分子营养学研究概况
浅谈分子营养学
朱春森
摘要：自1985年Simopoulos AP博士首次提出“分子营养学”以来，其在阐述营养素与基因如何相互作用以及导致营养相关疾病发生、发展方面取得了许多重要进展。随着多学科向营养学领域交叉渗透，分子营养学必将成为未来营养学研究的重要方向之一。
关键词：分子营养学营养素基因
随着分子生物学理论与实验技术在生命科学领域各个学科之间交叉渗透与应用，产生了许多新兴的学科，分子营养学就是主要基于现代分子生物学原理和技术以及生理学、内分泌学、遗传流行病学等的快速发展和这些新知识向营养学研究领域的交叉渗透而产生的一门新兴的边缘学科。自1985年Simopoulos AP博士首次提出“分子营养学”这个名词以来，分子营养学在阐述营养素与基因如何相互作用以及导致营养相关疾病发生、发展方面取得了许多重大进展。
1 分子营养学概述
分子营养学目前还没有统一正式的定义，即便是有些正在进行此类研究的学者也不知道是在从事这方面的研究，有的学者认为其主要研究营养素与基因之间的相互作用（即营养素对基因表达的调控作用和遗传因素对营养素消化、吸收、分布、代谢和排泄的决定作用），以及二者相互作用对生物体表型特征(如营养充足、营养缺乏、营养相关疾病、先天代谢性缺陷)影响的规律。它为促进健康，预防和控制营养缺乏病、营养相关疾病和先天代谢性缺陷等，而根据不同基因型及其变异、营养素对基因表达的特异调节，制订出营养素需要量、供给量标准和膳食指南，或制定特殊膳食平衡计划等，提供了真实、可靠的科学依据。
分子营养学主要包括以下三个方面的研究内容：1）研究营养素对基因表达的调控作用及机制，并利用营养素促进对健康有益基因的表达和抑制对健康有害基因的表达；2）研究遗传变异或基因多态性对营养素消化、吸收、分布、代谢和排泄的影响，及营养素需要量个体差异的遗传学基础；3）营养素与基因相互作用导致营养缺乏病、营养相关疾病和先天代谢性缺陷的机制及膳食干预的研究。
2 营养素对基因的调控
生命从一开始产生，其遗传物质就决定了该个体的遗传命运。遗传物质主要是各种类型的基因，机体从产生到消亡的一切生命现象，无一不是它们调控的结果。营养素作为重要的环境因素之一，对基因表达会产生直接或间接作用,从而对生命现象产生重要的影响。营养素虽然在短时间内不能改变遗传学命运,但可通过营养素修饰这些基因的表达,从而改变这些遗传学命运出现的时间进程。
人们对营养素可直接、独立地调节基因表达的发现而标志着对营养素功能的认识已深入到了基因水平，是始自上个世纪80年代，这不仅对预防疾病、促进健康和长寿有着十分重要的意义,而且将推动人们重新全面、深入地认识营养素的功能。
2.1 营养素对基因调控的机制
2.1.1 营养素对基因调控的特点
几乎所有的营养素对基因的表达都有调节作用，其作用特点是:1）一种营养素可调节多种基因的表达；2）一种基因表达又受多种营养素的调节；3）一种营养素不仅可对其本身代谢途径所涉及的基因表达进行调节，还可影响其它营养素代谢途径所涉及的基因表达；4）营养素不仅可影响细胞增殖、分化及机体生长发育相关基因表达，而且还可对致病基因的表达产生重要的调节作用。
2.1.2 营养素对基因表达的调控水平
真核基因的表达是一个多阶段的过程，其基因表达的调控也是在多阶段水平上来实现的，即大致可分为转录前、转录、转录后、翻译和翻译后等5个水平。营养素可在基因表达的所有水平上对其进行调节，虽然不同营养素各有其重点或专一调节水平，但绝大多数营养素对基因表达的调节发生在转录水平上。
2.1.3 营养素对基因表达的调控途径
营养素本身或其代谢产物可作为信号分子，作用于细胞表面受体或直接作用于细胞内受体，从而激活细胞信号转导系统，并与转录因子相互作用激活基因表达，或直接激活基因表达。
主要途径有：1)cAMP或cGMP蛋白激酶途径；2)酪氨酸激酶系统 (以上两个途径主要是通过对一些转录因子和P或辅助因子的磷酸化和去磷酸化作用，从而影响这些因子激活基因转录的活性)；3)离子通道和P或磷酸肌苷酸介导的途径；4)细胞内受体途径，细胞内受体可以是催化反应的酶，也可以是基因表达的调控蛋白，大多数营养素对基因表达的调控是通过细胞内受体途径实现的。
2.2几种营养素对基因表达的调控
饮食中蛋白质的摄入量，通过调控尿素循环中酶转录所需要的mRNA数量，来影响机体尿素的合成。蛋白质饮食可使尿素循环中鸟氨酸甲酰转移酶、氨甲酰磷酸合成酶、胱氨酸及精氨酸酶等mRNA水平增高，活性增强，从而增加尿素合成。同样，饥饿状况也在转录水平对尿素合成酶基因进行调控，影响尿素合成。
脂肪合成所需的脂肪酸合成酶的基因，是协同表达的它在转录和翻译这两水平均受营养素的调控。膳食中的脂肪酸的种类和质量可调控脂肪酸去饱和酶的活性，改变生物膜的组成和特性，继而影响镶嵌在膜中的蛋白质的结构和活性，改变细胞膜的流动性，改变炎性物质如前列腺素白三烯、血小板活化因子等的释放，从而影响机体代谢和对感染、创伤等应激状态的反应。目前发现，X-3和X-6多不饱和脂肪酸可直接调控细胞核内的生化过程，影响脂肪酸合成酶基因中启动基因区的核苷酸顺序，在基因转录水平上影响了该酶的合成，与多种疾病的病因!疾病发展和转归有关，如高胆固醇饮食可诱发灵长类动物的动脉粥样硬化。
矿物质和一些微量元素参与哺乳动物基因表达的调控，或通过第二信使发挥调控作用。铜、铁、锌、铬和锰等等金属元素是构成许多金属酶元素，参与体内众多代谢过程。维生素参与体内各种生化代谢过程，在核酸代谢过程中起着非常重要的作用，如维生素A 与其受体结合成活性复合物，促进基因表达、转录和翻译，合成特异蛋白，在抗癌、防癌中起着重要作用。近年来，维生素A的衍生物维甲酸在治疗白血病上已取得了举世瞩
目的成果。维生素B
1、维生素B
2
、维生素B
6
及维生素PP等水溶性维生素均以辅酶的形式
参与机体一系列重要代谢过程，影响核酸代谢和碱基合成。叶酸作为一碳单位的载体参与生物合成。维生素B
12
可促进甲基形成、转移及DNA的生物合成，从而促进红细胞的成熟；维生素C参与机体许多重要代谢过程，与蛋白质的合成密切相关，具有多方面防病和治病作用。
基因表达的转录后调节是控制许多基因的下一个阶段，如转铁蛋白的合成需有一种铁蛋白反应要素与铁蛋白mRNA结合后才能被翻译，当铁存在时，其与铁蛋白反应要素结合，导致翻译起始点暴露，细胞会很快合成转铁蛋白；而当铁缺乏时，这一起始点被铁蛋白反应要素所覆盖，起负调控作用，转铁蛋白合成就很快停止；事实上，许多mRNA的翻译都以这种方式受到各种营养素的控制，一旦mRNA从细胞核转移到细胞质，并且附着在核糖体上，翻译就可开始；翻译后修饰包括许多变化，如凝血酶原合成就是一个例子。凝血酶原含有大量谷氨酸残基，在有维生素K时，这些残基被羧化，这种翻译后的改变导致此种合成的蛋白质结合钙的能力显着增加，这样有功能的凝血酶原得到表达。这是营养素如何影响基因表达的一个典型例子，在这个例子中，营养素的作用位点就是蛋白
质翻译后修饰的位点；从这一点推理，可以认为营养素的过剩会通过改变基因产物发挥作用的周围环境来影响基因表达。
3基因对营养素吸收、代谢和利用的影响
基因具有多态性，如果基因多态性存在于与营养有关的基因之中，就会导致不同个体对营养素吸收、代谢和利用存在很大差异，并最终导致个体对营养素需要量的不同。
3.1 维生素D受体基因多态性对钙吸收的影响
影响钙的吸收有很多因素，其中最重要的因素之一是受遗传因素的影响，其中由于维生素D受体(VDR)基因多态性对钙吸收的影响，因此有可能是影响钙吸收不同的遗传因素之一。VDR基因由于碱基突变，形成了3种基因型，即bb基因型、BB基因型和Bb基因型。携带有不同基因型的人其钙的吸收量是不同的，bb基因型是钙吸收较高的基因型，而BB基因型的人其钙的吸收率要比其他2种基因型的人低，所以，针对BB基因型人群，钙的推荐供给量(RDA)要适当高一些。
3.2 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性对叶酸需要量的影响
按照目前人的推荐的叶酸每日摄入量(RDI，美国标准)，即使某一人群叶酸的供给量达到这一标准，仍有部分个体发生叶酸缺乏症状，其原因是叶酸代谢发生了障碍。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFY)催化生物性可逆的还原反应，将5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，同时脱去一个甲基供体给同型半胱氨酸，从而合成蛋氨酸。目前研究发现，MTHFY基因第677位的碱基发生了由CyT的突变，产生了该基因的3种等位基因多态性，即C/C、C/T和T/T3种基因型；同时由CyT的突变造成了该基因所编码的MTHFY 中的氨基酸也发生了突变，即由Ala(丙氨酸)yVal(缬氨酸)，由此可产生该酶的3个相应表型，即Ala/Ala(野生型)、Ala/Val(杂合型)、Val/Val(突变纯合型)。上述这种突变增加了酶的热不稳定性，使其不能与MTHFY反映中的辅酶(FAD)结合，而使该酶活性降低，致使同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化发生障碍，导致同型半胱氨酸在血中和尿中浓度增加，同时使得叶酸的需要量也发生了变化。携带有C/C基因型人群中血液中叶酸水平最高，携带C/T基因型者血中叶酸水平较高，而携带T/T基因型者血中的叶酸水平最低。不同种族人群的MTHFR3重基因多态性的分布频率不同，但目前所制订的叶酸推荐摄入量(RNI)是针对一般人群并是在假设这些人群是正常的情况下制订的，而没有考虑T/T突变纯合型这部分个体的特殊需要，因此为避免叶酸缺乏造成的危害，对这部分特殊人群应制订更高的叶酸供给量。
3.3 载脂蛋白基因多态性对血脂代谢的影响
载脂蛋白是结合血脂并运输到机体各组织进行代谢和利用的蛋白质。大量的研究发现载脂蛋白基因发生突变，形成不同等位基因型多态性，并进一步形成不同表型的载脂蛋白，可影响血脂代谢和利用，从而影响高脂血症、动脉粥样硬化及心脑血管疾病的发病率。
4 营养素与基因相互作用对机体的影响
虽然许多疾病，主要包括先天代谢性缺陷和慢性疾病，其发生是由营养素(当然还包括其它环境因素)与基因相互作用的结果，但二者相互作用的方式不同，在疾病发生中所起的作用亦不相同。有人将营养素、基因和疾病三者的关系用5种模型进行了描述：1）基因型决定了某种营养素是危险因素，然后该种营养素才导致疾病，如苯丙酮尿症，患有该病的个体，体内编码苯丙氨酸羟化酶的基因突变，导致该酶缺乏，不能将苯丙氨酸代谢为酪氨酸而造成苯丙氨酸在体内堆积，进而引起疾病，因此该酶的基因突变决定了苯丙氨酸是危险因素，苯丙氨酸可直接导致疾病；2）营养素可直接导致疾病，基因型不直接导致疾病，但可在营养素导致疾病过程中起促进或加重作用；3）基因型可直接导致疾病，营养素不直接导致疾病，但可在基因型导致疾病过程中起促进或加重作用；4）营养素与基因型相互作用，共同导致疾病，而且二者均是导致疾病危险性升高所必需的，
如葡萄糖262磷酸21脱氢酶缺乏所导致的疾病，该酶缺乏时，如果不吃蚕豆不会发生溶血性贫血；该酶不缺乏时，即使吃了蚕豆也不会发生溶血性贫血；只有该酶缺乏而且还吃了蚕豆的个体才会发生严重的溶血性贫血；5）营养素和基因型均可单独影响疾病的危险性，若二者同时存在，可明显增加疾病危险性(与单一因素存在相比)。这些模型可使人们更好地理解营养素与基因在疾病发生中的作用。
在单基因突变所导致的先天代谢性缺陷(亦称单基因疾病)过程中，营养素与基因相互作用的方式及分子机制已经非常清楚，并且是营养素与基因相互作用导致疾病的最典型例子。而在许多多基因疾病如肥胖、糖尿病、高血压、骨质疏松、冠心病等发病过程中，虽然已发现是营养素与基因相互作用的结果，但由于还没有真正发现与这些疾病有关的主要基因，因此营养素与基因相互作用的机制还不十分清楚。随着人类基因组、食物基因组计划完成之后，必将加快这些慢性病的发病分子机制的研究步伐，并为最终利用分子营养学理论预防和控制慢性疾病的发生提供重要科学依据。
5 小结
分子营养学的出现，拓展了营养学研究的领域和视野，为营养学研究开创了新的篇章。随着分子生物学等学科的交叉渗透，分子营养学也必将成为未来营养学研究的重要方向之一。
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