数泵分离是利用一个热力学参数(例如温度)发生周期性变化，祸合流体的往复流动，使组分在床层内不断被俘获释放，从低浓区向高浓区输送，达到分离的目的。最常见的是以温度为参数的热参数泵，低温周期时流体向下流动，组分被床层吸附，下储槽组分浓度降低;高温周期时流体向上流动，组分从床层中解吸出来，使上储槽组分浓度提高，经若干周期，可得到很好的分离效果，分离因子达到1d，是一种高效的分离技术。目前该技术虽然距工业应用尚有一定距离，但这一技术的开发应用前景十分广阔。

2.制备色谱技术

在制药和精细化工的精密分离中，制备色谱是当前针对某型异构体、手性化合物以及中药有效成分分离最有效的分离设备。在国外，制备色谱技术已日趋成熟，处理能力从毫克级到公斤级，甚至可达年产百吨的规模，各种载体和吸附剂的开发、色谱柱的装填技术，以及优化控制操作手段都有重大突破，应用范围愈来愈广。

3.吸附柱的工程放大

实验室的小型吸附柱中，流体流动接近于活塞流，返混很少，因此分离效率高，当吸附柱放大后，由于柱内载体的粒度有所不同、床层装填松紧不一、各个截面孔隙率不等，导致流体通过床层时分布不均匀，造成沟流、偏流及死区，产生严重的返混，因而使吸附柱分离效率大幅度下降，产品质t恶化，收率降低。而且从实验室使用的小型吸附柱放大至工业应用的大型吸附柱缺乏一套可靠的工程放大设计方法。因此必须加强吸附柱工程放大的研究工作，要对吸附柱的内部结构(包括柱子的内构件、流体的进出口分布器)，吸附剂的颖粒大小、形状及装填方式等进行研究，并对柱内的流体流动状态进行测试和模拟，形成一套可靠的工程放大技术，用以保证工业生产中吸附柱的分离效果，提高产品的质量和收率。

五.溶媒回收技术

在精细化工和制药生产中往往使用大t溶媒，这些溶媒需要回收、利用，但过去由于使用后的溶媒形成了复杂的混合物，不易回收，而变成废液，不但增加了物耗，也污染了环境。

这里介绍几种常用溶媒的回收技术。

1.异丙醇的回收

异丙醇作为溶媒使用后通常形成含盐的异丙醇水溶液，过去一般采用苯共沸精馏的方法进行回收，不但能耗大，而且苯污染严重。现在我们采用汽提脱盐的方法得到接近共沸组成的异丙醇-水混合物，然后用加盐萃取的方法脱水、回收异丙醇，产品纯度可达99.5%以上，比共沸精馏节能30%，同时避免了苯污染。针对已有的共沸精馏装里，也可采用加盐萃取一共沸精馏的联合流程，这样可以在大幅度降低能耗的同时节省设备改造投资。

2.醋酸的回收

醋酸一水溶液的分离，普通精馏所需能耗很大，现在一般采用醋酸异丙醋、醋酸正丁醋等溶剂作为共沸剂进行共沸精馏分离，能耗虽有下降，但由于共沸剂的分解反应，又增加了共沸剂的损耗。我们对此进行了两方面的研究工作，首先对共沸剂进行了改进，采用新型混合共沸剂，降低剂比，提高分离效率，同时由于新型共沸剂没有分解反应，因此损耗很小;

另外，还研究了萃取精馏回收醋酸的新方法，形成一种更为节能的新技术。

3.四氢峡喃的回收

四氢峡喃价格较高，具有回收价值，但它与水形成共沸物，不易回收。我们采用汽提塔首先脱盐、除杂质，得到接近共沸组成的四氢峡喃水溶液，然后用反应萃取精馏的方法脱水，使水含量小于万分之五，回收的四氢峡喃达到试剂级纯度，可循环使用，取得很好的经济效益。

4. Dm'、乙脯的回收

某制药厂生产中产生含盐的DAg'、乙腊、水废液.由于这三个组元形成三元混合物，很难分离，因此长期无法回收。我们首先采用汽提脱盐，得到接近共沸组成的DAF、乙睛水溶液，然后用加盐分相分离技术，使乙腑富集于有机相，DDg'则集中于水相，最后用普通精馏的方法分别回收了DMF和乙睛，成效显著。

六。污水处理与清洁生产技术

传统的污水治理一般是在污水产生后，不加综合利用，被动地使用一些生化手段对其进行处理，因此被称为“末端治理”。对精细化工和制药工业，由于大t的有机污水排放，这种“末端治理”不仅投资大、操作费用高，给企业造成很大负担，而且处理后的污水很难达标，造成严重的环境污染。目前清洁生产技术已愈来愈受到重视，它注重在生产过程中对物料进行回收，将污染物消除在生产前期，尽t减少污水的产生，降低污水中有机物的含盆，既提高了资源的利用率，又减少了污水处理的负担和费用，是一种积极的环保手段，也是今后工业生产的必由之路。

1.高浓度有机污水的处理

对各个生产过程中排放的污水进行分析，如果有机物含盆大于1一2%，则这类高浓度有机污水首先应进行有机物的回收。根据有机物的性质可将高浓污水分为两类，一类是含可挥发性有机物的污水，另一类是含不挥发有机物的污水(如各种蛋白质、氨基酸等)。对于前者，可采用带热泵的汽提塔对有机物进行浓缩，然后对浓缩液进行回收和利用;对于后者，由于大部分有机组分具有某些活性基团，在合适的表面活性剂作用下，可采用泡沫分离方法进行浓缩，当有机物含f达到3一5%以上时，可采用热泵蒸发浓缩的方法进一步提浓，最后将所得浓缩液通过化学转化或生物转化变为有用的化学产品、生物肥料或燃料。经处理后排放的废水COD应小于1000，有利于生化处理。

2.低浓度污水的生化处理

经过有机物回收后的废水，一般COD含t在1000一2000以下，成为低浓度污水，并且这些污水的t相对较小。这部分污水可以在生产装t现场采用简单的设备进行生化处理。一种方法是将菌种附着在填料载体上，采用固定床或流化床设备进行处理;另一种方法是使用活性污泥进行生化处理。活性污泥可以高效地吸附污水中的有机物，吸附后的活性污泥可在较短的时间内通过氧化、曝气重新恢复活性，循环使用。这种方法可以提高处理污水的效率，并且只需使用简单的设备即可完成生化处理。