人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH 三方协调指导原则
质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：
化学药物
Q6A
（中文版：征求意见稿）
现行第 4 阶段版本
1999 年10 月6 日
按照ICH 进程，本指导原则由相应的ICH 专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
Q6A 文件历史
质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度：
1
化学药物
2
ICH 三方协调指导原则
3
1999 年10 月6 日在ICH 指导委员会进入ICH 进程第四阶段，推荐给ICH 三方4
管理部门采纳
5
目录
6
1. 前言 (1)
7
1.1 指导原则的目的 (1)
8
1.2 背景 (1)
9
1.3 指导原则的范围 (1)
10
2．一般概念 (2)
11
2.1 定期检测或跳检 (2)
12
2.2 放行与货架期标准的比较 (2)
13
2.3 过程检测 (2)
14
2.4 设计和开发中应考虑的问题 (2)
15
2.5 有限的申报数据 (3)
16
2.6 参数放行 (3)
17
2.7 可替代的方法 (3)
18
2.8 药典方法和可接受标准 (3)
19
2.9 技术进展 (4)
20
2.10 原料药对其制剂质量标准的影响 (4)
21
2.11 对照品 (4)
22
3. 指导原则 (4)
23
3.1 质量标准：定义和论证 (4)
24
3.1.1 质量标准的定义 (4)
25
3.1.2 质量标准的论证 (4)
26
3.2 常规检测/标准 (5)
27
3.2.1 新原料药 (5)
28
3.2.2 新药制剂 (5)
29
3.3 特定检测/标准 (6)
30
3.3.1 新原料药 (6)
31
3.3.2 新药制剂 (8)
32
4. 术语（下面这些定义适用于本指导原则） (13)
33
5. 参考资料 (15)
34
6. 附件 (15)
35
36
37
质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：
化学药物
1. 前言
1.1 指导原则的目的
本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新药制剂的质量标准。它为化学合成的新原料药及其制剂检测方法的选择、可接受标准的制订和论证提供了指导，这些新药尚未在美国、欧盟、日本注册。
1.2 背景
质量标准由一系列的检测项目、相应的分析方法和合理的可接受标准组成，可接受标准以限度值、范围或其他描述来表示。质量标准建立了一套原料药或制剂都必需遵循的、与其用途相适应的可接受标准。“符合标准”是指原料药和/或制剂按照给定的方法检测，结果符合可接受标准要求。质量标准是重要的质量指标，它由生产商提出和论证，由监管机构批准并作为批准产品的依据。
质量标准是确保原料药与制剂质量和一致性的质量控制体系的一部分。质量控制体系的其他部分包括制订质量标准所依据的开发期间获得的全部产品性质和GMP 的执行情况，如合适的设施、已验证的生产工艺、已验证的检测方法、原材料的检验、生产过程中的检验、稳定性试验等。
质量标准是用来进一步确认原料药和制剂的质量，而不是体现产品的所有性质，故在质量标准中应重点设定能反映药物安全性、有效性的检测项目。
1.3 指导原则的范围
原料药和制剂的质量是由其设计、开发、生产过程控制、GMP控制、工艺验证以及开发和生产中执行的质量标准所决定的。本指导原则所阐述的质量标准，包含检验项目、方法及可接受标准，对保证新原料药及新药制剂放行时和货架期期间的质量起到重要作用。质量标准是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的内容。上述所列举的各部分对确保持续生产出高质量的原料药及制剂都是必不可少的。
本指导原则只适用于申请上市的新药制剂（包括复方制剂）或新原料药，不涵盖临床研究阶段的药物。本指导原则可适用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽；但不适合用于高分子肽、多肽、生物/生物技术制品。ICH 指导原则“质量标准：生物/生物技术制品的检测验方法和可接受标准”阐述了生物/生物技术制品的质量标准、检测项目和方法。本指导原则不涵盖放射性药物、发酵制品、寡聚核苷酸、草药和来源于动植物的粗制品。
本指导原则阐述了所有的新原料药和新药制剂都应建立的可接受标准，即常规的可接受标准；也阐述了对某些原料药和/或剂型的特异性可接受标准，但它不可能包罗万象。新的分析技术在不断发展，现有技术在不断改进，这些新技术经论证后应予采用。
本指导原则中所述的剂型包括口服固体制剂、口服液体制剂和非肠道给药制剂（大、小容量），但这并不意味着只有这些剂型，也并不限制该指导原则对其他剂型的适用性。本指导原则中所提及的剂型可作为例子，这些例子可用于其他未讨论到的剂型。对于其
他剂型如吸入剂（粉末状、溶液等）、局部用药制剂（乳膏、软膏、凝胶剂）和透皮制剂，也鼓励应用本指导原则中的概念。
2．一般概念
下列概念对起草和制订统一的质量标准非常重要。虽然他们不普遍适用，但在特定的情况下应逐项进行考虑。本指导原则对每一个概念进行了简洁的定义，并指出其应用条件。通常情况下，建议申报者在实施这些概念前应进行论证并获得监管当局批准。
2.1 定期检测或跳检
定期检测或跳检是指投放市场前对预选批次和/或在预定时间间隔进行的特定检测，而不是逐批检验。实施定期检测或跳检的前提是要求未测定的批次仍符合这一产品的所有可接受标准。这表示试验次数少于整个检验计划，因而在执行前需经论证并报监管当局批准。比如，这一概念可应用于口服固体制剂的残留溶剂和微生物限度检查等。通常新药申报上市时可能只有有限的试验数据（见2.5），因此本概念通常在新药上市后才能实施。定期检测或跳检结果如有不符合可接受标准的情况，应通报监管当局。如果这些试验结果证明需恢复常规检测，则需进行逐批放行检验。
2.2 放行与货架期可接受标准的比较
对于药物制剂，放行与货架期可接受标准可以不同，通常放行标准应严于货架期标准，如对含量和杂质（降解产物）的限度要求。在日本和美国，这一概念只用于内控标准，而不是法定放行标准。因此在这些地区，法定的可接受标准从出厂到货架期均相同，但申报者可选用更严格的内控标准作为放行依据，以确保产品在货架期期间仍符合法定的可接受标准。在欧盟，当放行和货架期标准不同时，管理机构要求提供各自的质量标准。
2.3 过程检测
本指导原则中所述的“过程检测”是指在原料药或制剂生产过程中进行的检测，而不属于出厂前的正式批检验。
某些生产过程中的检测，仅仅是为了在某一操作范围内调节工艺参数，如包衣前片芯的硬度、脆碎度及片重，而质量标准中一般不包括这些检测项目。
某些生产工艺中进行的检测项目，其可接受标准与放行标准要求一致或更严格（如溶液的pH）。当某个检测项目订入质量标准中时，可能能够充分满足质量标准的要求，但在这种情况下，应对该方法进行验证，以表明检测结果或产品性能特性从生产阶段到成品未发生改变。
2.4 设计和开发中应考虑的问题
在新原料药或制剂开发中积累的经验和数据是制订质量标准的基础。在此基础上可考虑删除或替代一些检测。举例如下：
●原料药和固体制剂的微生物限度检查，在开发研究中表明其不支持微生物的
存活或生长（见决策树#6~#8）。
●药品容器的浸出物，已被反复证明在药物制剂中未发现浸出物或其浸出量在
可接受的安全性标准之内。
●粒度试验也属于这个范畴，根据产品性能可在生产过程中检验或在出厂时检
验。
●对于由高溶解性原料药制成的速释口服固体制剂，如果在开发研究中已证明
其有稳定的快速释放特性，其溶出度试验可用崩解时限来代替[见决策树
7#(1)~7#(2)] 。
2.5 有限的申报数据
在申报时，由于仅有有限的数据，所以会影响可接受标准的制订。因此，在原料药或制剂的生产中获得新的经验时，有必要提出修订可接受标准（如某一特定杂质的限度）。申报时可接受标准必须在基于安全性和有效性的基础上制订。
当申报时只获得有限的数据时，有必要随着更多资料的获得，对最初获批的检测项目和可接受标准重新审核，必要时可以降低或提高可接受标准。
2.6 参数放行
对制剂来说，在某些情况下，经监管机构批准后，参数放行可替代常规的放行检验。终端灭菌制剂的无菌检验就是一例。在此情况下，每个批次的放行取决于对特定参数监测结果的满意度，如制剂生产最终灭菌阶段的温度、压力和时间，这些参数通常可以被更精确地控制和测定，因此在判断无菌结果时，它们比最终成品的无菌检测结果更可靠。在参数放行的方案中，可包括适当的实验室检测（如化学或物理指示方法）。值得注意的是，在提出参数放行前，灭菌工艺应经过充分验证，并定期进行再验证以表明其始终保持在有效的状态。在进行参数放行时，仍应在质量标准中制订未直接控制的项目（如：无菌）及与其相关的检测方法。
2.7 可替代的方法
可替代的方法是指在检测某个项目时，它与法定的方法相比，在控制原料药或制剂质量的程度上相当或更优越。如：片剂在生产中不降解，放行时可用光谱法来代替法定的色谱法，但货架期期间的产品仍应以色谱法来检测其是否符合可接受标准。
2.8 药典方法和可接受标准
某些方法在每个地区的药典中都有收载，只要合适，都应使用药典方法。如果不同地区的药典方法和/或可接受标准存在差异，只要所有地区的监管机构都能接受协调后的方法和可接受标准，就可采用协调后的质量标准。
本指导原则的充分实施，取决于能否对新原料药或新药制剂质量标准中涉及的一些常规项目药典分析方法完成协调。欧洲药典、日本药局方和美国药典的药典讨论组（PDG）已承诺尽快统一这些分析方法。
一旦取得协调，就可以在三个地区的质量标准中采用统一的方法和可接受标准。例如，达成协调后，使用日本药典方法得到的无菌数据以及它的方法和可接受标准在这三个地区注册时，均认为是可以接受的。为体现这些方法的协调，三国药典已同意在有关章节中附加说明：来自三国药典这些项目的分析方法和可接受标准是等效的，因此可互相替换。
鉴于本指导原则的总体价值与药典分析方法和可接受标准的协调程度有关，Q6A 专家工作组一致同意：三国药典任何一方均不得擅自修改已达成协调的各论。按照药典
讨论组对已经协调的各论和通则的修改程序，“任何药典在批准和出版后均不得擅自修改任何各论和通则”。
2.9 技术进展
新的分析技术在不断出现，现有技术在不断改进，当认为这些新技术能提供更进一步的质量保证或通过论证时，就应予采用。
2.10 原料药对其制剂质量标准的影响
通常，原料药中已控制的仅和原料药质量相关的检测项目，在药物制剂中可不必重复检测，如在制剂中就不必检测已在原料药中控制过的非降解产物的工艺杂质。详细信息参见ICH“新药制剂杂质”指导原则。
2.11 对照品
对照品或标准物质系指在含量测定、鉴别、纯度试验中作为标准品的物质。它应具有与其用途相适应的质量要求，常通过增加常规试验以外的方法来检验和评价。用于新原料药含量测定的对照品，其杂质应严格地鉴定和/或控制，其纯度应用定量的方法测定。
3. 指导原则
3.1 质量标准：定义和论证
3.1.1 质量标准的定义
质量标准由一系列的检测项目、相应的分析方法和合理的可接受标准组成，这些可接受标准以限度值、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和新药制剂都必需遵循的、与其用途相适应的可接受标准。“符合标准”是指原料药或制剂按照给定的方法检测，结果符合所建立的可接受标准要求。质量标准是重要的质量指标，它由生产商提出和论证，由监管机构批准并作为批准产品的依据。
除了放行检测外，质量标准中可能还列出了生产过程中的检测项目（见 2.3）、定期检测（跳检）和其他不必每批必检的检测项目。在这种情况下，申报者应申明哪些检测项目是每批必检的，哪些检测项目不必每批必检，并对实际的检测频次进行论证和说明。不是批批检的情况下，应保证原料药和/或制剂一旦被检测，其结果应符合可接受标准。
应注意，如要修订已经批准的质量标准，应事先获得监管部门批准。
3.1.2 质量标准的论证
首次提出质量标准时，应对每一个检测方法和每一个可接受标准进行论证。论证包括有关的研究开发数据、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的检测数据、加速试验和长期稳定性研究的结果；另外，还应考虑分析方法和生产可能波动的合理范围。全盘考虑是非常重要的。
指导原则中未提及的其他方法也可以使用和接受。如用其他替代的方法，申报者应论证其合理性。论证应基于新原料药合成和/或新药制剂生产过程中获得的数据。对某一特定方法或可接受标准的论证，可以考虑理论偏差，但应由所得的实际结果来决定使用哪种方法。
制订和论证质量标准时，应考虑稳定性批次和生产规模放大/验证批次的检测结果，特别是申报稳定性批次的结果。如果计划有多个生产场所，在建立最初的检测项目和可接受标准时，应充分考虑所有这些场所获得的数据，尤其是在任一场所所得到的原料药和制剂的生产经验有限时。如果根据一个有代表性的场所的数据来制订检测项目和可接受标准，那么各个其他生产场所生产出来的产品均应符合该标准。
以图表形式呈报试验结果有助于合理评价各项目的可接受标准，尤其是对于含量和杂质检测。呈报的试验结果中应包括研究开发阶段的数据，还应包括采用拟上市工艺生产的新原料药或新药制剂获得的稳定性数据。如欲删除质量标准中的检测项目，应以开发研究中的数据和工艺验证的数据为基础。
3.2 常规检测/标准
实施以下各节推荐的内容时，应考虑ICH 指导原则“分析方法验证文本”和“分析方法验证：方法学”。
3.2.1 新原料药
通常，以下检测项目和可接受标准适用于所有新原料药：
(a) 性状：对新原料药状态（如固体、液体）和颜色的定性描述。若任何一种性质在贮藏时发生变化，应进行调查，并采取相应措施。
(b) 鉴别：理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物。鉴别试验对原料药应具专属性，如红外光谱(IR)。仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具专属性的，但用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验相结合，如：HPLC/UV 二极管阵列、HPLC/MS 或GC/MS，通常是可接受的。如果新原料药是盐，对每个离子应有专属的鉴别，还应有一个对盐本身的专属试验。
具光学活性的新原料药，也需进行专属性鉴别或进行手性含量测定。进一步的讨论参见本指导原则 3.3.1(d)。
(c) 含量测定：应选专属性强、能反映产品稳定性的方法测定新原料药含量。在许多情况下可能使用同样方法（如HPLC）测定新原料药含量和杂质含量。
如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的，则应该用另一种分析方法来补充完善其整体专属性。如：若新原料药用滴定法测定含量，应同时选用适当的方法测定杂质。
(d) 杂质：杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂，详细信息参见ICH 指导原则“新原料药杂质”和“药品中的残留溶剂”。
决策树1#阐述了如何从开发研究中所得到的数据群中推测杂质的合理限度。在申报时，可能没有足够的数据来评估工艺的一致性，因此，紧紧围绕申报时获得的数据来制订可接受标准是不适当的（见 2.5 部分）。
3.2.2 新药制剂
通常，以下检测项目和可接受标准适用于所有新药制剂：
(a)性状：应对剂型进行定性描述（如：大小、形状、颜色），如果在生产或贮藏中任何一项发生变化，应进行调查，并采取相应的措施。可接受标准应包括对最终可接受外观的描述。如果在贮藏中颜色发生变化，可考虑进行定量分析。
(b)鉴别：制剂的鉴别试验应制订其所含的新原料药的鉴别，该试验能很好地区别可能存在的结构相近的化合物。鉴别试验对该原料药应具专属性，如红外光谱。仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具专属性的，但用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验相结合，如：HPLC/UV二极管阵列、HPLC/MS 或GC/MS，通常是可接受的。
(c) 含量测定：所有新药制剂的含量测定要用专属性强，能反映产品规格（含量）稳定性的方法。在许多情况下可能使用同样方法（如HPLC）测定新原料药含量和杂质含量。如果含量均匀度的方法也适用于含量测定，新药制剂的含量均匀度的结果可用于制剂定量。
如果认为含量测定采用非专属性的方法是可行的，则应该用另一种分析方法来补充完善其整体专属性。如：若新制剂在放行时用滴定法测定含量，应同时选用适当的方法测定杂质。当证明用非专属性方法进行含量测定时辅料有干扰，则要采用专属性的方法。
(d)杂质：杂质包括有机及无机杂质（降解产物）和残留溶剂。详见ICH 指导原则“新药制剂杂质”和“药品中的残留溶剂”。
新原料药降解产生的有机杂质和该制剂在生产过程中产生的杂质均应在新药制剂中监测。应对单个特定降解产物（包括已鉴定的和未鉴定的）及总降解产物的可接受限度进行规定。新原料药合成中生成的杂质（工艺杂质）通常在原料药的检测中已控制，因此不包括在制剂总杂质限度中。但当工艺杂质同时也是降解物时，应监测其含量并列入到总降解产物的限度中。当通过适当的分析方法学最后证明原料药在新药申报中提出的指定处方和贮藏条件下不降解，经监管机构批准可以减免对降解产物的测定。
决策树2#阐述如何从开发研究的数据群中推测降解产物的合理限度。在申报时，可能没有足够的数据来评估工艺的一致性，因此，紧紧围绕申报时获得的数据来制订可接受标准是不适当的（见 2.5 部分）。
3.3 特定检测/标准
除上述常规检测外，可根据各种原料药和/或制剂的具体情况考虑以下检测项目。当其中某个检测项目对原料药和制剂批间质量控制有影响时，质量标准中应包括该项检测及标准要求。在特殊情况或获得新的信息时，可能还需进行下列检测项目以外的其他检测。
3.3.1 新原料药
(a)理化性质：如水溶液的pH值、熔点/熔距、折光系数。理化性质的测定方法通常独特，无需详细描述，如毛细管测熔点，阿贝折射仪测折光。这类检测项目的设立取决于新原料药的物理性质及其预期用途。
(b)粒径：用于固体制剂或混悬制剂的新原料药，粒径大小可能会显著影响溶出速率、生物利用度和/或稳定性。在这种情况下应用适当方法测定粒径分布，并建立可接受标准。
决策树3#提供了在何种情况下需考虑粒度大小检测的附加指导。
(c)多晶型：有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。多晶型也可能包括溶剂化物或水合物（亦称假多晶型）和无定型物。有些情况下，晶型不同可能影
响新药制剂的质量或性能。如果已证明存在不同晶型且不同晶型会影响制剂的性能、生物利用度或稳定性，就应指定合适的晶型。
理化测试和技术常用于测定是否存在多种形态，这些方法举列如下：熔点（包括热层显微镜）、固态红外光谱、粉末X-射线衍射、热分析法[差热扫描（DSC）、热重分析（TGA）和差热分析（DTA）]、拉曼光谱、光学显微镜、固态核磁共振光谱（NMR）。
决策树4#(1)~(3)对何时和如何监测和控制多晶型提供了附加指导。
注意：应按这些决策树的顺序来判断。决策树 1 和决策树 2 考虑原料药是否存在多晶型及不同晶型对药物制剂是否有影响。决策树#3 只用于已确证原料药具多晶型且晶型不同会影响制剂特性。决策树 3 考虑在制剂中多晶型的潜在变化以及这种变化是否影响其性能。
测定制剂中多晶型的变化，在技术上通常很困难，一般可用替代方法（如溶出度）[见决策树4（3）]来监测产品性能。在无其他替代办法的情况下，才可将多晶型的含量测定作为一个检测项目。
(d)新原料药手性检测：如果一个新原料药中主要含一个对映异构体，由于另一个对映体很难定量，在“新原料药中的杂质”和“新药制剂中的杂质”这两个ICH 指导原则中都没有给出手性杂质的鉴定限度和质控限度。但是应根据这些指导原则中所确定的原则，对新手性原料药及其制剂中的这些手性杂质进行研究。
根据下述概念，决策树5#总结了何时或是否需要对新原料药和新药制剂进行手性鉴别试验、手性杂质检测和手性含量测定。
原料药：
杂质：对于被开发为单一对映体的手性原料药，需要和控制其他杂质一样对于另一对映体进行控制。然而，由于技术上的局限性，可能不能采用相同的鉴定或质控限度。经论证，也可以通过对起始物料及中间体进行适当的检验测来进行控制。
含量测定：质量标准中应包含光学特异性的含量测定方法。为此，可以采用手性含量测定方法或把非手性含量测定与控制对映体杂质结合起来的方法。
鉴别：当原料药为单一对映异构体时，其鉴别试验应能区分开两种对映体和其外消旋体混合物。对于外消旋体的原料药，通常在下列两种情况下，其放行/验收检测中需要进行立体特异性鉴别试验：⑴外消旋体被对映体取代的可能性极大；⑵有证据显示所选择的结晶工艺可能产生不需要的非外消旋体混合物。
制剂：
降解产物：有必要控制制剂中的另一对映体，除非已证明在制剂的生产和贮藏过程中外消旋化微乎其微。
含量测定：如已证明制剂的生产和贮藏中外消旋化微乎其微，采用非手性含量测定方法进行含量测定即可。否则应采用手性含量测定方法，或者可以采用非手性含量测定方法并结合经验证的可控制另一对映体含量的方法。
鉴别：在制剂的放行标准中通常不必列入立体特异性鉴别试验。如果制剂在生产和贮藏过程中外消旋化微乎其微，则立体特异性鉴别试验更适合列入原料药的标准中。如
果制剂会发生外消旋化，可通过制剂的手性含量测定或对映体的杂质检查来确证其手性。
(e)水分：若已知新原料药易吸湿或吸湿后易降解，或原料药含结晶水，则此项检测是重要的。可以根据结晶水或吸湿性影响的数据来确定可接受标准。某些情况下，可以采用干燥失重测定水分，但是应首选专属性好的测定方法（如费休氏法）。
(f)无机杂质：在开发阶段就应根据生产工艺考虑是否需要制订对无机杂质（如：催化剂）的检测及其可接受标准。硫酸盐灰分/炽灼残渣的检测方法和可接受标准应参照药典要求。其他无机杂质可用其他合适的方法来测定，如原子吸收光谱。
(g)微生物限度：有可能需要规定需氧菌总数、酵母菌和霉菌总数和不得检出的特定致病菌（如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌），这些都应用药典方法测定。应根据原料药性质、生产方式和制剂预期用途确定微生物检测的种类和可接受标准。例如，对于无菌原料药应设定无菌检测，对于用于注射剂的原料药，要设定细菌内毒素检测。
决策树6#提供了何时应设定微生物限度的附加指导。
3.3.2 新药制剂
特定的新药制剂中应增加一些额外的检测项目和可接受标准，下面选择性的提供了一些新药制剂需考虑的检测项目和可接受标准的典型实例。这些特定的剂型有：口服固体制剂、口服液体制剂和非肠道给药制剂（大容量、小容量）。其他剂型的申报可参照本指导原则。有关含有光学活性原料药的制剂和制剂中的多晶型问题，请参见本指导原则 3.3.1 部分中所述。
3.3.2.1 下面的检测适用于片剂（素片和包衣片）和硬胶囊，其中某些检测也适用于软胶囊和颗粒剂。
(a)溶出度：口服固体制剂的质量标准中通常包括测定原料药从制剂中释放的试验。对常释制剂而言，通常进行单点测定即可。对调释制剂，应建立合适的试验条件和取样方法。例如，对缓释制剂，应采用多时间点取样，对延迟释放制剂，应采用二阶段试验（连续或平行使用不同的释放介质）。这些情况下，在试验设计和制定可接受标准时，应考虑服药人群的情况（例如：老年胃酸缺乏者）。有些情况下[(参见 3.3.2.1.b 部分）崩解]，溶出度试验可用崩解试验来代替[决策树#7(1)]。
对于常释制剂，如果已证明溶出行为会显著影响生物利用度，就应建立能辨别生物利用度不好批次的溶出试验条件。如果处方和工艺的改变显著影响溶出度，而这些改变又不能用质量标准中的其他项目来控制，也应采用能区分这些变化的溶出试验条件[见决策树#7(2)]。
如果溶出度显著影响生物利用度，可接受标准应能剔除生物利用度不好的批次。换言之，应制订仅临床可接受批次能通过的试验条件和可接受标准[见决策树#7(2)]。
对于缓释制剂，如果可获得不同释放速率处方的人体生物利用度数据，则可根据体内/体外相关性来设置可接受标准；如果没有这些数据，而且药物释放与体外试验条件显示依赖关系时，则应根据已获得的批次数据来制订可接受标准。一般在任何指定的时间点，平均释放速率的允许变化值不得超过标示量的±10％（即：总变异为20％：如规定50±10％，则可接受的范围是40％到60％），除非生物等效性研究支持一个更宽的范围[见决策树#7(3)]。
(b) 崩解：对于在生理范围内属于高溶解性的原料药（在pH 1.2~6.8，“剂量”除以“溶解度”所得的体积小于250ml），如其药物制剂能快速溶出（在pH 1.2、4.0 和6.8 条件下，15 分钟内溶出度大于80%），一般可用崩解试验替代溶出度试验。当崩解与溶出度有很好的相关性或崩解比溶出度检测更具有区分能力时，崩解试验就更为合适。在这种情况下，一般不必进行溶出度试验。对于选择崩解试验还是溶出度试验，建议提供研究中获得的数据来支持处方和工艺的耐用性[见决策树#7(1)]。
(c) 硬度/脆碎度：通常硬度/脆碎度检测作为过程控制（见2.3 部分），这种情况下质量标准中通常不必包括这些项目。如果硬度和脆碎度对制剂质量有重要影响（如咀嚼片），则应在质量标准中制订相应的可接受标准。
(d) 单位剂量均匀度：这包括制剂的重量差异和制剂中活性成分的含量均匀度两种概念，均应采用药典方法测定。通常质量标准中只列入其中之一，而不同时包括两项。如合适，这些项目可进行过程检测，但在质量标准中仍应列入可接受标准。对于超过了允许用重量差异检验均匀度的界限的制剂采用重量差异检查时，申报者应该在药物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。
(e)水分：必要时，应进行水分测定。应根据结晶水或吸附水对制剂产生影响的数据确定可接受标准。在某些情况下，做干燥失重即可，但建议首选专属的水分测定方法（如费休氏法）。
(f)微生物限度：微生物限度试验是GMP 的特性之一，同时也是一种质量保证手段。一般来说，制剂要进行该项检测，除非其所有原辅料在生产前已检测过，并且已经有效验证在生产过程中，不会再被微生物污染或微生物不会增殖。值得指出的是，本指导原则不直接讨论辅料问题，但这里讨论的原则既适用于新药制剂也适用于辅料。在这两种情况下，如可能，跳检是一种合适的方法。（见决策树#6 辅料的微生物试验。）
应制订需氧菌总数，霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌（如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌）的可接受标准，这些都应使用药典中合适的方法来检测。应根据经验和已有数据确定生产过程中的抽样频次或时间点。应根据原料药性质、生产方式和制剂的预期用途确定微生物试验类型和可接受标准。对口服固体制剂，经科学的论证，可提出免除微生物限度试验。
决策树#8 为微生物限度试验提供了附加指导。
3.3.2.2 口服液体：下述特定检测适用于口服液体制剂和用于配制成口服液体的粉末剂。
(a) 单位剂量均匀度：这一概念包括制剂的重量差异和制剂中活性成分的含量均匀度，应使用药典方法检测。通常质量标准中只列入其中之一，而不同时包括两项。对于超过了允许用重量差异检验均匀度的界限的制剂采用重量差异作检查时，申报者应该在药物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。
如合适，这些项目可进行过程检测，但在质量标准中仍应列入可接受标准。这概念适用于单剂量和多剂量包装。
单位剂量是指病人服用的常规剂量。如果病人服用的实际剂量另有规定，那么该剂量可直接测得或根据计算而得，即将药物的总重量或总体积除以预定的总服药次数。如果包装中包括量具（如药物滴管或瓶滴），则使用时应使用量具量取剂量。否则，应使
用标准的量具。使用的量具在开发阶段就应确定。
对于需重新配制的粉末，一般应考虑做重量差异检测。
(b)pH：需要时，应提供pH 值的可接受标准以及限度确定依据。
(c)微生物限度：微生物限度试验是GMP 的特性之一，同时也是一种质量保证的手段。一般来说，制剂要进行该项检测，除非其所用原辅料在生产前已检测过，并且已经有效验证在生产过程中，不会再被微生物污染或微生物不会增殖。值得指出的是，本指导原则不直接讨论辅料问题，但这里讨论的原则既适用于新药制剂也适用于辅料。在这两种情况下，如可能跳检是一种合适的方法。（见决策树#6 辅料的微生物试验。）如经科学论证，对制成口服液体的粉末，可提出免除微生物限度试验。
应制订需氧菌总数，霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌（如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌）的可接受标准，这些都应使用药典中合适的方法来检测。生产过程中的抽样频次或时间点应根据相关实验数据和经验来定。
决策树#8 为微生物限度试验的应用提供了附加指导。
(d)防腐剂含量：对需加入防腐剂的口服液体制剂，应制订防腐剂的含量测定及可接受标准。防腐剂含量可接受标准应根据在整个使用期间和货架期能保证制剂微生物限度符合要求的防腐剂水平确定。应采用药典中防腐剂抗微生物有效性试验来确定防腐剂的最低有效抑菌浓度。
通常放行时要进行防腐剂含量测定。在某些情况下，过程检测可代替放行检测。若在生产过程中进行防腐剂含量检测，仍应将其可接受标准列入质量标准。
尽管质量标准中通常包括化学测定防腐剂的含量，但在开发阶段、规模放大阶段和整个货架期（如：在稳定性试验中，参照ICH 的新原料药及制剂稳定性试验原则）都应证明防腐剂的有效性。
(e)抗氧剂含量：通常放行时要进行抗氧剂含量测定。在某些情况下，如有开发和稳定性数据的支持，货架期标准中可不再制订抗氧剂的含量测定，抗氧剂含量测定的过程检测可替代放行检测。如生产过程中进行了抗氧剂的含量测定，仍应将其可接受标准制订在质量标准中。若仅进行放行检验，则无论是生产工艺还是容器/ 密闭系统发生改变，都应对此进行重新研究。
(f) 浸出物：一般来说，如果开发和稳定性数据表明容器/密闭系统的浸出物始终低于可接受的安全限度，可不再进行该项检测。如容器/密闭系统或处方改变，则应重新研究。
必要时，则对用非玻璃容器或玻璃容器系统带有非玻璃内衬包装的口服溶液剂，应有容器/密闭系统组分（如橡胶塞、瓶帽内衬、塑料瓶等）的浸出物检测和可接受标准。应列出容器/密闭系统各个组份，并尽早地在开发阶段就收集这些组份的相关数据。
(g) 乙醇含量：当有规定乙醇含量要标注于标签上时，应规定乙醇含量，可经检测或计算而得。
(h) 溶出度：除了上述项目外，对口服混悬剂和配制成混悬剂的干粉制剂来说，必要时（如，难溶性原料药）应进行溶出试验并制订可接受标准。放行时应进行溶出度检查。根据制剂开发资料，经论证后，该检查可用于过程控制。应尽可能采用药典收载的
溶出装置、介质和条件，否则所采用方法应经过论证。无论采用药典或非药典的溶出装置和条件，都应经过方法学验证。
对常释制剂，一般考虑单点测定。对调释制剂，则应在适当的间隔、多点取样测定。根据体内生物利用度良好的多批次样品的溶出曲线以及变异范围，确定可接受标准。在决定采用溶出度测定还是粒度分布测定时，应充分考虑开发阶段获得的数据。
(i) 粒度分布：对口服混悬剂，应建立适宜的粒度分布检测方法并制订合理的可接受标准。在决定采用溶出度测定还是粒度分布测定时，应充分考虑开发阶段获得的数据。
放行时应进行粒度分布测定。根据制剂开发时的数据，经论证后，该检测可作为生产过程中的检测。如果在开发阶段已经证明这些产品始终保持快速释放，则质量标准中可不列入粒度分布测定。
经过充分论证，粒度分布测定可代替溶出度测定。可接受标准应包括粒度分布（即在一定粒径范围内的粒子数占粒子总数的百分比），并应严格规定粒径的平均值、上限和/或下限。
根据体内生物利用度良好的多批次样品的溶出曲线及变异范围，以及预期的使用目的，制订可接受标准。在产品开发阶段，就应考察颗粒团聚增大的可能性，在制订可接受标准时将这些研究结果考虑在内。
(j) 再分散性：对在贮藏时会沉降（产生沉积物）的口服混悬剂，应制订再分散性的可接受标准。振摇也许是一个可行的方法。
应注明分散方法（机器或手动），并明确规定用指定的方法达到混悬状态所需的时间。根据产品开发阶段所积累的数据，可以提出进行跳检或者从质量标准中剔除此项检查。
(k)流体学特性：对相对粘稠的溶液或混悬液，可能有必要在质量标准中制订流体学特性（粘度/比重）检测。应说明具体的检测方法和可接受标准。根据产品开发阶段所积累的数据，提出进行定期抽检还是从质量标准中略去此项。
(l)复溶时间：对需要进行重新溶解配制的干粉制剂，应制订复溶时间的可接受标准。稀释剂的选择应经过论证。根据产品开发阶段所积累的数据，可以提出进行跳检或者从质量标准中剔除此项检查。
(m)水分：对需要重新配制的口服制剂，必要时建议进行水分测定，并制订可接受标准。如果在制剂开发阶段，已确定是吸附水而非结晶水，则一般进行干燥失重测定。在某些情况下，宜采用专属性更强的方法（如费休氏法）。
3.3.2.3 非肠道给药制剂：下面的检测可能适合于非肠道给药制剂。
(a)含量均匀度：这一概念包括制剂的重量差异和活性成分含量均匀度，应采用药典方法进行测定。通常质量标准中只列入其中之一，而不同时包括两项，也适用于需重新配制的干粉制剂。对于超过了允许用重量差异检验均匀度的界限的制剂采用重量差异作检查时，申报者应该在药物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。
如有必要（见 2.3 节），这些检测可在生产过程中进行，但仍应在质量标准中制订可接受标准。该检测适用于单剂量和多剂量包装的制剂。
对需重新配制的干粉制剂，一般进行重量差异检查。
(b) pH：需要时，应建立pH 值的可接受标准并提供限度确定依据。
(c) 无菌：所有的非肠道给药制剂都应进行无菌检查，制订检测方法和可接受标准。如果在开发和验证阶段所积累的数据证明参数放行是可行的，可将参数放行应用于终端灭菌制剂(见 2.6 节)。
(d) 细菌内毒素/热原：应在质量标准中规定细菌内毒素检查方法和可接受标准，如鲎试剂法。经论证，热原检查可代替细菌内毒素检查。
(e) 不溶性微粒：非肠道给药制剂必须制订不溶性微粒的可接受标准。这通常包括可见微粒和/或溶液澄清度以及在显微镜下可见的微粒。
(f) 水分：对非水的非肠道给药制剂和需重新配制的非肠道制剂，应进行水分测定，制订检测方法和可接受标准。如果在制剂开发阶段，已确定是吸附水而非结晶水，则一般进行干燥失重检查。某些情况下，宜采用专属性更强的方法（如费休氏法）。
(g) 防腐剂含量：对需加入防腐剂的非肠道给药制剂，应制订防腐剂含量的可接受标准。防腐剂含量可接受标准需根据在整个使用期间和货架期能保证制剂微生物限度符合要求的防腐剂水平确定。应采用药典防腐剂抗微生物有效性试验确定防腐剂的最低有效抑菌浓度。
通常在放行检测时要进行防腐剂含量测定。在某些情况下，如经允许，生产过程中的检测可以替代放行检测。若在生产过程中进行防腐剂含量检测，其可接受标准仍应列入质量标准。
尽管质量标准中通常包括防腐剂的含量的化学测定，但在开发阶段、规模放大阶段和整个货架期（如：在稳定性试验中，参照ICH 的新原料药及制剂稳定性试验原则）都应证明防腐剂的有效性。。
(h) 抗氧剂含量：通常放行检验时要进行抗氧剂的含量测定。某些情况下，如有开发和稳定性数据的支持，货架期标准中可不再制订抗氧剂的含量测定，抗氧剂含量测定的过程检测可替代放行检测。如生产过程中进行了抗氧剂的含量测定，其可接受标准仍应制订在质量标准中。若仅进行放行检验，则无论是生产工艺还是容器/ 密闭系统发生改变，都应对此进行重新研究。
(i) 浸出物：对非肠道给药制剂来说，控制容器/密闭系统的浸出物含量比口服液体制剂更重要。然而，如果开发和稳定性数据表明浸出物含量始终低于可接受的安全水平，可不再进行该项检测。如容器/密闭系统或处方发生改变，则应重新研究。
必要时，应对采用非玻璃容器包装或玻璃容器包装带有弹性密封胶塞的非肠道给药制剂进行浸出物检测，并制订相应的可接受标准。若结合开发阶段获得的数据进行了论证，可仅在放行时进行该项检测。应列出容器/密闭系统的各组成部分（如橡胶塞），并尽可能早地在开发阶段就收集这些组分的相关数据。
(j) 给药系统的功能性试验：对于包装在预填充注射器、自动注射盒或相当的容器中的非肠道给药制剂，应制订与给药系统功能性相关的检测项目和可接受标准。这可能包括可注射性、压力、密封性（泄漏）和/或一些参数，如滴帽移动力、活塞释放力、活塞移动力、动力注射器作用力。在某些情况下，这些项目可以在生产过程中进行检测。
根据产品开发期间所积累的数据，可以提出进行跳检，或是从质量标准中剔除部分或全部测试项目。
(k) 渗透压：当在标签上注明制剂的张力时，应对其渗透压进行适当的控制。根据开发和验证阶段积累的数据，可以提出该项控制是在生产过程中进行检测，还是进行跳检或直接计算。
(l) 粒度分布：对注射用混悬剂，可能有必要制订粒度分布检测方法及可接受标准。应结合开发阶段的数据，确定是采用溶出度测定还是粒度分布测定。
应在放行检测时进行粒度分布测定。根据制剂开发时的数据，经论证后，该检测可作为生产过程中的检测。如果在开发阶段已经证明这些产品始终具有快速释放特征，则质量标准中可不列入粒度分布测定。
当开发研究证明粒径是影响溶出的主要因素时，经过论证后，粒度分布测定可代替溶出度测定。可接受标准应包括粒度分布（即在给定的粒径范围内的粒子数占粒子总数的百分比），并应严格规定粒径的平均值、上限和（或）下限。
根据在体内生物利用度良好的多批样品的溶出曲线及观察到的变异范围、预期的使用目的，制订可接受标准。在产品开发阶段，应研究粒子团聚增大的潜在可能性，在制订可接受标准时应将这些研究结果均考虑在内。
(m) 再分散性：对在贮藏时会沉降（产生沉积物）的注射用混悬剂，应制订再分散性的可接受标准。振摇也许是一个可行的方法。应注明分散方法（机器或手动），并明确规定用指定的方法达到混悬状态所需的时间。根据产品开发阶段所积累的数据，可以提出进行跳检或是从质量标准中剔除此项。
(n) 复溶时间：对需要重新配制的所有非肠道制剂，应制订复溶时间的可接受标准。选择的稀释剂应经论证。对于快速溶解制剂，根据产品开发阶段和工艺验证中所积累的数据，可以提出是进行跳检或是从质量标准中剔除此项。
4. 术语（下面这些定义适用于本指导原则）
可接受标准(Acceptance criteria)：对于分析结果可以接受的数值限度、范围或其他合适的测定值。
手性(Chiral)：不与它的镜象重叠的一些物体，如分子、构型和宏观物体（如结晶）。本术语已延伸到那些即使宏观上是外消旋的但分子呈现手性的物质。
复方制剂(Combination product)：含有一种以上原料药的制剂。
降解产物(Degradation product)：药物分子长时间放置和\或受光、温度、pH、水的作用或与辅料和/或直接接触容器/密闭系统反应，发生化学变化而产生的分子称降解产物，也称为分解产物。
延迟释放（Delayed release）：口服后，药物在一定时间后才释放，而不是立即释放。
对映异构体(Enantiomers)：与原料药有相同的分子式，在分子内部原子的空间排列不同，并且不与其镜象重叠的化合物。
缓慢释放（Extended release）：某种制剂，由于处方设计，在服用后，能使药物在一段时间内缓慢释放。
高溶解性药物（Highly water soluble drugs）：在pH 1.2~6.8 的范围内，“剂量”除以“溶解度”所得的体积少于或等于250 mL 的药物。（如化合物A，在37±0.5 ℃条件下、pH 6.8 时具有最低溶解度为 1.0 mg/mL，规格为100 mg、200 mg 和400 mg。因为它的“剂量”除以“溶解度”所得的体积大于250 mL（400 mg/1.0 mg/mL=400 mL），该药物被认为是低溶解性药物。
常释释放(Immediate release)：药物在胃肠道中溶出，而不是延迟或延长其溶出或吸收。
杂质(Impurity)：(1) 原料药中非原料药实体的任何成份。
制剂中活性成分实体或辅料以外的任何成份。
已鉴定杂质(Identified impurity)：已确定结构的杂质。
过程检测（In-process tests）：在原料药或制剂的生产过程中进行的检测，而不是常规放行检测中的一部分。
调释释放(Modified Release)：某种剂型，通过选择释药时间和/或位置以达到治疗和方便用药的目的，这是常规剂型如溶液剂或普通释放剂型所不能做到的。口服固体调释释放制剂包括延迟和缓慢释放制剂。
新药制剂(New drug product)：一种药物的制剂形式，如片剂、胶囊剂、溶液剂、乳膏剂，它们以前未在任何地区或成员国注册过。通常是一种药物成份与辅料的组合，但不一定都是。
新原料药(New drug substance)：以前没有在任何地区或成员国注册过的治疗成份（也指新分子实体或新化学体），它可以是曾获得批准药物的复合物、简单的酯或盐。
多晶型(Polymorphism)：同一药物以不同晶型存在。它包括溶剂化物、水合物（也被称为伪多晶型物）和无定型物。
质量(Quality)：原料药或制剂与其预期使用目的的适用性，包括鉴别、规格和纯度等属性。
外消旋体(Racemate)：两种对映异构体等摩尔混合物（固体、液体、气体或溶液），它没有光学活性。
快速溶出制剂(Rapidly Dissolving Products)：在pH1.2、4.8、6.8 的介质中，15 分钟内溶出量均不低于标示量80% 的普通口服固体制剂。
试剂(Reagent)：用于新原料药生产的，除起始原料或溶剂以外的物质。
溶剂(Solvent)：在新原料药合成或新药制剂生产中用到的用于制备溶液或混悬液的溶媒，为一种无机或有机液体。
质量标准(Specification)：质量标准由一系列的检测项目、有关分析方法和可接受标准组成，这些可接受标准以限度值、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必需遵循的、与其用途相适应的可接受标准。“符合标准”是指原料药和/或制剂按照给定的分析方法检测，其结果符合可接受标准。质量标准是一项重要的质量指征，它由生产商提出和论证，由管理机构批准并作为批准产品的依据。
专属性检测(Specific test)：根据特定的原料药和制剂的特殊性质或用途而设定的检测。
特定杂质(Specified impurity)：一种未鉴定或已鉴定的杂质，在新原料药或新药制剂质量标准中单独列出限度要求，以保证新原料药或新药制剂的质量。
未鉴定杂质(Unidentified impurity)：只能通过定性分析确定的杂质（如色谱保留时间）。
常规检测(Universal test)：可适用于所有新原料药或制剂的一类检测，如：外观、鉴别、含量测定、杂质检查。
5. 参考资料
ICH；“新原料药中的杂质”，1995。
ICH；“新药制剂中的杂质”，1996。
ICH；“新药和制剂的稳定性试验”，1994。
ICH；“分析方法验证文本”，1994。
ICH；“分析方法验证：方法学”，1996。
ICH；“药物残留溶剂”，1996。
ICH；规范：“生物技术/生物制品的检测方法和可接受标准”，1999。
6. 附件
决策树1#到8#。
决策树#1：新原料药中特定杂质可接受标准的制订
1：相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次 2：参考 ICH 指导原则“新原料药中的杂质”
定义：可置信上限=批分析数据标准差的三倍
可接受标准=质控限度或建立新质控限度(2)
是
可接受标准=A 或 B 否
A 或
B 是否大于质控限度？
确定最大可能值：A+适当贮藏条件下的降解物增加量（表示为 B ）
根据加速和长期稳定性研究数据来估算在复测期内该杂质最大增量
检测相关批次的杂质量(1)
杂质测定的平均值+可置信上限 （表示为 A ） 杂质是否也为降解物？
是
否
决策树#2：新药制剂中降解产物可接受标准的制订
1：相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次 2：A 和 B 参考决策树#1
3：参考 ICH 指导原则“新药制剂中的杂质”
可接受标准=质控限度(3)
或建立新的质控限度 或新的贮藏条件 或缩短有效期
最大值是否大于质控限度？
可接受标准=最大可能值
制剂生产中是否产生降解？
根据加速试验和长期稳定性研
究数据估算有效期内降解产物的最大增加量（表示为 D ）
按原料药项下的可接受标准来
确定最大可能值(2) [（A 或 B ）+C+D ]
根据相关批次(1)
估算在生产中降解产物的最大增加量（表示为 C ）
是
否
否
是
人用药品注册常规技术文件M4Q-中文
ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。
目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。
药品注册现场核查及抽样程序与要求(试行)
药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）
药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行） 2005 年 07 月 19 日 发 布 第一条为规范药品注册所需现场核查及药品注册检验抽样的行为，核实药品注册申报资料的真实性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本程序与要求。 第二条现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。 药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门为药品注册检验目的，对所受理药品注册申请的试制样品进行现场
取样、封样、通知检验的过程。 第三条国家食品药品监督管理局委托省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）（以下简称省级药品监督管理部门）对所受理药品注册申请组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第四条国家食品药品监督管理局根据审查需要，对所受理进口药品及其他药品注册申报资料中涉及的境外研制、生产情况及条件组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第五条研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省级药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省级药品监督管理部门应当协助进行。 第六条现场核查项目包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。 药品注册检验抽样在现场核查时一并进行。不需要进行现场核查的，可另行安排。 第七条在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，进入新药
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
药品注册专员岗位知识(美国药事法规)
第I部分 1. 1999年FDA 与烟草生产商打了一场官司，结果FDA 败诉。原因是 A．法律规定FDA管不着烟草产品。 B．烟草生产商与律师勾结合谋。 C．FDA说尼古丁是药品，需要被批准才能上市。 D．FDA规定烟草产品不能向青少年销售。 2. 孤儿药和快速通道 A．孤儿药一定能走快速通道。 B．走快速通道的一定是孤儿药。 C．孤儿药就是快速通道。 D．申请孤儿药与申请快速通道有同样的要求。 3. 美国药品法发展的里程碑节点对药品上市提出的最低要求是 A．1906年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 B．1938年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 C．1962年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 D．2004年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 4. 临床试验指的是 A．用药品在人体做的试验。
B．用药品或食品在人体做的试验。 C．用药品或食品或保健品在人体做的试验。 D．用药品或食品或保健品或医疗器械在人体做的试验。 5. 规定孤儿药的意义在于 A．对弱势群体之一的孤儿进行特别医疗照顾。 B．向罕见病患者提供免费的医药保障。 C．用政府主导的经济手段鼓励药企大力开发罕见病用药。D．使美国的孤儿药审批要求成为世界标准。 6. 药品作为特殊民用消费品的原因是 A．药品与每个人的生老病死息息相关。 B．药品上市必须符合质量标准。 C．药品是非天然产品，必须被批准才能上市。 D．符合安全、有效、质量可靠标准的药品就能被批准上市。 7.FDA的公开执法信息包括 A．现场核查，产品召回，不批准上市。 B．警告信，业内除名，罚款入狱。 C．药品安全警告，违法广告警告信，定期执法报告。 D．短缺药品名录，警告信，消费者预警报告。
药品注册检验送检须知
药品注册检验送检须知 2007-07-16 00:00 1.药品注册检验适用范围 凡依据《药品注册管理办法》及其相关文件规定，向我所提出检验申请的，属药品注册检验。包括样品检验和质量标准复核。 2.药品注册检验的分类 药品注册检验分类由“申请分类”、“申报阶段”、“申请事项”或“注册事项”组成。主要包括：新药/申请临床研究/质量标准复核、新药/临床研究用药品检验、新药/申请生产；已有国家标准药品/申请临床研究、已有国家标准药品/申请生产；进口药品/进口注册质量标准复核、进口药品/临床研究用药品检验、进口药品/申请国际多中心临床、进口药品/国际多中心临床研究用药品检验；补充申请/申请事项（如：变更生产场地，试行标准转正等）；再注册等。 ３.申请药品注册检验应填写的表格 申请药品注册检验，除报送资料及样品外，还应填写“注册检验申请表”。 ４.申请药品注册检验应提交的资料 药品注册检验资料由以下部分组成： 1）国家局或省药监部门对我所出具的注册检验通知单;或进口药品质量复核通知件；或申报单位出具的申请函（需附注册审批有关证明文件）。（注：药品进口注册、申请国际多中心临床、进口中药材等注
册检验，需持国家局注册检验通知单到业务处换取“进口药品质量复核通知件”后到收检办办理登记手续。） 2）注册检验通知单注明抽样的，应附“抽样凭证及记录”。 3）《药品注册申请表》（复印件）。 4）本申请相关资料一套。包括药学研究资料，如“研究综述资料”、“药品质量标准及起草说明”、“制造记录及自检报告”等等。（各类申请报送资料要求详见《药品注册管理办法》附件） ５．申请药品注册检验对样品的要求 1）样品数量要求： 一般情况下，样品数量应为一次检验用量的三倍。特殊情况下（贵重样品、特殊管理的药品等），检品不足三倍量时，委托方应书面说明情况，但不得少于检验及复试用量，同时在申请函或检验申请表备注中注明“不申请复验”，并签名。 2）样品状态要求： 样品应包装完整，有完整标签，标签内容应符合国家局药品标签说明书相关文件规定，无正规标签的样品，必需贴有临时标签。标签内容至少包括：检品名称、批号、规格、生产单位；已确定效期的样品标签上应注明效期，有特殊储存条件要求的，标签上需注明储存条件。抽样样品应封签完整无损，签名或盖章清晰可辨。样品标签内容必须与资料相应内容一致。 ６．送检登记注意事项 送样办理检验申请手续的人员需详知送检目的，熟悉样品特性，
进口药品注册检验指导原则
进口药品注册检验指导原则 一、前言 为加强进口药品注册管理，规范进口药品的注册检验工作，依据《药品注册管理办法》中相关规定，制定本指导原则。 二、定义及适用范围 （一）定义 进口药品注册检验包括样品检验和药品标准复核。 1.样品检验 是指承担进口药品注册检验工作的药品检验机构（以下简称“承检机构”）按照申请人申报或者国家食品药品监督管理总局相关部门核定的药品标准对样品进行的实验室检验。 2.药品标准复核 是指承检机构对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。 （二）适用范围 进口药品（除进口中药材外）注册过程中涉及标准复核及样品检验的工作，适用于本规范。 三、注册检验程序及时限 （一）注册检验的申请及收检 1.注册检验的申请
进口药品注册检验申请凭国家食品药品监督管理总局发给的《检验通知单》办理,已完成注册检验需补充检验项目的申请凭国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）发给的《补充资料通知》办理。申请人应该在取得相应的凭证后向中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）提出注册检验申请，并在中检院相关工作信息平台填报注册检验信息。 2.注册检验任务的分配 中检院应该在收到注册检验申请后5个工作日内审核申报资格，符合要求的,确定承检机构分配检验任务，并向该承检机构发送《进口药品注册检验通知件》（见附件1），同时抄送申请人，通知申请人向承检机构报送申报资料及样品。申报资料的要求见附件2，其中药品标准及起草说明的撰写要求见附件3。样品的要求见附件4。3.注册检验的收检 申请人在接到《进口药品注册检验通知件》后，应当在30个工作日内将全部样品及资料送至承检机构。 承检机构应该核对《进口药品注册检验通知件》及申报资料、样品的相关信息，符合收检要求的，予以收检并填写任务接收回执（见附件5）后，寄送中检院。 申请人逾期未送检或申报的资料样品不符合收检要求的，承检机构应向申请人发出退检通知书（见附件6），并应以公函的形式（见附件7）及时反馈中检院，由中检院函告药审中心退审。 （二）注册检验的开展及结果报送
药品注册分类及注册流程
目录 1. 化学药品注册分类 2. 境内申请人新药申报流程 3. 化学药品申报资料要求 4. 化学药品临床试验要求
化学药品注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 以上，属注册分类1~5类按新药申报程序申请注册，6类按仿制药申请程序申请注册。
境内申请人，新药申报流程（以上注册分类中1~5类申报流程） 准备报临床申报资料（具体资料项目要求附后） 向省食品药品监督管理局报送申请资料 拿到受理号，相关进度， 便可以从SFDA网站上 查询https://www.360docs.net/doc/2d14369661.html, 省局，受理，5工作日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查；30工作日内完成现场核查，将初审意见，《药品注册研制现场核查报告》，申报资料送交 国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE） 审评进度，审评人员名 单及联系方式可以从 CDE网站查询。 https://www.360docs.net/doc/2d14369661.html, CDE对申报资料进行技术审评（90工作日） 如果必要，CDE将要求申请人补充资料
人用药品注册技术要求国际协调会
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物光安全评价 S10 （ICH进程第四阶段，2013年11月13日） 按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，已递交管理部门征求意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。
S10历程 第四阶段版本 法律声明：本文件受版权保护，在无条件承认ICH版权的前提下，可使用、翻印、在其他著作中引用、改编、修正、翻译或传播本文件。如对文件进行改编、修正或翻译，必须采取合理措施来明确标明、界定或确认变更依据本原始文件进行。ICH不支持或赞助任何对原始文件的更改、修正或翻译。 本文件根据现有内容提供，不附带任何担保。ICH或本文作者在任何情况下均不对使用本文件产生的索赔、损失或其他问题负责。 上述许可不适用于由第三方提供的内容。因此，翻印版权属于第三方的文件需获得版权所有人的许可。
药物光安全评价 ICH三方协调指导原则 在2013年11月13日的ICH指导委员会会议，为ICH进程的第四阶段。本指导原则推荐给ICH三方监管机构采纳。 目录 1．前言 1.1.目的 1.2.背景 1.3.范围 1.4.一般原则 2．光安全性评价中的考虑因素 2.1.光化学性质 2.2.组织分布/药代动力学 2.3.代谢物的考虑 2.4.药理学特征 3．非临床光安全性试验 3.1.一般考虑 3.2.光化学反应试验 3.3.体外光毒性试验 3.4.全身给药的体内光安全性试验 3.5.皮肤给药的体内光安全性试验 4．光安全性临床评估 5．评价策略 5.1.全身给药药物的技术要求 5.1.1 潜在光毒性评估 5.1.2 光毒性试验评估 5.2 皮肤给药药物的技术要求 5.2.1潜在光毒性评估 5.1.2 光毒性及光过敏性试验评估 6．注释 7．术语 8．参考文献
酶标仪注册技术审查指导原则
附件1 酶标仪注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导和规范酶标仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求；但审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于仅对ELISA实验结果进行比色，测量每一测试微孔吸光度值的普通酶标仪，根据《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕302号）类代号为6840-3，品名举例为“酶免疫”、“半自动酶标仪”，管理类别为Ⅱ类。 本指导原则也适用于全自动酶联免疫分析仪的读数模块。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 酶标仪的命名应与《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕 —1 —
302号）或国家标准、行业标准中的通用名称一致。一般命名为“半自动酶标仪”、“半自动酶标分析仪”、“全自动酶标分析仪”、“酶标分析仪”或“酶标仪”、“酶联免疫分析仪”。 （二）产品的结构和组成 酶标仪主要由电源、光源系统、单色器系统、样品室、检测器、微机和操作软件等组成。光源发出的光经平行处理后，透过滤光片/光栅射入样品室，经过待测液后，透射光信号被检测器检测，放大及模拟/数字转换后由微机进行计算、处理，并由显示器、打印机显示并打印出最终测定结果。 根据通道数量划分，酶标仪有单通道和多通道两种类型。 根据测定模式划分，酶标仪目前主要有单波长、单波长/双波长、波长连续可调式三种。 酶标仪结构图如图1所示。 图1 酶标仪主要部件（举例说明） —2 —
红外线治疗设备注册技术审查指导原则(年修订版)教学教材
红外线治疗设备注册技术审查指导原则(2017年修订版)
国药监总局2017年第177号附件1 红外线治疗设备注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在指导和规范红外线治疗设备的技术审评工作，帮助审查人员增进对该类产品机理、结构、主要性能、预期用途等方面的理解，方便审查人员在产品注册技术审评时把握基本的要求和尺度。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于第二类红外线治疗设备，是指利用红外线的物理性能，实现人体某些疾病无创治疗的产品，不包括使组织变性和/或至其凝固性坏死的红外线治疗设备。 利用红外线并结合其他物理方式进行治疗的医疗器械，其红外线治疗部分亦适用本指导原则。
在组合式设备中，附加部分应符合相应的专用标准，本指导原则未涉及相关要求。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 产品名称建议以工程原理命名，不以治疗的病种命名。如：红外线治疗仪、红外治疗仪。 （二）产品的结构和组成 应根据产品自身特点确定结构组成，一般分为主机部分、治疗头部分及其他附属部分，如图1所示。 （A）
（B） （C） 图1 红外线治疗设备示意图 （三）产品工作原理和作用机理 1.工作原理 红外线是一种不可见光，在电磁波谱中它的波长为 760nm—15μm，用红外线治疗疾病的疗法为红外线疗法。目前
化学药物制剂研究基本技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
《药品注册管理办法》考试试题.doc
《药品注册管理办法》（局令第28号） 培训复习题 一、填空题 1、《药品注册管理办法》（局令第28号）根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》制定。 2、药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 3、药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于《药品注册管理办法》附件规定的最低临床试验病例数。 4、仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 5、补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 6、药品注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则。 7、药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 8、国家食品药品监督管理局应当执行国家制定的药品行业发展规划和产业政策，可以组织对药品的上市价值进行评估。 9、药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的
真实性、准确性和完整性。 10、在药品注册过程中，药品监督管理部门认为涉及公共利益的重大许可事项，应当向社会公告，并举行听证。 11、申请人应当按照国家食品药品监督管理局规定的格式和要求、根据核准的内容印制说明书和标签。 12、两个以上单位共同作为申请人的，应当向其中药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请；申请人均为药品生产企业的，应当向申请生产制剂的药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请；申请人均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请。 13、药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。 14、申请新药注册，应当进行临床试验。临床试验分为I、II、III、IV期。 15、临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。 16、在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在国外获准上市而发生变化。 17、申请人完成药物临床试验后，应当填写《药品注册申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。
新版药品注册管理办法(2016-7-25修订稿)评析
新版药品注册管理办法（2016-7-25修订稿）的解读 版本概况：发布日期：2016年7月25日，征求意见至2016年8月26日 药审机构的职能 原文：第十条：药审机构可根据产品风险和技术审评需要提出现场检查、样品注册检验等要求，并综合现场检查、样品注册检验等报告做出技术审评结论。 评析：这条看起来很平常。可是FDA就是这么干的。也就是说，民间猜测的CFDA 的模式会趋向于美国FDA的模式是真的。CDE可能变成一个大中心，独立进行受理，收回省局的受理、批准权。省局将只有日常监管和补充申请审核的权利。而且 CDE可以发起有因核查、复核检验。FDA并非以复核检验为申报必须条件，一切都是因风险而选择的。那以后中检院的职能会不会有所改变呢？这里的药审机构定义是CDE，注意，是CDE，因为规定了国家局的职能是建立科学规范、完善高效的审评审批体系，省局没这职能，所以不包含省局技术审评部门。 由此省局职能只剩下日常管理，上市监查，被“抄报”。上市许可，这次的征求意见稿里不分新药和还是仿制药，一句话：向食品药品监管总局提出上市申请，食品药品监管总局作出行政许可决定的过程。同时看一眼第一百零五条食品药品监管总局对药品有效性、安全性和质量可控性等没有影响的变更，实施备案管理。备案管理都是总局的了。省局注册处已名存实亡…… 药品注册申请类别 原文：第三条药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。 评析：药品注册申请类别已简化为临床申请、上市申请和补充申请三类，不再区分药品注册申请为新药还是仿制药 申请人主体资格 原文：第四条申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
药品注册现场核查及抽样程序与要求(试行)
附件二： 药品注册现场核查及抽样程序与要求 （试行） 第一条为规范药品注册所需现场核查及药品注册检验抽样的行为，核实药品注册申报资料的真实性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本程序与要求。 第二条现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。 药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门为药品注册检验目的，对所受理药品注册申请的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。 第三条国家食品药品监督管理局委托省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）（以下简称省级药品监督
管理部门）对所受理药品注册申请组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第四条国家食品药品监督管理局根据审查需要，对所受理进口药品及其他药品注册申报资料中涉及的境外研制、生产情况及条件组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第五条研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省级药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省级药品监督管理部门应当协助进行。 第六条现场核查项目包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。 药品注册检验抽样在现场核查时一并进行。不需要进行现场核查的，可另行安排。 第七条在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，进入新药生产审批阶段后可不再对该药品重复进行核查。 临床试验用药物制备情况以及条件的实地确证，可与该新药生产审批阶段的现场核查一并进行。
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
关于印发《进口药品注册检验指导原则》的通知
关于印发《进口药品注册检验指导原则》的通知 国食药监注[2004]310号 2 4 年 6 月 2 5 日 发 布各口岸药品检验所： 为加强进口药品注册管理，保证进口药品注册检验工作的规范化，我局制订了《进口药品注册 检验指导原则》，现印发你们，请认真贯彻执行。 附件：1．国家食品药品监督管理局进口药品质量标准复核通知单 2．中国药品生物制品检定所进口药品质量标准复核通知件 3．国家食品药品监督管理局进口药品注册标准格式 4．国家食品药品监督管理局进口药品注册标准复核说明格式 国家食品药品监督管理局 二○○四年六月二十五日 进口药品注册检验指导原则 进口药品注册检验系指国家食品药品监督管理局指定口岸药品检验所对申请注册的进口药品质 量标准的有效性和可行性进行复核及样品的实验室考核。为保证进口药品注册检验工作的规范化，
特制订本指导原则。 一、进口药品注册检验程序及时限 （一）进口药品注册检验依据国家食品药品监督管理局药品注册司下发的《进口药品质量标准复核通知单》（附件1）进行。中国药品生物制品检定所具体负责组织实施。 （二）申请人在收到国家食品药品监督管理局药品注册司下发的《进口药品质量标准复核通知单》后，应将下列资料和样品，及时报送中国药品生物制品检定所： 1．申报品种的出厂及货架期的中、英文质量标准、检验方法及相关的生产工艺资料（文字资料及电子版资料各一份）； 2．三批已在国外或国内上市的样品及出厂检验报告书，每批为全检量的三倍量；生物制品可根据其品种要求，提供相应的半成品（原液）及其制造及检定记录； 3．检验用标准品（对照品）及检验报告书。 （三）中国药品生物制品检定所收到进口药品注册检验的资料和样品后，应在5个工作日内确定进行进口药品注册检验工作的口岸药品检验所，向有关口岸药品检验所下发《进口药品质量标准复核通知件》（附件2），并将质量标准和样品等一并发给承担工作的口岸药品检验所。 （四）承担工作的口岸药品检验所在收到《进口药品质量标准复核通知件》后，方可开始进行质量标准复核工作。复核工作应在收到《进口药品质量标准复核通知件》和相关资料及复核用样品、标准品后60个工作日内完成。 进口生物制品的注册检验由中国药品生物制品检定所负责，其注册检验及质量标准复核工作应当在60个工作日内完成，特殊制品及疫苗等制品的复核工作可在90个工作日内完成。如有特殊情况，应通知申请人，并说明原因。 （五）各口岸药品检验所完成所承担品种的质量标准复核工作后，应将复核后的质量标准、复核说明及检验报告书一式五份报中国药品生物制品检定所。同时应报送电子版的质量标准和复核说明，格式为Microsoft Word。 （六）中国药品生物制品检定所在收到口岸所报送的质量标准后，应在20个工作日内组织专家遵照复核原则，完成报送质量标准的审核。若报送的质量标准须做补充或修订，则应出具书面意见告知复核单位。复核单位应在规定时限内完成修订工作，并连同复核标准起草说明及检验报告书等及时呈报中国药品生物制品检定所。 （七）质量复核过程中发现药品质量问题的，由中国药品生物制品检定所负责提出处理意见及
药物生殖毒性研究技术指导原则
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
人用药品注册技术地要求国际的协调会ICH简介.doc
实用标准文案 人用药品注册技术要求国际协调会简介 简介 ICH （ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH 是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH 中以美国、日本和欧盟为首的17 个国家的制药工业产值占了全世界的80% ，研发费占了全世界的90% ，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH 文件分为质量、安全性、有效性和综合学科 4 类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了 药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方 的政府药品注册部门和制药行业在1990 年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因
不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30 年代发生了磺胺醑剂事件， FDA 开始对上市药品进行审批；日本政府在50 年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在 60 年代发生反应停（ Thalidomide ）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条 例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复 申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问 题”提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989 年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ ICDRA ）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制 药工业协会联合会（ IFPMA ）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可 能性。 1990 年 4 月欧洲制药工业联合会（EFPIA ）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业 部门参加的国际会议，讨论了ICH 异议和任务，成立了ICH 指导委员会。会议决定每两年召开一次 ICH 会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全 性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG ），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入 开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”， 并成立了子课题。 概况 ICH 是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：--- 欧盟， European Union (EU)