干细胞领域的牛人们
干细胞科研领域牛人
来源：生物谷https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/
作者：石桂来（sglswjs@https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,）
榜样的力量是无穷的。每个领域都有取得杰出成就的成功人士，他们也是后生崇拜学习的偶像。科研领域也不例外。作为目前最热门的研究领域--干细胞，该领域的大牛都有谁？他们都在做什么？笔者总结了一下这个领域的牛人，分为国际篇、华人篇和国内篇三部分介绍。本文仅代表笔者的个人观点，欢迎补充。
一 、国际篇
山中伸弥 （Shinya Yamanaka）
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/gladstone/site/yamanaka/
5年前，提起Shinya Yamanaka，可能只有做胚胎干细胞的人略有耳
闻，而现在他的名字在科研领域可谓是家喻户晓。虽然在iPS之前，
他也做出了一些重要的工作，如发现Nanog和Eras在小鼠胚胎干细
胞中的作用(2003，cell；2003，Nature)，但这些跟iPS相比，再好
的工作光芒都会被掩盖，即使是CNS（Cell，Nature，Science）级
别的工作。传统的观点认为核移植是获得个体特异的多能干细胞的主
要途径，但该方法技术难度高，成功率低，至今没有获得人的核移植胚胎干细胞。笔者至今仍记得2007年初（刚进实验室）看到Shinya Yamanaka于2006年发表在Cell上关于iPS的论文时的兴奋心情。我立刻意识到这项工作的重要性，虽然他们最初的结果并不完美，当时获得的iPS细胞按现在的标准只能算是半成品，因此部分人对这项工作的看法是半信半疑。直到一年后，Shinya Yamanaka和Rudolf Jaenisch同时在Nature上报道获得可以生殖系传递的iPS细胞，基本上打消了人们对这个发现的质疑，而随后越来越多的工作进一步证实这个发现。虽然这两年内他的产出不多（2010年有分量的工作只有一篇PNAS），但仅凭2006年那篇论文已经使他成为诺贝尔奖最热门的候选人。
Rudolf Jaenisch
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/research/faculty/jaenisch.html
提到Rudolf Jaenisch，在干细胞领域可谓是人尽皆知。1967年从德国
慕尼黑大学获得博士学位，现就职于美国麻省理工学院（MIT）的
whitehead 研究所，他是该研究所的创始人之一。Rudolf Jaenisch在
一系列领域都做出了有影响的工作，包括基因敲除小鼠、表观遗传学研
究、核移植、iPS等，并将这些领域的几乎所有的重要问题都解决，唯
一的遗憾是自己开创的领域不多。笔者有幸听过一次他的讲座，也同他有过简短的交谈，给人总体印象是一个典型的德国人，比较严肃。他曾经担任过国际干细胞学会的主席。
他的许多学生都成为优秀的科学家，如诺华（中国）生物医学研究有限公司的副总裁李恩；近年内的学生有哈佛大学的Konrad Hochedlinger
(https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/people/konrad-hochedlinger-phd)、Alex Meissner (https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/people/alex-meissner-phd) 和Kevin Eggan (https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/Faculty/faculty_profile.php?f=kevin-eggan)、斯坦福大学的Marius Wernig
（https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/about/Laboratories/wernig/index.html）以及即将去以色列任职的Jacob Hanna等。他的学生无疑是最成功的“牛二代”。
Austin Smith
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/research/smith/smith.html
Austin Smith于1982-1986年在爱丁堡大学获得博士学位，之后在
牛津大学完成博士后训练。1990年，他在爱丁堡大学基因组研究中
心获得职位，1996年成为该中心主任，并将该中心发展成英国第一
个干细胞研究所。2006年，他前往剑桥大学。目前是威尔卡姆干细
胞研究信托中心（Wellcome Trust Centre for Stem Cell Research）
主任。Austin Smith在小鼠胚胎干细胞领域做出一系列杰出的工作，
如阐明Oct4在维持胚胎干细胞多能性中的作用（1998，cell；2000，
Nat Genet）；和Yamanaka同时发现Nanog在维持胚胎干细胞多能性中的作用（2003，cell）；阐明Lif/Stat3和BMP/Id通路在维持胚胎干细胞多能性中的作用；提出多能性的ground state理论（2008，Nature）并应用其首次建立大鼠的胚胎干细胞系（2008，cell）。
和Rudolf Jaenisch一样，他的许多学生都成为优秀的科学家，如日本RIKEN发育生物学中心的 Hitoshi Niwa
（http://www.cdb.riken.go.jp/en/02_research/0207_strategic02.html)、南加州大学的应其龙（https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/programs/pibbs/site/faculty/ying_q.htm）、威尔卡姆干
细胞研究信托中心的Jennifer Nichols
（https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/research/nichols/nichols.html ）和José Silva
（https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/research/silva/silva.html ）等。小鼠胚胎干细胞领域的Austin Smith和人胚胎干细胞领域的James A Thomson是胚胎干细胞领域公认的两位大牛，Austin Smith在小鼠胚胎干细胞领域的成就至今无出其右者。奇怪的是，他的研究领域只涉及小鼠胚胎干细胞。笔者曾有幸听过一次他的关于ground state理论的讲座，该理论也是他的得意之作。如果该理论能在啮齿类以外的物种得到证实，笔者认为他应该获得诺尔奖。
http://www.anatomy.贝
James A Thomson https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/faculty_thomson.html
少林和武当是武侠小说里武学的至高境界的象征。如果Austin
Smith 在小鼠胚胎干细胞领域的造诣使其成为“少林方丈”的话，
James A Thomson 在人胚胎干细胞领域的成就使其成为当之无愧
的“武当掌门”。1981年Martin Evans 和Gail Martin 分别建立了
小鼠胚胎干细胞系，而该项成果也让Martin Evans 和另外两位科家获得了2007年的诺贝尔奖。1995年和1998年，James A
Thomson 分别在世界上首次建立猴和人的胚胎干细胞系（1995，
PNAS；1998，Science），而正是由于人胚胎干细胞系的建立才产
生了再生医学的概念，使干细胞研究这么热门。笔者认为人胚胎干细胞能够广泛应用到临床之日，便是James A Thomson 获得诺贝尔奖之时。在建立人胚胎干细胞系之后，James A Thomson 在人胚胎干细胞学
培养体系的优化、遗传操作、维持多能性及分化的分子机制等领
域做出了开创性的工作。
他比较成功的学生有贝勒医学院的Thomas Paul Zwaka
（https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/genetics/index.cfm?pmid=11232）；研发出著名的成分明确、无饲养层人胚胎干细胞培养基（TeSR/mTeSR）的威斯康星大学的Tenneille E. Ludwig （https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/faculty/ludwig.html ），康涅狄克大学健康中心（University ml)，人iPS细胞最早建立者之一的俞君英以l of Connecticut Health Center）的Xu Ren
He(https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/faculty/bios/xu.ht 及中科院广州生物医药与健康研究院的潘光锦
(https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/zw/zjrc/201010/t20101029_2998766.htm )和中科院生物物理研究
所的马跃(http://159.226.118.206/detailt.aspx?newsno=8830)等。
t.
Richard Young
http://web.wi.mi edu/young/young.html
当下生物医学研究的一个重要特点是技术手段的革新非常快，人类基因
组计划完成后，组学水平的研究使从整体水平认识生命过程成为可能。
Richard Young在这方面尤其是利用组学工具研究干细胞做出重要贡
献。早在2005年，他的实验室在Cell上首次报维持多能性的重要基因Oct4，Sox2和Nanog 况，揭示这三个基因协同作用维持胚胎干细胞
多能性的分子机制，并提出核心转录因子调控
网络的概念，突破了研究单个基从整体水平了解干细胞复杂调控机制的新时代。他的比较出色的学
道人胚胎干细胞中全基因组上的结合三个
在情
因在干细胞中作用的限制，开创了
有MIT的Laurie A. Boyer
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/biology/www/facultyareas/facresearch/boyer.html 生（http://web.mi ）等。 s
Janet Rossant
http://www.sickkid .ca/aboutsickkids/directory/people/r/janet-rossant.html
生命如何从一个受精卵发育成具有复杂结构的个体这个问题一直吸引
着众多科学家。目前对哺乳动物发育过程的了解最清楚的要算早期发
育，而Janet Rossant 在这方面做出的贡献有目共睹，该领域最好的
述也都出自她手。她首次建立滋养层干细胞，对小鼠早期发育中的
谱系建立、体轴形成、循环系统的发育等作出重要贡献。
li
m 综
ng
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/research/investigators/spradling.html Allan C. Sprad http://www.hh
干细胞的特性由细胞内特定表达的基因和胞外信号共同围的细胞及其分泌的信号分子构成了干细胞的微环境Spradling的实验室利用果蝇的生殖干细胞作为模型，
详细阐述了其微环境，加深了对干细胞复杂调控的认
识。此外，Allan Spradling也是卵细威，尤其是果蝇和小鼠这两种重要模式生物调控，
而干细胞周niche）
。Allan （胞发育领域的权
卵细胞的
育。他比较出色的学生有Stowers研究所的Ting Xie
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/labs/xieLab.asp 发(http://www ) 等。
research.ca/researchers/profile.php?lookup=12091Gordon Keller http://www.uhn
干细胞要应用到临床，首先必须分化成功多能细胞， Gordon Keller 是这
方面的专家，该领域最好的综述基本上都是他写的。Gordon Keller 在多
能干细胞的定向分化（尤其是血细胞）及该过程中的信号通路调控做出杰
出的贡献，提出体外分化要遵循体内发育机制的原则。Gordon Keller 于
-2006年担任国际干细胞学会主席。
f 2005
Irving Weissman http://med.stan https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/profiles/Irving_Weissman/
造血干细胞是研究的最清楚的一类干细胞，干细胞的概念最初也源自对
造血干细胞的研究。Irving Weissman
是该领域的先驱者，在阐明造血
细胞如何分化成成熟血细胞及该过程中的分子调控机制方面作出重要
贡献。Irving Weissman 曾担任国际干细胞学会的主席。干
Douglas A. Melton https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/melton/
Douglas Melton 是胰腺发育领域无可争议的权威，在阐明胰腺发育的分
机制及多能干细胞向胰腺β细胞分化做出重要贡献，继iPS 之后首次报
胞转分化为β细胞，掀起转分化研究的浪潮。
u 子道直接将胰腺α细
Azim Surani http://www.g https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/surani.html
原始生殖细胞是一类特殊的细胞，它是精子和卵细胞的前体细胞，同时原
始生殖细胞在特定条件下可以重编程为具有多能性的胚胎生殖细胞。
Gurd n 研究所的Azim Surani 是原始生殖细胞研究领域的权威，在该领
出重要贡献，如阐明Blimp1/Prdm1在原始o 域做生殖细胞发生过程中的作
用等。
George Q. Daely https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/node/700
哈佛医学院的George Daely
在多能干细胞维持全能性的分子机制研究、
能干细胞向造血细胞分化等领域都作出重要贡献。其实验室是最早建
立人iPS 细胞ge Daely 于
2007-2008年
多及病人来源iPS 细胞的实验室之一。Geor 担任国际干细胞学会主席。
Sean J. Morrison https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/facultyresearch/labs/morrison/pi
son 在造血干细胞和神经干细胞领域做出了重要贡献。
Sean Morri
Konrad Hochedlinger https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/people/konrad-hochedlinger-phd
Konrad Hochedlinger 无疑是国际干细胞界最耀眼的新星，被国际干
细胞学会评为2009年度杰出年轻科学家。当他是Rudolf Jaenisch 的
学生时，就在核移植领域做出重要贡献，如从终末分化的血细胞克隆小
鼠。自己做导师后，在iPS 这一新兴领域做出一系列重要贡献，如优化
得到iPS 的方法（减少重编程因子，使用非整合载体）；阐明p53在重
程中的重要作用；发现iPS 细胞中印迹基因异常沉默跟其发育潜能的
Daely 的实验室同时揭示来源细胞影响得到的iPS 细胞的特性，提出表观传记忆的概念。
学界占有重要地位，在干细胞研究领域也不例外。许多科学家在他们威。下面列举一些代表性人物。
ie
i.编关系；与George 遗
二、华人篇
当今，华人科学家在科的领域取得重要成果，有些甚至是该领域的权
Kenneth R. Ch http://www.hsc n https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/node/698
心血管疾病在各种致死因素中排在第一位，因此关于它的发病机制及治疗
手段的研究一直是热点。Kenneth Chien 是该领域最出色的科学家之一，
也是许多该领域最好的综述的作者。他的贡献包括发现isl1+细胞是心肌
胞的前体细胞，阐明心肌细胞发育的分子调控机制等。目前是哈佛大学
）w 细心血管研究中心的主任。
解亭（Xie ting http://www.sto https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/labs/xieLab.asp
解亭博士在干细胞niche 领域做出杰出的贡献。在Allan Spradling 的实
验室作博士后期间，首次通过实验手段证实果蝇卵巢中存在生殖干细胞的
niche。目前任职于著名的Stowers 研究所，在揭示生殖干细胞niche 的
成、参与调控的信号分子等方面做出重要的贡献。北京生命科学研
在解亭的实验室作过博士后。
结构组究所的袭荣文博士就曾经
丁胜（Ding sheng） https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/chem/ding/
干细胞研究中很重要的一个方向是开发可以调控干细胞特性的小分子，
而丁胜博士是该领域做的最好的科学家。在北大读了两年后去了加州理
工学院完成本科学习，之后在著名的加州Scripps 研究所获得博士学位，
博士毕业后直接在Scripps 研究所建立自己的实验室。他实验室的工作
分子，利用小分子提高重编程的效率，
i m 研究所，在胚胎干细胞
维持多能性的分子机制方面做出重要贡献，包括发现转录因子Klf2，Klf4
组蛋白甲基转移酶Eset，组蛋白去甲基酶Jmjd1a 和Jmjd2c 等在
合e w abs/lilab.asp
李林衡博士目前任职于著名的Stowers 研究所，研究领域主要是造血干
肠干细胞。
他的贡献包括阐明造血干细胞niche 的结构，静息态信号通路在小肠干细
s 有筛选维持胚胎干细胞多能性的小首次建立大鼠iPS 细胞系，首次通过蛋白获得小鼠iPS 细胞等。
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,.sg/bioweb/huck.html
Ng Huck Hui 博士目前任职于著名的新加坡基因组
Ng Huck Hu http://www.和Klf5，胚胎干细胞特性维持中的作用，研究胚胎干细胞中关键因子在基因组上的结
位点，发现Esrrb 和Nr5a2在重编程中的作用。
ng）
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/l
李林衡（Li linh http://www.sto 细胞和小和激活态造血干细胞的分子调控机制，BMP 和Wnt 胞调控中的作用等。
qilong）
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/programs/pibbs/site/faculty/ying_q.htm 应其龙（Ying http://www.u
应其龙博士目前任职于南加州大学。在Austin Smith 实验室作博士后期间，
他作出许多重要工作，如阐明BMP 通路维持小鼠胚胎干细胞多能性的分子
鼠胚胎干细胞神经分化的单层法protocal 等。近期内主要的
的ground state，在国际上首次建立
h m 机制，建立小工作有证实多能性是小鼠胚胎干细胞大鼠胚胎干细胞系，首次获得基因敲除大鼠。
ang suchun）
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/faculty/zhang.html
张素春（Z http://ste
张素春博士目前任职于威斯康星大学，是著名的WiCell 研究所创始人之一。
他的实验室主要研究胚胎干细胞（尤其是人胚胎干细胞）的神经分化，是该领
验室。他的贡献包括首次将人胚胎干细胞分化成神经前体细
质细胞，研究关键基因（如Pax6
域做的最好的实胞，
将胚胎干细胞分化成各种类型神经元及胶
等）在神经系
程临钊（Che http://www.h 统n o 发育中的作用等。
linzhao） https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/stem/int/cheng.html
程临钊博士目前就职于约翰霍普金斯大学，研究方向主要为胚胎干细胞维持
血细胞分化的分子机制，近期内代表性的研究成果有：变
基因，人胚胎干细胞向滋养层分化的分子调控机制等。
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/institution/personnel?personnel
多能性及向建立血细
能干细胞中的突胞来源的造血系统疾病的iPS 细胞系，利用锌指酶修复多
范国平（Fan guoping）
http://r _id=45766
职于UCLA，研究方向主要为DNA 甲基化和染色质重
经干细胞分化中的
i https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/ysun/index.htm 范国平博士目前就构在调控神经发育相关基因表达、神经元的功能及神作用。
孙毅（Sun y http://www ）
孙毅博士目前就职于UCLA，研究方向主要为DNA 甲基化，组蛋白修饰，非
控神经干细胞向神经元或胶质细胞分化中的作用。值得一提的
夫妻档。
int/song.html
洪军博士目前就职于约翰霍普金斯大学，研究方向主要为哺乳动物
神经发生的分子机制，包括神经干细胞分化成神经
，神经元轴突/树突的发育、导向和突触整合及可塑性，利用成体神
然近年内国家对科研投入（尤其是新兴的干细胞研究）的力度加大，国内实验室也取得一
在国际上有影响力的研究成果，
总的来说国内与国际顶尖的实验室还有较大差距，尤其是原创性领域的开创这方面。下面列举国内在干细胞这块做的相对较好的实验室。
编码RNA 在调是，范国平和孙毅还是夫妇，是不多见的
宋洪军（Song hongjun）
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/neuro/宋成体神经干细胞及元经发生作为模型研究神经系统疾病。
三、 国内篇
虽些
周琪 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/zw/zjrc/200907/t20090716_2088445.html
周琪博士目前任职于中科院动物研究所，主要研究方向为核移植
成国际上首次成功克隆大鼠，首次通过四倍体实验证实小，裴端卿
和重编程。代表性的研究鼠iPS
细胞的发育多能性果有：在发现决定小鼠iPS 细胞多能性的关键基因决定簇等。 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/zw/zjrc/200907/t20090711_265033.html
裴端卿博士目前是中国科学院广州生物医药与健康研究院的院
长，主要研究方向有胚胎干细胞维持多能性的分子机制及重编程的研究。近期内代表性的研成果有：发现维生素C 可以显着提高重编程的效率，阐明间充质表皮转换对重编程的发细胞的培养基，建立疾病的iPS 模型等。
究化建立iPS 生是必需的，优
高绍荣 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/index.php?act=view&id=417
高绍荣博士目前是北京生命科学研究所的高级研究员，主要研究方向为核
移植和重编程。代表性的研究成果有：通过四倍体实验证实小鼠iPS 细胞
能性，建立疾病的iPS 模型等。
的发育多袭荣文 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/index.php?act=view&id=570
袭荣文博士目前是北京生命科学研究所的研究员，主要研究方向为成
体干细胞特性维持的分子调控机制，近期内代表性的研究成果有：阐
明Wingless 信号通路参与调控果蝇小肠干细胞的自我更新，Psc 和
u(z)2通过调控Wnt 信号通路抑制毛囊干细胞自我更新，TSC1/2通
化维持果蝇生殖干细胞等。
u S 过抑制分邓宏魁
http://www.bio.pku.ed .cn/faculty/denghk/
邓宏魁博士目前任职于北京大学生命科学学院，主要研究方向为
胚胎干细胞的定向分化和重编程，近期内代表性的研究成果有：
首次建立猕猴的iPS 细胞系，发现抑制p53可以显着提高重编程
的效率，建立胚胎干细胞向胰岛细胞、肝细胞、造血细胞等分化
的protocal 等。
金颖 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/cPI.asp?id=29
金颖博士目前是中科院干细胞重点实验室主任、健康科学研究
所的研究员，主要研究方向有胚胎干细胞维持多能性的分子机
制及向神经细胞分化、重编程等，近期内代表性的研究成果有：
首次发现维持多能性核心转录因子Oct4的泛素连接酶
wp2，阐明Oct4下游基因Stk40通过激活Erk 通路促进胚
向原始内胚层分化，发现Calcineurin-NFAT 信号通
等。 c W 胎干细胞
路在小鼠胚胎干细胞分化及早期发育中的作用，发现羊水细胞可以被高效重编程
徐国彤
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,.n/Admissions_tongji/Medicine/info.asp?Id=922
徐国彤博士现任同济大学医学院常务副院长，主要研究领域是老
年性与代谢性眼病、眼科药理学及干细胞治疗眼病的研究，同时
负责牵头建立我国的干细胞库，近期内代表性的研究成果有：发
现促红细胞生成素（EPO）能够保护糖尿病视网膜病变（糖网病）
等。
肖磊 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/dky2008/in/prodetail.php?id=4109&sort=111&sort_pid =73
肖iPS 细胞技立大鼠和猪的iPS 细胞等。
磊博士目前任职于浙江大学动物科学学院，
主要研究方向为术，近期内代表性的研究成果有：在国际上首次建
P
杨黄恬
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/c I.asp?id=31
杨黄恬博士目前是健康科学研究所的研究员，主要研究方向为心脏收缩功能调控和缺血后心力衰竭发生发展的分子机理，近期内主要研究成果有胚胎干细胞的心肌分化，揭示了由胚胎干细胞分化的心肌细胞不同发育期的基因表达和胞浆
控机Ca2+信号的调制等。
时玉舫 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/cPI.asp?id=90
时玉舫博士目前是健康科学研究所的所长，主要研究方向为骨
间充质干细胞的免疫抑制等，近期内主要研究成果有阐明骨
髓间充质干细胞通过分泌细胞因子和一氧化氮发挥免疫抑制
https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/cPI.asp?id=23髓作用等。
戴尅戎
戴尅戎院士目前是健康科学研究所的研究员，细胞结合生物材料治疗骨损果。
长期致力于骨科临床和基础伤方面取得重要成研究，在利用间充质干
景乃禾 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/PI.asp?id=10
景乃禾博士目前是中科院生化细胞所的常务副所长，主要研究方向为干细胞与神经发育，近期内主要研究成果有阐明FGF、BMP 和https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,） 究进展盘点WNT 信号通路在神经发育中的作用等。(生物谷生物谷推荐阅读
2010年度国内干细胞研 https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/biology/cell/468167.shtml
细胞之春——生物谷盘点2009国内干细胞研究进展干https://www.360docs.net/doc/2d2187999.html,/biology/cell/426371.shtml 生物谷干细胞专题资讯
干细胞和肿瘤干细胞
干细胞和肿瘤干细胞： 干细胞和肿瘤干细胞的相同点： 肿瘤干细胞和干细胞在生物学特性和生长调控机制等诸多方面有着极其相似的生物学行为，主要相似之处有：①二者具有相似的调节生长的机制。有证据表明许多与肿瘤有关的调节途径也调节正常干细胞的发展，例如：凋亡抑制基因bcl-2可在体外增加HSC的数量。其他与癌变有关的信号途径如Wnt，Notch，Shh，Bmi-1等在调节干细胞自我更新的同时也在肿瘤中起作用[10-11]。②干细胞具有迁移的特性，而癌细胞有转移的能力。Tu等[12]认为干细胞的迁移和癌细胞的转移，皆受特异化学因子及其受体的调节。干细胞迁移到特定的组织和器官，而这可以解释肿瘤转移也有一定器官和组织特异性。③干细胞与癌细胞在一定的条件下是可以转化的，如生殖嵴或胚胎植入体内可以诱导成畸胎瘤，而畸胎瘤细胞注入鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎。④肿瘤干细胞与HSC一样，可以分为肿瘤干细胞、短期增生细胞、分化细胞。⑤肿瘤起源于干细胞。有人认为单一细胞获得4~7次突变将发生恶性转化[13]。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。尽管大多数肿瘤转化突变的靶细胞并不清楚，但是已有相当多的证据表明某些结肠癌和白血病产生于积累多次突变的干细胞。⑥干细胞与肿瘤干细胞都具有端粒酶活性以及扩增的端粒重复序列，而人类终末分化体细胞不具有端粒酶活性。⑦二者均具有自我更新和无限增殖能力。⑧自我更新能力。⑨组织特异分化能力，肿瘤干细胞能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤。⑩不对称分裂能力。 干细胞和肿瘤干细胞的不同点：但肿瘤干细胞也具有不同于干细胞的特点：①自我更新信号传导途径的负反馈调节机制被破坏，肿瘤干细胞具有无限增殖和无自稳定性，而正常干细胞的增殖具有自稳性，其数目保持恒定。②缺乏分纯成熟能力，晚期肿瘤细胞没有分化为成熟细胞的能力，说明其分化程序异常，这与有着正常分化程序的干细胞不同。③肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的
肿瘤干细胞培养技术
肿瘤干细胞培养技术 随着干细胞生物学以及肿瘤学研究的不断深入，肿瘤干细胞已成为当前肿瘤研究的热点。肿瘤干细胞的体外培养在肿瘤干细胞研究领域具有不可替代的重要地位，通过分离、纯化及培养肿瘤干细胞可以对其生物学特性如异质性、肿瘤的演化、转移和抗药性等进行研究，为肿瘤的早期诊断与治疗提供了新的思路和策略。 肿瘤干细胞的体外培养多采用无血清培养基(serum free medium, SFM)，根据不同的细胞类型加入适当的细胞因子联合培养以防止其分化。肿瘤细胞系或者是临床肿瘤组织联合采用机械和胶原酶消化肿瘤组织得到单细胞悬液，经过流式细胞仪或者免疫磁珠分选的方法得到肿瘤干细胞使用无血清培养基在37℃，5％CO2饱和湿度的条件下进行体外培养，但值得注意的是临床肿瘤组织的获取应该越新鲜越好，最好是在外科手术后1小时内进行处理否则将影响肿瘤干细胞细胞的活性，不利于体外培养。 无血清培养基有很多种，针对不同的细胞类型有专门的无血清营养液出售。无血清培养基具有以下的优点：各批产品之间成分相对明确、质量相对一致；便于控制培养的生理环境；特殊细胞类型的优化配方有利于提高细胞的稳定性，使不同类型的细胞能在最有利于各自生长的环境中持续传代培养；依据不同类型的细胞、甚至不同的细胞系(株)都可能有各自的无血清培养基。总的来说可以分为基础营养基及附加成分两大部分[1]。基础培养基一般采用人工合成的培养基主要有DMEM、DMEM/F12、UltraCULTURETM、神经干细胞专用无血清培养基、黑色素瘤专用培养基等其中以DMEM/F12(1:1，Invitrogen)最为常用。附加成分是指在基础培养基中加入各种不同细胞生长所需的营养成分，包括①营养因子：胰岛素、转铁蛋白和亚硒酸钠、牛血清白蛋白、B27、L－谷氨酰胺；②细胞因子：白血病抑制因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板衍化生长因子等。使用无血清培养基培养的细胞经胰酶消化传代后不使用血清终止胰酶的作用，可使用0.1％－0.5%大豆胰酶抑制剂(soybean trypsin inhibitor)。 一、肿瘤干细胞培养中几种常见的细胞因子 (一)白血病抑制因子LIF(leukemin inhibitory factor,LIF) 是白介素6(IL-6)细胞因子家族中的一员，是典型的多功能生长因子，具有多种生物学功能：对细胞生长、增殖与分化有着广泛的作用，抑制分化促进干细胞增殖。胚胎干细胞的体外培养需要添加LIF以抑制其分化，维持其多能性。LIF可抑制成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor ,FGF)、β转移生长因子(β-transforming Growth
干细胞的突变与肿瘤
干细胞的突变与肿瘤 干细胞是一类具有自我更新和增殖分化能力的细胞，肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，能够驱使肿瘤的形成。不同的是，干细胞的增殖具有相对稳定性，其数目保持相对恒定，而肿瘤细胞虽可以无限增殖，但却失去了自稳定性的特点。其机制可能是由于干细胞基因突变及突变累积、非整倍体扩增、不对称分裂、端粒酶作用以及信号转导途径和微环境异常导致干细胞增殖分化机制失调1。 早期的研究表明，单一细胞获得4~7次基因突变将发生恶性转化2。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。由于干细胞具有无限增生能力，在体内可长期存在，这使基因突变更容易在干细胞中发生和积累。已有报道指出某些结肠癌和白血病产生于积累了多次突变的干细胞3, 4。结直肠上皮所有的细胞来源于隐窝底部4~6个干细胞，干细胞不断向表面增生，干细胞增生形成分化细胞的数量和分化细胞死亡或脱落的数量维持平衡。用放射线诱导突变人类肠隐窝细胞发生表型变化大约需1年时间，分化细胞仅有2天的寿命，而1年正好是单一突变的干细胞增生形成肿瘤的时间。越来越多的证据表明，肿瘤产生于积累了多次突变的组织特异性干细胞或骨髓衍生的间充质干细胞（MSC）的恶性转化5-7。如果人体内存在积累了多次突变或恶性转化的干细胞8，它们是可能通过遗传传递给后代的,这也许是存在高癌发病家族的一种可能的原因和解释9。 最近，Nat Cell Biol发表的1篇文章阐述了老化过程中积累的基因组损伤对干细胞功能的影响10。干细胞和体细胞中年龄依赖的DNA损伤积累可能是老化的干细胞功能障碍的原因。干细胞具有长期的自我更新能力，然而这种能力同
干细胞与癌症
干细胞、癌症和肿瘤干细胞 干细胞生物学已经成熟。证明造血系统中存在干细胞的研究已让位于对一些组织特异性干细胞和祖细胞的分离与研究、对它们的特征和基因表达程序的阐述，以及在再生医学中对它们应用的研究。也许干细胞最重要和最有用的特征是它的自我更新能力。通过这一特征能够发现干细胞和癌细胞之间有惊人的相似：肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化，相似的信号通路可能既调节干细胞也调节癌细胞的自我更新，且癌细胞中可能包含有“肿瘤干细胞”（cancer stem cells）----它们是一些极少的具有自我更新不定潜能的驱使肿瘤形成的细胞。 干细胞被定义为永存的细胞，能通过自我更新和在特异组织中分化产生成熟细胞。在多数组织中特异性干细胞是极少的。为了研究干细胞的特征，干细胞需经过仔细纯化和预期的鉴定。尽管有理由认为每种组织来自于一种组织特异性干细胞，但对这些干细胞的严格的鉴定和分离仅在极少的组织中成功的完成。例如已自小鼠和人体中分离出造血干细胞（HSCs），并已显示它们负责血细胞和免疫系统的形成（图1）。来自于多种器官的干细胞可能被用于未来的治疗，而 HSCs -----是骨髓移植中重要的成分，已广泛地用于临床治疗 图1 造血干细胞的发育 最近的研究发现骨髓和造血干细胞（HSCs）可产生非造血组织，提示这些细胞可能具有较以前设想的更为广泛的分化潜能。这一过程尚需进一步用实验来证实。骨髓细胞是否可产生不同的非造血组织，这些非造血组织是否真是来自于HSCs或来自于其它细胞。如果进一步的研究支持造血干细胞具有可塑性，这无
疑将开创对HSCs的发展潜能的了解，并进一步为临床治疗开辟新的途径。作为HSCs的特征，在较早的综述中已涵盖了关于它们的分化潜能和临床的应用，在此我们只讨论干细胞生物学中出现的能够提供对肿瘤生物学新认识的证据。我们将特别聚焦于干细胞与癌细胞相关的三个方面进行讨论。第一，干细胞与癌细胞在自我更新时有相似的调节机制；第二，瘤细胞有可能来源于正常干细胞的可能性；第三，肿瘤中可能含有“肿瘤干细胞”的观念。“肿瘤干细胞”是一些极少的具有不定的增殖潜能的可驱使肿瘤形成和生长的细胞。贯穿于该综述我们聚焦于造血系统，因为来自造血系统的正常干细胞和癌细胞均已被充分地研究。而且，血癌（也就是白血病）提供了正常干细胞是转化突变的靶细胞和癌细胞增殖是源自肿瘤干细胞的最好的证据。 造血干细胞的自我更新 在干细胞生物学中，最重要的问题之一是理解自我更新的机理。自我更新是至关重要的干细胞功能，因为多种类型的干细胞在动物的生命中持续存在需要有自我更新。此外，来自于不同器官的干细胞可能有不同的发育潜能，所有的干细胞都需要自我更新和调节自我更新与分化之间的相对平衡。了解正常干细胞自我更新的调节机理也是理解癌细胞增殖的基础。因为癌症可被视作未调节的自我更新引起的疾病。造血系统中，就造血干细胞而言，其自我更新能力是多相的不均匀的。多能祖细胞（MultipotentProgenitors）占小鼠骨髓细胞的0.05%，可被分为三群：长期自我更新HSCs；短期自我更新HSCs；和未检出有自我更新潜能的多能祖细胞。这三群细胞形成由长期HSCs至短期HSCs，由短期HSCs至多能祖细胞的过程。如HSCs 的自长期自我更新HSCs至多能祖细胞的成熟过程。这一成熟过程使它们逐渐失去自我更新的潜能而变得更具有丝分裂活性。尽管在小鼠体内是由长期HSCs产生成熟的造血细胞，在致死性辐射小鼠体内短期HSCs 和多能祖细胞的重建只需不到8周时间。 尽管HSCs的表型和功能性特征已被广泛的研究，最基本的问题自我更新是怎样被调节的仍未被回答。在很多研究中发现重组生长因子能引起HSCs有效的增殖，而不能防止HSCs在长期培养中的分化。虽然用确定培养条件来维持培养HSCs的活性已有进展，但该研究也证明了要确定生长因子的结合与引起细胞培养中由HSCs产生祖细胞扩增的数量是极度困难的。 干细胞自我更新调节通路与肿瘤的形成 因为正常干细胞与癌细胞均具有自我更新的能力，似乎有理由提出新生的癌细胞也适用于在干细胞中正常表达的自我更新细胞分裂机制。有证据表明许多与癌细胞相关的经典调节通路可能也调节正常干细胞的发育（图2）。例如，癌基因 bcl-2增强表达防止了细胞的凋亡，结果导致活体内HSCs数量的增加，这表明细胞的死亡在调节HSCs的动态平衡中起作用a
肿瘤干细胞论文
生物技术学院 课程论文 课程名称：干细胞与转化研究 学号： 姓名： 专业班级：生物技术（1）班 成绩： 教师签名：
肿瘤干细胞 摘要：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。而它的生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似，据此我们重新认识了肿瘤的的起源和本质并且得到了临床肿瘤治疗的新的方向和视觉角度。 关键词：肿瘤干细胞，功能，特性，TSC理论 一、肿瘤干细胞简介 肿瘤干细胞定义 AACRl3 (American As．sociation for Cancer Research)2006年给出的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。传统观念认为，肿瘤是由体细胞突变而成，每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。肿瘤细胞生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似，因此，有学者提出肿瘤干细胞(tumor stem cell,TSC)的理论。这一理论为我们重新认识肿瘤的起源和本质，以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度。 肿瘤干细胞的主要功能 肿瘤干细胞对肿瘤的存活、增殖、转移及复发有着重要作用。从本质上讲，肿瘤干细胞通过自我更新和无限增值维持着肿瘤细胞群的生命力；肿瘤干细胞的运动和迁徙能力又使肿瘤细胞的转移成为可能；肿瘤干细胞可以长时间处于休眠状态并具有多种耐药分子而对杀伤肿瘤细胞的外界理化因素不敏感，因此肿瘤往往在常规肿瘤治疗方法消灭大部分普通肿瘤细胞后一段时间复发。 肿瘤干细胞功能的实验依据 从20世纪50年代Southam C．等进行的肿瘤细胞自体/异体移植实验到后来众多实验都证实并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力，只有一小部分肿瘤细胞在体外克隆形成实验中可以形成克隆，在异种移植模型中，只有移植人大量的肿瘤细胞才能形成移植瘤，究竟何种细胞行使肿瘤起源细胞(tumor—initiating cell，T—IC)的功能?目前有两种理论解释，一是随机化理论，它认为肿瘤细胞具有同质性，即每一个肿瘤细胞都具有新生肿瘤的潜力，但是能进入细胞分化周期的肿瘤细胞很少，是一个小概率随机事件。而分层理论认为，肿瘤细胞具有功能异质性，只有有限数目的肿瘤细胞具有产生肿瘤的能力，但这些肿瘤细胞再生肿瘤是高频事件。虽然两种理论都认为只有很少数量的肿瘤细胞能再生肿瘤，但是机制是完全不同的。目前的实验结果倾向于第二种解释，即肿瘤组织中存在数量稀少的癌细胞，在肿瘤形成过程中充当干细胞的角色，具有自我更新、增殖和分化的潜能，虽然数量少，却在肿瘤的发生、发展、复发和转移中起着重要作用，由于其众多性质与干细胞相似，所以这些细胞被称为肿瘤干细胞，肿瘤干细胞能不对称产成两种异质的细胞，一种是与之性质相同的肿瘤干细胞，另一种是组成肿瘤大部分的非致瘤癌细胞。AACRl3 (American As．sociation for Cancer Research)2006年给出的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。 （tumor initiating cell，TIC）肿瘤细胞自体同源移植实验表明，移植瘤细胞数大于106个以上，才能形成肿瘤。体外培养骨髓瘤、人肺癌、卵巢癌及神经母细胞瘤细胞也发现，仅极少细胞能形成集落。这些数量极其稀少，却在肿瘤发生中起主要作用的肿瘤细胞亚群，被称为TIC。