2型糖尿病与脂代谢紊乱

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2型糖尿病与脂代谢紊乱

2 简介 2 型糖尿病与动脉硬化的关系十分密切。

大量流行病学资料证明糖尿病患者发生动脉硬化性疾病的危险比非糖尿病患者高 2-4 倍，即使是新诊断的 2 型糖尿病已有 50%以上的人群患有冠心病。

另外，糖尿病患者合并动脉硬化性疾病后，病变弥散且进展较快。

在死亡原因分析的资料中也显示心脑血管疾病是糖尿病患者的主要死因。

经流行病资料证实形成糖尿病心脑血管疾病的主要危险因素有血脂异常、高血压、高血糖及吸烟等。

对糖尿病伴冠心病的危险因素分析中，血脂异常是最重要的危险因素。

一、糖尿病性血脂异常的定义糖尿病的血脂异常既包括脂蛋白数量和质量的异常又包括脂蛋白代谢的紊乱。

其典型脂谱表现为：

高甘油三酯血症，接近正常的低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平，低高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，小而密的 LDL 和 HDL、餐后脂血症和过多的残粒堆积。

上述脂质异常都有致动脉硬化的作用，共同构成一组相关的危险因素。

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二、糖尿病血脂异常的发生机制为了更容易理解糖尿病发生血脂异常的机制，本文从糖尿病伴发的血脂异常类型分析。

（1）高甘油三酯血症：

高甘油三酯血症是 2 型糖尿病中最常见的血脂异常。

血糖升高的程度和对高脂血症的遗传易感性都可能是决定血中甘油三酯（TG）水平的因素。

TG 升高的原因是富含 TG 的脂蛋白在血中的堆积，包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)及残粒蛋白等。

造成富含 TG 颗粒在血中升高的原因主要有肝脏 VLDL 的过度合成和富含 TG 的脂蛋白粒子的清除障碍，二者均可导致高 TG 血症。

血糖轻度升高者，肝脏 VLDL 合成增多的主要原因是在肥胖和胰岛素抵抗的情况下，游离脂肪酸(FFA)流入肝脏增多。

血糖中至重度升高的未治疗的糖尿病患者，胰岛素抵抗和胰岛素(相对或绝对)缺乏共存，二者同为影响血浆 TG清除的原因，因为脂蛋白脂酶(LPL)活性可显著下降(LPL 的合成和分泌需依赖胰岛素的作用存在)， LPL 是 TG 的水解酶，其活性下降使 VLDL 粒子清除障碍，同时 VLDL 的过剩使 LPL结合位点饱和可进一步导致乳糜微粒聚集和餐后脂蛋白的清除减慢，因此只要糖尿病存在胰岛素的作用不足， LPL 的活性必然下降，血中 TG 的水平就会升高，升高的水平取决于胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的程度。

LPL 活性下降在未治疗的糖尿病的高 TG 血症形成中占重要地

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给予胰岛素或磺脲类药物治疗数周至数月， LPL 活性可恢复到正常，血 TG 水平也相应下降。

此外，糖尿病患者的 VLDL 和 IDL 的成分也有异常。

上述粒子中 TG 和非酯化胆固醇的浓度可增加。

在某些糖尿病患者中高 TG 血症的形成可能与遗传性的脂蛋白代谢紊乱有部分关系。

例如遗传性的 apoE2 纯合子可能有 III 型高脂血症，杂合子LPL 缺陷可能导致严重的高 TG 血症。

由遗传缺陷引起的高 TG 血症，血中 TG 的水平非常高，而且不因血糖的下降显著改变血的 TG 水平。

由糖尿病引起的脂代谢异常可以随胰岛素的使用或降糖药的治疗而减轻，同时一般 TG 的水平呈中等程度以下增高。

高 TG 血症与动脉硬化密切相关，因为①它可影响 LDL 亚组的分布和 HDL 的代谢；②影响餐后血脂；③影响凝血因子；④富含 TG 的脂蛋白（LDL）及残粒体积较小，容易进入动脉壁并被氧化与巨嗜细胞上的受体结合被吞噬，引起动脉硬化。

重点提示 TG 升高的危害：

TG 严重升高＞ 5.6mmol/L(＞500mg /dL)：

急性胰腺炎； TG 轻、中度升高：

患冠心病的危险性增加，尤其是合并 LDL-C 升高者。

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（2）低密度脂蛋白（LDL）低密度脂蛋白（LDL）是胆固醇的主要载体，是胆固醇转运和进入细胞的主要形式。

LDL 的受体是一种糖蛋白，可介导细胞摄取 LDL 及促进 LDL 的降解，正常代谢时 2/3 的LDL 经受体通路清除。

糖尿病状态时，无论是非酶糖化作用还是氧化应激增强，都使LDL本身的结构发生改变，其受体不易识别 LDL 粒子，造成 LDL 受体通路清除受阻，血中 LDL的摄取和清除减漫，同时 LDL 非受体清除增加。

LDL 非受体清除增加使吞噬细胞吞噬了较多含胆固醇的 LDL 粒子，成为泡末细胞沉积在动脉内皮下，形成动脉硬化的早期结构。

另外，与非糖尿病人比较，糖尿病患者的 LDL-C 的浓度可能不高，但有 LDL 成分和性质的异常，还表现为 LDL 粒子相对含 TG 较多而含胆固醇较少,易合成小而密的 LDL，小而密的LDL 较大而疏的 LDL 更具致动脉硬化的危险。

许多横断面的研究均提示 2 型糖尿病患者的LDL 亚型中小而密的 LDL(即 B 型 LDL 或称 LDL III)明显占优势。

Feingold 等的研究发现糖尿病患者小而密的 LDL 水平较年龄、性别、血脂水平相匹配的非糖尿病人群高 2 倍。

香港的一项研究发现非糖尿病人群女性小而密的 LDL 显著低于男性，而在糖尿病组女性和男性小而密的 LDL 水平相似。

在糖尿病患者中小而密的 LDL 水平的性别差异的消失可能解释了女性糖尿病患者较女性非糖尿病者冠心病保护作用相对减弱的部

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 分原因。

2 型糖尿病患者中肝脂酶（HL）活性明显增高， HL 可使富含 TG 的 LDL 脂解，形成小而密的 LDL 增多，同时该研究还发现血浆 TG、胆固醇脂转移蛋白(CETP)和 HL 的改变可分别解释小而密的 LDL 水平变异的 10%、 5%和 3%。

LDL 中致动脉硬化作用最强的是小而密的 LDL，有研究显示其水平升高与发生心肌梗死的危险性是大而轻的 LDL的 3.18 倍。

小而密的 LDL 有以下特点：

①较大而疏的 LDL 易被氧化修饰，更容易被巨嗜细胞氧化、吞噬，促进细胞因子的级联反应，进一步引起血管内皮和平滑肌的损伤。

②与糖蛋白亲和性增加，更易与糖蛋白结合并进一步沉积在内膜中。

③小而密的 LDL 与 LDL 受体(apoB/E 受体)亲和力下降，使血浆 LDL 清除延迟，水平增加。

（3）高密度脂蛋白（HDL）低的高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白 AI（apoAI）水平是 2 型糖尿病中脂代谢紊乱的另一个典型特征。

HDL 的主要作用是在 apoAI 和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）等的作用下将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢(即胆固醇的逆向转运)。

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2 型糖尿病时 HDL 粒子中 TG 含量的增加和 HDL 粒子的非酶糖化亦可能影响胆固醇的逆向转运,而非酯化的胆固醇向 HDL 转运的异常使 HDL 上的 apoAI 和apoAⅡ 分解加速， HDL 降低。

2 型糖尿病中 apoAI 分解速率增加是 HDL-C 水平下降的主要原因。

另外， HDL 粒子的非酶糖化可使其分解加速。

使用胰岛素或口服磺脲类药物治疗或体重下降后 HDL-C 水平可升高。

（4）糖尿病中脂蛋白的修饰糖尿病中脂蛋白的修饰主要有非酶糖基化和氧化两种形式。

①．脂蛋白的糖化：

糖尿病中脂蛋白的糖化相对较非糖尿病者明显，如糖尿病中 apoB 有 2-5%糖化，而非糖尿病者糖化率仅为 1%。

脂蛋白和磷脂上的氨基都可以被修饰，糖尿病患者血浆中可见到糖基化终末产物(AGE)。

糖基化的程度与血糖水平相关。

糖化的 LDL 与 apoB/E 受体的作用有缺陷，使 LDL 在血浆的清除延迟。

糖化的 LDL 在血浆存留时间延长，增加其被氧化修饰的可能，糖化的 HDL 将胆固醇转运出细胞的能力下降。

②．脂蛋白的氧化：

糖尿病状态下，氧化应激增强且抗氧化保护作用下降。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 脂蛋白的氧化可以引起下列生化改变：

①出现脂质过氧化产物②胆固醇、磷脂含量下降③脂蛋白的断裂④脂蛋白体积和密度的下降⑤脂质过氧化的醛基产物和脂蛋白上的赖氨酸基团的加成产物形成使负电荷增加。

以上改变均与脂蛋白的致动脉硬化过程密切相关。

三、糖尿病患者血脂异常的治疗策略及控制目标对糖尿病冠心病危险因素的研究发现脂代谢异常的的重要性高于血压和血糖。

因此，深入认识糖尿病脂代谢异常的发生机制并制订更有针对性的治疗方案意义重大。

在 UKPDS 研究中表明，糖尿病患者形成冠心病的五大危险因素依次为：

LDL-C 升高、 HDL-C 降低、高血压、高血糖和吸烟，同时UKPDS 的结果提示：

LDL-C 每降低 1mmol/L， HDL-C 每升高0.1mmol/L， HBA1C 每降低 1%，收缩压每降低 10mmHg,CHD 发病相对危险分别下降 36%、15%、 11%和 15%。

值得注意的是，在临床治疗中达到上述目标并非难事，但病人将受益很大。

因此，美国糖尿病学会对糖尿病患者调脂治疗中，强调首先要降低糖尿病患者LDL-C 的水平，其次是 HDL-C 和 TG 水平的治疗。

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另外，糖尿病患者血脂异常与非糖尿病人不同之点在于前者血脂异常的形成中主要是胰岛素的作用不足造成，所以糖尿病的血脂异常的治疗首先要进行血糖的处理（包括胰岛素或降糖药），降糖治疗可以使血脂水平和脂蛋白的结构改善，一般认为可使 TG 明显下降、LDL-C 下降 10-15%、 HDL-C 水平改善不明显，但是血糖下降可以改善脂蛋白粒子的结构。

在降糖治疗后如果血脂水平仍然不达标，才开始采用调脂药物治疗。

具体治疗方法见后。

●对于女性糖尿病 HDL-C 的水平应该增加 10 mg/dl 血脂控制目标：

糖尿病应视为与冠心病具有等同危险的疾病，因此其血脂控制目标应与冠心病预防目标相同。

以下是 ADA(2002 年)指南推荐的血脂达标标准：

●对于女性糖尿病 HDL-C 的水平应该增加 10 mg/dl （一）非药物治疗与非糖尿病人相同，合理的饮食结构、增加体力活动、戒烟和减肥都对糖尿病患者的血脂改善有助。

应该做为基础治疗。

（二）药物治疗糖尿病患者的血脂治疗的首要目标是 LDL-C、其次是 HDL-C、然后是 TG 水平。

血脂达标值在不同指南中稍有差异，但总体原则一致。

（1）降低 LDL-C：

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①他汀类药物：

常用药物有阿托伐他丁（立普妥）、辛伐他丁（舒降之）、普伐他丁（普拉固）、血脂康等。

这些药物效果肯定，调脂能力为降低血清总胆固醇水平22-42%、降低 LDL-C 为 23-55%、降低 TG 水平为 10-45%、升高HDL-C 水平 4-15%，安全性也很好。

在医生指导下合理使用，不但能纠正血脂异常，还可以改善内皮功能、抑制血小板功能、抗血栓形成、抑制炎症反应，同时对已经形成的动脉硬化斑块有较好地稳定作用，对防止进一步的斑块破裂造成心肌梗塞或脑梗塞有肯定的作用。

多数研究结果提示，通过降低血中LDL-C、升高 HDL-C、降低 TG 等水平，可明显减少包括急性心肌梗死及冠心病死亡在内的的各种冠心病事件，还可降低总死亡率。

使用中注意检查肝功和肌酶，如果正常，是非常安全的药物。

但是必须注意他汀类药物与烟酸、贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢酶素、红霉素及 CYP3A4 抑制剂合用可能引起横纹肌溶解症，如果临床需要联合用药则尽可能小剂量联合使用，并且密切监测肝功能、血肌酶及肾功能等安全性指标。

一旦出现严重不良反应，应及时停药并做对症处理。

②树脂类（胆酸鳌合剂）：

此类药物也有降低胆固醇的效果，但由于作用和安全性较他汀

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类药物差，所以仅作为必要时的联合用药。

（2）升高 HDL-C：

①任何改善胰岛素抵抗的措施都有轻度升高 HDL-C 的作用，例如增加体力活动、减肥等，都应该作为基础治疗的方法之一。

②贝特类药物：

常用药物有非诺贝特（力平之）、吉非贝齐（诺衡）洁脂等。

调脂能力为降低血清 TG 水平 20-60%、降低总胆固醇水平10-30%、升高 HDL-C 水平 10-30%。

这类药物降低 TG 和升高 HDL-C 水平效果显著，安全性也很好。

注意监测肝功能、血清肌酶和肾功能，联合用药注意事项同上。

③烟酸类及其衍生物：

此类药物升高 HDL-C 水平效果强于贝特类药物，但是烟酸类达到升高 HDL-C 水平的效果时，每日用量高达 2-3 克，会引起严重的不良反应，例如血尿酸升高、血糖升高、面色潮红等，因此在糖尿病患者中禁止使用烟酸作为调脂药。

烟酸类衍生物的不良反应较小，可以酌情选用。

（3）降低血 TG：

①对糖尿病患者而言，虽然高 TG 血症是其血脂异常的特征之一，但多数患者的TG 水平在血糖控制满意后得到明显改善，所以轻度升高的 TG 水平，不要在血糖未控制前立刻使用降低 TG 的药物。

②在血糖控制满意后， TG 水平仍然未达标时可以选用贝

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特类药物，此类药物降低TG 水平为首选，降低血清 TG 水平在20～60%，效果及安全性见上述。

另外大剂量他汀类药物也有较好的降低 TG 的效果。

治疗应首先控制血糖；同时减轻体重、运动和戒酒； TG＞11.3mmol/L 者有发生急性胰腺炎的危险，应严格限制脂肪摄入(＜总热量的 10%)；推荐使用吉非罗齐、非诺贝特(肾脏病时应慎用)或大剂量他汀类药物。

（4）混和高脂血症：

①.如果 LDL-C 增高为主，首选他汀类药物，此时 TG 和HDL-C 异常得到部分改善，且距离达标差距不大，可进一步加大他汀类药物的用量。

②.如果 LDL-C 增高为主，但是 TG 和 HDL-C 异常也十分显著，同时单纯他汀类药物的使用不能完全纠正上述异常，可考虑他汀类药物联合贝特类药物，联合的注意事项见他汀类药物使用部分。

其他类调脂药诸如树脂类、烟酸类由于效果及安全较差，均属二线联合用药，由于本文篇幅有限，不在此详述。

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