肺部真菌感染的诊治进展2

作者单位:南京军区南京总医院呼吸科,江苏南京210002

E -mail:shichen56@hot m ail 1com

专家笔谈专辑?内科常见疾病诊治进展

肺部真菌感染的诊治进展

施　毅

【文章编号】1005-2194(2007)01-0008-04 【中图分类号】R5 【文献标志码】A

【关键词】　肺部感染;真菌;诊断;治疗

Keywords Pul m onary infecti on;Fungus;D iagnosis;

Therapy

施毅,男,医学博士,教授,主任医师,博士生导师。现任南京军区南京总医院呼吸科主任,南京军区呼吸病研究所所长。兼任美国胸科医师学会资深会员,中国医师协会呼吸医师分会常务委员,中华医学会呼吸病学会感染学组成员,江苏省呼吸病学会副主任委员,江苏省中西医结合学会呼吸系统专业委员会副主任委员,

南京市医学会结核和呼吸专科分会副主任委员,南京军区呼吸内科专业委员会主任委员。《医学研究生学报》副主编。主编专著《现代肺部感染学》、《现代肺部真菌病学》、《现代呼吸病治疗学》等。

近年来,肺部真菌感染呈持续增多趋势,这与人类平均寿命延长,肿瘤化疗、器官移植等免疫缺陷患者增多,以及广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等药物的广泛应用密切相关。一旦发生肺部真菌感染,应尽早进行抗真菌治疗,这是降低肺部真菌感染病死率的关键。但肺部真菌感染临床诊断不易,往往被误诊为细菌性肺炎,或仅凭痰培养分离出真菌而作出诊断,造成漏诊或误诊。而对于抗真菌治疗,不合理用药亦较常见。本文拟就侵袭性肺部真菌感染(invasive pul m onary fungal infecti ons,I PF I )的诊断、常见I PF I 的治疗等方面进行阐述。

1　肺部真菌感染的定义

侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染,其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。以往曾称为深部真

菌感染或系统性真菌感染(SF I ),目前建议统称为侵袭性真菌感染。I PF I 是指真菌引起的支气管肺部真菌感染,但不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者,痰液真菌培养阳性,大多为真菌在呼吸道寄生,或称为定植;后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作,如变应性支气管肺曲霉病。I PF I 分为原发性和继发性2种类型,前者是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染,而后者是指伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染,在临床上较为常见。

2　肺部真菌感染的流行病学

在免疫功能正常的人群中,真菌引起的侵袭性真菌感染少见。但在高危人群,如白血病、获得性免疫缺陷综合征、骨髓干细胞移植等患者中,真菌性肺炎的发病率在逐渐增加。1999年,美国院内感染血培养病原菌分离率,念珠菌属已占到包括细菌在内的所有病原菌的第4位。北京协和医院报道,在感染科病房真菌感染的149例中,

134例为SF I ;发病例数从1981—1986年的每年18例次增

加至1996—2001年的每年75例次。2003年,北京协和医院15例真菌败血症的致病菌谱依次为白念珠菌(26%)、热带念珠菌(20%)、近平滑念珠菌(20%)、酵母样菌

(20%)、曲霉

(7%)和清酒念珠菌

(7%)。2005年,

南京军区南京总医院30例侵袭性真菌感染的致病菌谱依次为曲霉

(31%)、白念珠菌

(24%)、光滑念珠菌

(17%)、热带念珠菌(13%)、新生隐球菌(3%)、克柔

念珠菌(3%)、近平滑念珠菌(3%)等。目前认为,引起I PF I 常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要是毛霉)和肺孢子菌等。但哪一种真菌占致病的主要地位一直存在争议。美国对1988—1997年确诊的140例肺部真菌感染进行分析,最常见的病原菌依次为曲霉(57%)、隐球菌(21%)和念珠菌(14%)。而我国报道1986—1998年127例肺部真菌感染的病原菌依次为念珠菌(7915%)、曲霉(1118%)、毛霉(319%)、青霉(319%)和隐球菌(0178%)。这种病原谱的差异

主要是因为肺部真菌感染的诊断标准不同所致,国外学者通常以肺组织病理学或肺组织真菌培养作为确诊依据,而我国通常以痰或支气管灌洗液真菌培养结果作为诊断依据。国内曹彬等按照欧美2002年颁布的侵袭性真菌感染诊断标准回顾性分析2002—2006年北京协和医院诊断的152例肺部真菌感染病例,在确诊的38例中病原菌依次为曲霉(3915%)、隐球菌(3412%)、毛霉属(1015%),而念珠菌仅有2例(513%);在临床诊断的病例中致病菌以曲霉和曲霉加念珠菌占第1位,而在拟诊病例和定植病例中以单纯念珠菌占首位。

综上所述,目前侵袭性真菌感染仍然以念珠菌感染为主,但发病率呈下降趋势,其中白念珠菌虽然占主要地位,但呈下降趋势,而非白念珠菌明显增加,主要为克柔念珠菌和光滑念珠菌的比例上升。此外,曲霉感染的比例逐年上升,并可能是引起I PF I的主要病原菌,而且感染后的病死率很高。隐球菌感染的比例也在上升。同时,已出现对氟康唑、二性霉素B耐药的菌株,并有增加的趋势。

3　肺部真菌感染的检测方法

I PF I的真菌学检查主要包括以下几方面:培养加涂片镜检、组织病理学检查、抗体和抗原检测、PCR检测等。

确诊I PF I主要依靠肺组织活检病理学检查,有真菌侵袭和相应炎症反应与肺部损害的证据(如HE染色、P AS染色、银染色等),以及无菌腔液(如血液、胸腔积液、肺穿刺抽吸液等)真菌培养阳性。因此,当临床上怀疑侵袭性真菌感染时,应尽可能多次抽取血液及其他正常无菌腔液和组织标本进行培养;在患者病情允许时及早行经皮肺穿刺活组织检查,或经内镜、剖胸手术取得肺活检标本以明确诊断。

临床实际工作中,并非所有患者均能得到组织病理学诊断依据,而临床病情的发展又需要及时诊断和治疗,故合格的呼吸道分泌物标本的微生物学检查就成为临床诊断I PF I的重要依据之一。但临床最常用的痰液真菌培养阳性并不能区分真菌污染、定植和感染,所以不能作为确诊的依据。即使作为临床诊断的依据,也应该多次培养阳性才有参考价值,其目的是尽可能排除真菌污染和定植。在免疫功能正常的患者,甚至经纤维支气管镜下保护性毛刷取得的标本真菌培养阳性也可能为污染或定植,尤其是念珠菌,不能作为侵袭性感染的依据。但合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性,或发现肺孢子菌包囊、滋养体、囊内小体则有临床意义,因为在气道内很少有隐球菌和肺孢子菌的定植。

I PF I时肺部影像学改变通常无特异性。但侵袭性肺曲霉感染的病理基础是曲霉侵犯肺小血管,形成出血性肺梗死,可以出现典型的影像学改变。其机制是,当肺小血管梗塞后局部形成肺结节或实变病灶,常位于肺外周近胸膜处,肺部呈单发或多发病灶,病灶周围出血,在影像学上表现为晕轮征;10～15d后肺结节病灶或肺实变区开始液化、坏死,影像学上出现空洞或新月征。上述表现在感染的急性期经常可见,可作为诊断侵袭性肺曲霉感染的主要诊断依据之一。此外,影像学上两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,同时伴有低氧血症,应高度警惕肺孢子菌感染。

血液标本中真菌细胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原(G M)和1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)的检测,是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一,其敏感性和特异性均达到80%以上。G M检测对诊断侵袭性曲霉感染有临床意义,可在临床症状和影像学改变尚未出现前数天表达阳性,对高危患者连续动态检测(每周2次)具有早期诊断价值。但少数情况下可出现假阳性,如使用半合成青霉素、食用牛奶制品等。此外,新生隐球菌感染时可出现G M检测假阳性结果。1,3-β-D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉菌等真菌细胞壁中,因此G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染,一般在临床症状和影像学改变出现数天后表达阳性。尤其重要的是真菌定植时G试验呈阴性,因此G试验对诊断侵袭性真菌感染有临床意义。需要注意的是,隐球菌由于细胞壁没有1,3-β-D葡聚糖成分,G试验则呈假阴性;接合菌也可呈假阴性。而静脉使用白蛋白或γ-球蛋白时G试验可呈假阳性。

血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义,但不能用于早期诊断。应用PCR方法(包括二步法、巢式和实时PCR技术)检测血液、支气管肺泡灌洗液中的各种真菌特异性DNA,具有较高的敏感性和特异性,但易污染,且缺乏标准化,其临床诊断还有待进一步研究。

4　肺部真菌感染的诊断

I PF I之所以诊断较为困难,主要是因为其临床表现不典型;合格的标本获取不易,危重病人通常又难以承受能够明确诊断的侵入性检查;继发性感染常呈双重感染或复合菌感染,难以确定感染的主次;实验室检查手段仍然有限,并有时效性,而且结果的评判困难,难以确定病原性;所以诊断必须综合考虑4方面因素:宿主危险因素、临床表现、影像学改变和实验室检查。

I PF I的诊断标准一直存在争议,至今尚未统一。为了规范我国的I PF I的诊断和治疗,中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论,参照欧美国家的相关诊断和治疗指南,并结合中国国情,制定出I PF I的诊断和治疗原则(草案)。这一指南性文件明确指出,临床上诊断I PF I时要充分结合宿主因素,除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病,并将诊断分为确诊(p r oven)、临床诊断(p r obable)及拟诊(possible)3个级别。

411　诊断依据

41111　宿主因素　(1)外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数<015×109/L,且持续>10d以上;(2)体

温>38℃或<36℃,并伴有以下情况之一:①之前60d 内出现过持续的中性粒细胞减少(>10d);②之前30d 内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗;③有侵袭性真菌感染病史;④患有获得性免疫缺陷综合征;⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征;⑥持续应用类固醇激素3周以上;

⑦有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住I CU,长期使用机械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。

41112　临床特征　(1)主要特征:①侵袭性肺曲霉感染的胸部影像学特征:早期出现胸膜下结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约10～15d后肺实变区出现空腔阴影或新月征;②肺孢子菌肺炎的影像学特征:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症。(2)次要特征:①肺部感染的症状和体征;②影像学出现新的肺部浸润影;③持续发热96h,经积极的抗菌治疗无效。41113　微生物学检查　(1)合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性;(2)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性;(3)合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性;(4)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体;(5)血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(G M)检测连续2次阳性;(6)血液标本真菌细胞壁成分1,3 -β-D葡聚糖抗原(G试验)连续2次阳性;(7)血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性。

412　诊断标准

41211　确诊　至少符合1项宿主因素,肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据。(1)真菌:肺组织标本检出菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌),并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸腔积液或血液真菌培养阳性,但血液中的曲霉属和青霉属(除外马尼菲青霉菌)真菌培养阳性时需结合临床,要排除标本污染。(2)酵母菌:肺组织标本检出酵母菌细胞和(或)假菌丝。肺组织标本、胸腔积液或血液酵母菌培养阳性,或经镜检发现隐球菌。(3)肺孢子菌:肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

41212　临床诊断　至少符合1项宿主因素,肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据。41213　拟诊　至少符合1项宿主因素,肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

413　诊断程序　原发性I PF I多见于社区获得性感染,宿主可以没有真菌感染的危险因素,临床过程相对缓和,凶险程度较轻,临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性I PF I大多为医院获得性感染,宿主存在比较明确的真菌感染高危因素,临床过程急骤和凶险,需综合分析和判断,及时行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗。5　常见I PF I的抗真菌治疗

I PF I演变迅速,病死率高,需要采取综合性防治措施,而不是一味地依赖抗真菌药物治疗。因此,I PF I的治

疗原则包括:以预防为主;积极处理原发病,尽可能去除危险因素;加强支持治疗;包括全身和局部治疗的综合治疗;以及及时地抗真菌治疗,合理选用抗真菌药物。

侵袭性真菌感染的抗真菌治疗策略可分为4个阶段: (1)对未发生侵袭性真菌感染的高危患者进行预防性治疗;(2)对可能发生侵袭性真菌感染(拟诊)的患者进行经验性治疗;(3)对很可能发生侵袭性真菌感染(临床诊断)的患者进行先发治疗(或称按临床诊断治疗,即很可能发生侵袭性真菌感染,但尚缺乏明确的阳性辅助检查结果前进行的治疗);(4)对确诊患者进行目标治疗。对于I PF I应及早给予抗真菌药物治疗,可以大大降低病死率。治疗常需静脉给药,疗程一般6～12周以上。严重感染者应采用有协同作用的抗真菌药物联合治疗。511　支气管-肺念珠菌病　白念珠菌感染应用氟康唑,亦可选择伊曲康唑、二性霉素B(或含脂质制剂)、卡泊芬净或伏立康唑治疗。非白念珠菌仍然以氟康唑为首选,但对光滑念珠菌和克柔念珠菌,由于其对氟康唑的耐药性在增加,推荐优先选择二性霉素B、伏立康唑或卡泊芬净治疗。对于重症患者可以联合用药,通常为二性霉素B 联合5-氟胞嘧啶(5-FC)或氟康唑治疗。

512　侵袭性肺曲霉病　传统治疗应用二性霉素B,若不能耐受可使用二性霉素B含脂制剂。目前认为可以选用伊曲康唑,或先使用二性霉素B2～3周后改为伊曲康唑。

I PF I危重患者抢救时亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种抗真菌药物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效。

513　肺隐球菌病　常需根据患者免疫功能状态的不同而选用不同的治疗药物,对于轻度感染或无危险因素的患者可以单用氟康唑,对播散型肺隐球菌病或病变虽然局限但宿主存在免疫损害时,推荐二性霉素B(可联合5-FC)或氟康唑,疗程8周至6个月,重症患者先用二性霉素B (或合并5-FC),病情好转后改用氟康唑维持治疗。如果患者无法耐受首选治疗,可用二性霉素B脂质体。

514　肺接合菌病(如肺毛霉菌病)　目前惟一有效的治疗是二性霉素B,或与5-FC联合使用。此外,控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉菌病的治疗十分重要,同时应提高细胞免疫功能,并进行全身支持治疗。局限性病变能承受手术者可手术治疗。515　肺孢子菌(旧称卡氏肺孢子虫)肺炎　急性重症患者(呼吸空气时Pa O

2

≤70mm Hg,1mm Hg=01133kPa)复方新诺明是首选药物,静脉滴注,疗程21d。亦可选用泼尼松+克林霉素+伯氨喹;或喷他脒。非急性轻中症患

者(呼吸空气时Pa O

2

>70mm Hg)应用复方新诺明口服,或氨苯砜+甲氧苄氨嘧啶(T M P)口服,疗程21d。

另选方案为克林霉素+伯氨喹口服。

516　肺组织胞浆菌病　病情相对较轻的普通患者可选用氟康唑、伊曲康唑或伏立康唑等治疗。重症患者,包括严重的肺部感染、进展迅速以及口服治疗无效的患者首选二性霉素B或其含脂制剂治疗,见效后改用伊曲康唑维持治疗;也可用二性霉素B全程治疗,常用于慢性肺型或进展型播散性组织胞浆菌病。

2006-10-11收稿　本文编辑:金莅颖

作者单位:北京大学第三医院心内科,北京100083 E-mail:haiyanli1027@hot m ail1com 专家笔谈专辑?内科常见疾病诊治进展

慢性心力衰竭的诊治进展

郭静萱,李海燕

【文章编号】1005-2194(2007)01-0011-03 【中图分类号】R5 【文献标志码】A 【关键词】　心力衰竭,慢性;血管紧张素转换酶抑制剂;β-受体阻滞剂;利尿剂

Keywords　Chr onic heart failure;Angi otensin-converting enzy me inhibit ors;Beta-adrenocep t or antagonists;D

iuretics

郭静萱,女,主任医

师,教授,博士生导师。

1961年毕业于北京医学院医

疗系,1981年赴美国进修学

习心血管疾病的诊疗及心导

管技术。发表学术论文160

余篇,参编专著6部,荣获

北京市及卫生部科学技术进

步二等奖2项,参加“八

五”攻关课题3项、“九五”

攻关课题4项。曾任中国心

电生理和起搏研究会委员、全国风湿病学会委员。现任卫生部药品评审专家、卫生部远程会诊专家。兼任中华医学会北京心血管分会委员、中国老年保健协会理事、《中华心血管病杂志》编委、《中国介入心脏病学杂志》副主编、《中国循环杂志》副主编、《北京医科大学学报》编委、北京医科大学老年研究中心副主任、北京医科大学激光医学及心血管研究所常委等;是美国纽约学院会员、国际心脏研究学会会员。1992年被评为卫生部优秀教师,享受国务院颁发的政府特殊津贴。

心力衰竭是由于任何原因引起的心肌结构和功能的变化,导致心室充盈和射血障碍而引起的一组临床综合征。心力衰竭是各种心血管疾病发展的最后阶段。目前美国心力衰竭患者达到500万人,每年新增病例55万人,预计至2030年可能上升到1000万人。老龄化与各种危险因素增加是心力衰竭发病率增长的主要因素。年龄超过65岁的老年人心力衰竭患病率达到10‰,大约80%的心力衰竭住院患者年龄超过65岁。心力衰竭发病率高,年存活率与恶性肿瘤相仿。心力衰竭已成为主要的公共卫生问题。

2005年9月20日,美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病协会(AHA)出版了最新的慢性心力衰竭诊疗指南。新版指南继续沿用2001年版本,将心力衰竭综合征的发展过程分为4个阶段。这种分类强调心力衰竭危险因素的控制和早期干预治疗的重要性,这种分期是对NYHA 心功能分级的补充和完善。

A期:心力衰竭高危,但是没有器质性心脏病或心力衰竭症状。这类患者包括高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、有心肌病家族史或使用心脏毒性药物者。治疗措施:鼓励戒烟戒酒、定期运动,治疗血脂紊乱、高血压、糖尿病等。对适宜患者使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)。

B期:有器质性心脏病但无心力衰竭症状。这类患者包括曾患有心肌梗死、左室收缩功能不全或无症状心脏瓣膜疾病。治疗措施:A期采用的所有措施,对适宜患者使用ACE I和β-受体阻滞剂。

C期:有器质性心脏病并且出现心力衰竭症状。心力衰竭患者的教育是治疗的一个基本方面。治疗措施:A期采用的所有措施,限制钠和液体的摄入,保持理想体重,使用ACE I、β-受体阻滞剂、利尿剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂。

D期:需要特殊干预治疗的难治性心力衰竭。尽管采用强化药物治疗,但是在静息状态下依然存在心力衰竭症