(完整)克林霉素磷酸酯注射液工艺规程

(完整)克林霉素磷酸酯注射液工艺规程

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目的

立克

林霉

素磷

酸酯

注射

液

（4m

L：0.6mg）工艺规程，使产品生产规范化，保证生产出的产品质量稳定，均一和有效。

范围

适用于克林霉素磷酸酯注射液(4mL：0。6mg)的生产。

责任

质量副总经理、质量管理部部长、生产部部长、车间主任、车间工艺员。

编制依据

药品生产质量管理规范(98年版）

克林霉素磷酸酯注射液（4mL：0。6mg）质量标准

工艺规程的编制规范SMP。QM—GF—010

内容

1 产品名称及剂型

1.1 产品名称：克林霉素磷酸酯注射液

1.2 汉语拼音:Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye

1.3 英文名：Clindamycin Phosphate Injection

1。4 剂型:注射剂

2 产品概述

2.1 性状：本品为无色或微黄色的澄明液体,

2.2主要成分：克林霉素磷酸酯。

2。3适应症:

（1)用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病：

① 扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等.

② 急性支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。

③ 皮肤和软组织感染:疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等。

④ 泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。

⑤其它:骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。

（2).用于厌氧菌引起的各种感染性疾病:

① 脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎.

② 皮肤和软组织感染、败血症。

③ 腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。

④ 女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。

2.4 用法用量:本品可经深部肌内注射或静脉滴注给药。静脉滴注时，每0。3g需用50～100mL生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释成小于6mg/mL浓度的药液，缓慢滴注，通常每分钟不超过20mg。

(1)轻中度感染:成人一日0.6～1。2g，分2～4次给药（q12h～q6h）；儿童一日按体重15～25mg/kg,分2～4次给药（q12h～q6h）。

（2)重度感染：成人一日1。2～2.7g，分2～4次给药（q12h～q6h）；儿童一日按体重25~40mg/kg，分2~4次给药（q12h~q6h）。

2。5 贮藏:避光，密闭保存。

2.6 包装：塑料安瓿包装,铝袋封装。

3 处方

3.1批准文号： 4mL:0。6mg国药准字H20013397

（2mL:0.3mg 国药准字H10983228）3.2 配方：

4 生产工艺流程图及质量控制点

克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg ） 生产工艺流程及质量监控图

灌装与包装

混合罐在线清

QA 过程控

QA 过程控

一定量注射用水于混合罐

混合至溶解 混合一定时酸碱pH 调

混合至完全溶

QA 过程控

批重量调整并混合使溶液

无菌过滤及储

储罐及输液管

线的在线清洗Rommelag

机器

5ML 模具无菌灌

QA 过程控

吹灌封一体机

的在线清洗与QA 过程控真空测漏 QA 过程控5ml 安瓿的切QA 过程控

铝袋包装

QA 过程控

5生产操作工艺要求及工艺技术参数

5。1记录的分发

岗位班长按批记录发放标准操作规程（SOP 。）分发原材料及包装材料分发记录、配液及过滤记录、贮罐消毒记录、灌装和加塑料粒子记录、灌装重量检查记录、安瓿灯检记录汇总、生产物料平衡表、包装记录、包装物料平衡表。

5.2 领料

5.2。1 操作过程：岗位班长及岗位操作工根据领料单到仓库领取克林

霉素磷酸酯、苯甲醇、乙二铵四乙酸二钠(EDTA ）、氢氧化钠溶液（10%）并核对物料标签是否与领料单一致，是否有合格证或检验合格的报告单。进入外清间去掉外层包装,进入缓冲间进行外表面消毒后进入洁净区。

5.3 配制 5.3。1 称量

5。3.1。1按生产需要准备分发工具。

5。3。1。2分发用对开门干燥灭菌烘箱消毒过的配液中用到的所有物品。

5.3。1。3岗位班长及质监员按清场与检查标准操作规程(SOP 。）对操作间清场检查,清场记录附到本批记录中。

5.3.1.4 在称量前1小时打开层流罩，质监员在称量开始时放置培养皿.

5。3.1。5对称量过程中所用的秤或天平作检查，检查是否有校验合格证且在有效期内。

5。3。1.6按称量标准操作规程（SOP 。）用聚丙烯桶称量4725g 苯甲醇，用特定的取样瓶称取250g 乙二铵四乙酸二钠(EDTA ）,用聚丙烯桶称取62。5L 氢氧化钠溶液（10%）,用双层聚乙烯称量袋分发克林霉素磷酸酯，称取7500g 克林霉素磷酸酯，称量后粘上物料标识。把称量好的原料

QA 过程控

外包装

成品放行

放到配制间，把原包装原料放到物料暂存间,在质量管理部收集完培养皿后，按清场标准操作规程(SOP。）对称量间进行清场,填写清场记录。

5。3.2 配液

5.3。2。1按清场与检查标准操作规程（SOP.）对称量操作间清场检查，将清场记录附到本批记录中。

5.3.2.2质监员在所用的注射用水点取样。

5。3.2。3准备并安装所需的装置：从输液线至混合罐确认1000升混合罐及其连接已经准备就绪，设定此时空混合罐重量在零点。

5。3。2.4 校正酸度计，调节好后备用。

5.3.2。5在混合罐中注入350KG新鲜注射用水，打开混合罐的搅拌器到100转/分并在整个配制过程中维持这一搅拌速度,冷却注射用水至室温（20～28℃).

5.3.2。6加入250g乙二铵四乙酸二钠(EDTA),混合20分钟至溶解，加入4725g苯甲醇，并混合约20分钟，把克林霉素磷酸酯分成8部分加入，每次加入后用10%氢氧化钠溶液调节pH至

6.40—6。45,混合约20分钟至克林霉素磷酸酯完全溶解，调节pH至 6.5（可接受范围在6。4-6.8）,待重量读数稳定后加入适量的注射用水至批重535.0kg(500L），再混合60分钟使溶液均匀。检查并记录pH,如果pH超出范围，立即通知车间主任。

5。3.3 过滤

5.3.3。1准备并记录所使用的储罐和溶液输送线，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）检查过滤器应通过完整性测试,附完整性测试报告。记录所用过滤器的型号和编号,其型号和编号必须和完整性测试报告一致。按固定储备罐和输液管路的在线消毒标准操作规程（SOP.）安装气体和溶液过滤器。

5.3.3.2按固定储备罐和输液管路的在线消毒标准操作规程（SOP。)消毒固定储罐并附消毒记录图表到本页背面。

5。3.3.3检查所有混合罐和储罐间的连接都已就绪，过滤前检查混合罐和储罐的重量。

5。3。3.4使混合罐压力升至1.0—1。5BAR；在过滤5—10KG溶液后开始压力保持测试,测试压力1。2BAR，压降应为零,只有通过测试过滤才可继续。

5.3。3.5在过滤的时候对两个罐中的重量变化进行跟踪，核算最终的溶液重量。可接受的差异率不超过 2.0%，如果超出范围,应作偏差说明。

5。3。3。6将储罐压力升至1.2—1。5BAR.

5.3。3.7过滤结束，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程(SOP。）立即对最终溶液过滤器进行完整性测试，附测试报告。

5。3。3.8按清场与清场检查标准操作规程(SOP.）对操作间进行清场，填写清场记录。

5。4 灌装、分割和灯检：

5.4.1按清场与清场检查标准操作规程(SOP.）对操作间清场检查，清场记录附到本批记录中。

5.4。2再外清间用纯水润湿的洁净抹布擦拭每个包装袋，将LUPOLEN 粒子运至辅机间，在灌装前及灌装过程中每4个小时将塑料粒子装入传输罐。

5。4。3 设置批号和失效期于模具上。

5。4.4 按ROMMELAG机器标准操作规程（SOP.）对ROMMELAG机器进行在线清洗。

5。4。4.1在线清洗应记录水温及室温。

5。4。4。2参数设置为：在线清洗时间900S，冲洗时间600S，排空缓冲罐300S，注射用水准备量450KG，输送压力1。4BAR。

5。4.5 过滤器的安装：安装气体和溶液过滤器并记录，附上灌装前的过滤器完整性测试报告.

5。4。6 按ROMMELAG机器标准操作规程（SOP.）对ROMMELAG机器和溶液传输线进行在线消毒,核对并附上在线消毒记录图.

5.4。7 启动机器，调整机器至安瓿条成形良好并且重量适当，安瓿条标准重量为22.5—26。0G。检查批号和失效期，剪下安瓿上有批号及失效期的那部分贴到批记录上。

5。4.8 按TECA PRINT打印机油墨的配制标准操作规程(SOP.）准备打印机的油墨。按TECA PRINT打印机的操作标准规程（SOP。）安装适合的打印板，核对并附上打印样品.

5。4。9灌装前核查储液罐压力不得低于0.5BAR,否则立即通知车间主任,在整个灌装过程中维持储罐压力在1.2—1.5BAR。

5。4。10调节无菌克林霉素磷酸酯注射液的灌装重量到要求的范围内,调整打印的质量，废弃灌装的前100支安瓿，随后的1000支安瓿按真空检漏测试机的标准操作规程（SOP。）立即进行真空检漏。灯检这1000支安瓿，如果发现有泄漏的安瓿，机器应该进行调整，调整后再灌装第二个1000支安瓿，如果没有安瓿渗漏才能开始正常生产。

5.4。11 按水针灌装量的称重及调控标准操作规程(SOP.）每15种检查装量,如果无法达到正常灌装范围立即报告车间主任，质量管理部质监员进行抽检。

5.4。12 装量检查记录应附在批记录上。

5。4。13 打印质量由操作人员按安瓿瓶打印质量的检验标准操作规程（SOP。）全检，质量管理部抽检。将打印好的产品放到特制的周转箱中。

5.4.14 按生产顺序测试所有已灌装打印的产品。

5.4。15按无菌产品灯检程序（SOP.）对安瓿渗漏、澄明度、打印质量等立即进行灯检，如果有亚批的泄漏率大于0.5%，则该亚批应重新灯检。灯检后记录附在批记录中。

5。4。16灌装结束，从电脑监控器中打印并检查灌装数据，并附在批记录中。

5.4。17 按ROMMELAG机器灌装后溶液管道系统的清洗(SOP.）对ROMMELAG机器进行在线清洗.

5。4。17。1 第一次在线清洗参数设置:水温70—80℃，时间1800S，冲洗时间600S，排空缓冲罐300S，注射用水准备量450KG，输送压力1.4BAR。

5.4.17。2第一次在线清洗结束，立即按过滤器使用控制和非在线完

整性测试标准操作规程（SOP.）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上。如果任何一个过滤器测试失败，立即向车间主任报告.

5。4.17。3 第二次在线清洗参数设置：水温70—80℃，时间1800S，冲洗时间600S，排空缓冲罐300S，注射用水准备量450KG,输送压力1。

4BAR。

5.4.17.4第二次在线清洗结束,立即按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上.如果任何一个过滤器测试失败，立即向车间主任报告。

5.4。18 质量管理部取样检查以放行切割。

5.4.19 切割安瓿条成单支，并剔除损坏的安瓿，按无菌产品灯检标准操作规程（SOP.）检查切割后的单支安瓿,并将灯检报告附到批记录中。

5.4.20 质量管理部取样检查以作包装放行。

5.4.21 记录放行包装数量。

5.4.22 返还初级包装材料到仓库.

5.4。23按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对操作间进行清场，填写清场记录.

5。5 包装

5.5。1按清场与清场检查标准操作规程（SOP。）对指定的包装间清场检查，清场记录附到本批记录中。

5.5.2 按LINX6200喷墨打印机的使用和清洁标准操作规程（SOP。）调节LINX-6200系列打印机,设置批号，生产日期和有效期。将一份打印好的小袋及详细的打印统计附到本批记录中。

5。5.3 打印箱子，使用手动印戳印制箱子,按照指令上的批号和有效期印制，给每只箱子打印毛重，质监员确认打印内容正确。

5.5。4 打印结束后,按清场与清场检查标准操作规程（SOP。）对操作间进行清场，填写清场记录并附在批记录中。

5。5。5 铝箔包装

5。5.5.1按克林霉素磷酸酯注射液4。0mL单支封装，调整铝箔包装机，安装加盖铝箔，成形铝箔材料到铝箔包装机上.

5.5.5.2设置铝箔包装机操组参数:加热温度225℃，机器速度30个/分。

5.5.5.3 按照铝箔包装机的标准操作规程(SOP.）操作,根据产品名称、批号和有效期调整并检查印制机.

5.5。5。4 按照真空检漏测试机标准操作规程（SOP.）操作，将包装后产品进行真空检漏,只有通过测试后才可以继续进行包装。

5。5。5。5 启动包装机,每15分钟检查一次印制质量，将印制样品附在批记录中.将袋装好的产品放到塑料周转箱中，按要求标识每只周转箱.质量管理部质监员进行抽检。

5。5.6 在每个纸盒内放入10个铝箔包装及10份说明书，并在批记录中附一张说明书。

5。5。7 质量管理部门取样作稳定性测试和留样。

5。5.8 在每个箱子内放入50个纸盒包装和一份合格证，然后封箱，批记录中附一张合格证。

5.5。9 质量管理部及时给每个仓板贴上待检标签，最后生产操作人员将放置本批产品的仓板运往仓库。

5.5.10 每批结束按不合格品管理规程(SOP.）及包装材料销毁管理规程（SOP。)对所在区内的所有的报废产品和报废的包装材料进行处理。

5.5.11 按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对包装区域进行清场，填写清场记录。

5。6 物料平衡

5。6。1 物料核算

（领用量-实用量-销毁量—退库量) 5。6.1。1 实际偏差率= ×100％

领用量

5.6。1。2允许偏差率：安瓿0。1%、说明书0。5％、小盒1%、箱子1%、成形铝箔197mm、加盖铝箔 194mm。

5.6。2 生产差异率允许范围:<5％

A=可供包装数量+灌装后质量管理部取样总量+切割不合格总量+灯检不合格总量+打印报废总量+灌装重量检查总量+配制取样量

A

生产差异率= 100％- ×100％

溶液生产总量

5.6。3 包装收率允许范围：99％—100％

入库数

包装收率= ×100%

放行包装数

6生产过程质量控制点

7 原料、中间产品、成品及包装材料质量标准和检查方法。7.1 质量标准

7.1.1原料质量标准

克林霉素磷酸酯质量标准 STP。QM—YZ-注射用水质量标准 STP。QM-

7。1。2 中间产品质量标准

克林霉素磷酸酯中间产品质量标准 STP.QM—ZZ—7.1。3 成品质量标准

克林霉素磷酸酯注射液成品质量标准 STP。QM-CZ-7。1.4包装材料质量标准

塑料粒子3020D—药用级低密度聚乙烯质量标准 STP.QM—BZ-三面封铝袋质量标准 STP。QM—BZ-7。2 检验操作规程

7.2.1原料检验操作规程

克林霉素磷酸酯检验操作规程 SOP.QC-YJ—注射用水检验操作规程 SOP。QC-

7。2.2 中间产品检验操作规程

克林霉素磷酸酯中间产品检验操作规程 SOP.QC—ZJ-

7。2。3 成品检验操作规程

克林霉素磷酸酯注射液成品检验操作规程 SOP。QC-CJ-

7.2。4包装材料检验操作规程

塑料粒子3020D—药用级低密度聚乙烯检验操作规程 SOP.QC—BJ—三面封铝袋检验操作规程 SOP。QC-BJ-

8 技术安全、工艺卫生及劳动保护

8。1 技术安全防护

8。1。1车间生产过程中使用的物料有乙醇、臭氧、紫外线等理化消毒剂，应严防其毒性效应。

8。1.1.1紫外线毒性效应：紫外线对眼睛有刺激，能使结膜发炎。

防护：进入操作室前应关闭紫外灯，修理灯具时应戴防护眼镜.严格遵守紫外灯的使用规则，紫外线不可直射眼睛。

8.1.1。2散发有害气体的岗位（如臭氧等）要设排风装置，严加密闭.

8.1。2工作场所

8。1.2。1 禁止在车间通道、走廊、仓库出入口及灭火器旁堆积物品.

8。1。2。2 各工作岗位走廊、库房应有足够的照明设备。

8。1.2.3设备、工作台的布置应便于工人安全操作，留有安全通道，不小于1米。

8.1.2。4 擦玻璃窗及登高作业，要系安全带。

8.1。3机械电器设备

8。1.3。1湿手不准摸电源开关，不可用湿洁净抹布擦拭电源部分。

8.1。3.2机器发生故障时，必须立即停车，由维修人员进行修理,对于正在运转的机器,不得进行修理.检修设备时，必须切断电源，挂上标牌，并有人监护。

8.1。3.3 擦机器时必须停机进行，不可把洁净抹布缠在手指上，也不可接触转动部分.

8。1。3。4设备检修结束，在开动前必须仔细检查：有无零件、杂

物混入齿轮或转动部分，工具不要放在机器上，加油要用注油器，难于加油的部位,应停车加油.

8.1.3.5任何设备使用时不能超过规定的负荷，清洁设备时严防电机进水.

8.1。3.6 电器设备开关应有专人负责,其它人未经允许不得开动，一切电路和电器设备发生故障时,应立即通知值班电工，仪表工进行修理。

8。1。4防火防毒

8.1。4。1车间内禁止吸烟，各工作岗位及仓库须有足够的消防设施，以备急用。

8.1。4。2凡有毒及腐蚀性原材料,必须建立严格的领发和存放制度,由专人管理，贮存量有一定限制。

8。1.4.3凡接触酸、碱等腐蚀性物质前应穿戴好防护用品（如防毒口罩、防护眼镜、橡胶手套、橡胶围裙)，工作场地应有水冲洗设备.

8.1.4。4设备管道和阀门要经常检修和维护.

8.1。4。5压力容器均应安装压力表、安全阀,并定期校验，以确保安全。

8。2 工艺卫生

8.2.1 物流程序

原辅料—→中间产品—→成品（单向顺流，无往复运动）

8.2。2 物净程序

物品—→ 净化—→消毒-→ 洁净区

8。2.3 空气净化

洁净区采取层流式整体空调净化，恒温恒湿，粗、中效过滤器为无纺布滤材，高效过滤器为超细玻璃纤维纸滤材。按规定方法检查应符合下述规定：

8。2.4 人净程序

8。2.4.1万级洁净区（百级）

人—→门 厅-→更 鞋 —→（脱外衣)更（白）大 衣 —→更 鞋—→脱白大衣-→洗 手—→ 烘 手-→穿万级无菌内衣戴无菌口罩—→穿万级无菌外衣—→戴乳胶手套 —→ 自检—→ 手消毒 —→进万级洁净区-→穿百级无菌服（三）—→ 手消毒—→百级。

8。2。4。2十万级洁净区

人 —→ 门厅—→ 更鞋—→ 更（白)大衣—→更鞋—→脱白大衣-→ 洗手 -→烘手—→戴上十万级洁净区口罩 -→穿十万级洁净服-

→自检—→手消毒—→进入十万级洁净区

8.2。5 人净标准

8。2.6 工衣标准

8。2.7 无菌服、滤器、胶管、注射器、设备零部件采用湿热灭菌,并在灭菌后48小时内使用；玻璃容器采用干热灭菌，并在灭菌后72小时内使用.洁净区利用臭氧发生器熏蒸法对空间消毒;利用0。1%新洁尔灭溶液、5％甲酚皂溶液、75％乙醇溶液对地面、物品和接触药品的机械表面进行消毒;厕所利用清洁剂清洗除垢;一般区采用常规方法处理。

8。3 劳动保护

8.3.1 接触酸碱等腐蚀性物质的操作人员应配防护眼镜、防毒口罩、橡胶手套、橡胶围裙。

8。3.2 接触洗涤剂、清洁剂、消毒剂人员配备橡胶手套.

9生产、包装过程所需标准操作规程清单

10 生产、包装过程关键设备清单

11、原辅料及包装材料消耗定额(500L)

12 劳动组织与岗位定员

12。1 劳动组织 一班制. 12。2 岗位定员

1

13 生产周期

14 克林霉素磷酸酯注射液（4mL:0。6mg)所需耗用水、电和燃料的量

核定