2017CPIC遗传药理学指导华法林剂量指南解读
华法林治疗指南
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT 值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR 在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林4～5mg／d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年
遗传药理学在临床用药中的作用
遗传药理学在临床用药中的作用 遗传药理学是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的新兴学科，遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果，从而引起药物治疗效果的差异。对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来调整药物的使用方法，以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。 ■选择药物 对于存在遗传差异的不同人群，相同的治疗药物，特别是那些药效差异与基因改变有关的药物可能产生不同的，甚至是完全相反的作用，因此根据遗传药理学的检测结果可以帮助临床选择合适的药物，指导临床药物治疗方案的设计。 目前，我们已经知道了许多药效、毒性与基因多态性有关的药物，其中某些基因型检测已开始用于临床。例如癌症的化疗，由于绝大多数化疗药物都有强烈的毒副作用，应用遗传药理学信息可明显提高化疗的安全性。目前，主要集中于癌症化疗药物的代谢酶与化疗药物耐药相关基因的多态性研究。在用硫鸟嘌呤为癌症患者进行化疗时，由于红细胞中转甲基酶活性降低，使药物不能钝化降低其毒性，一些患者出现了严重的由于血药浓度的急剧升高而发生的毒性反应，甚至有死亡病例。而通过基因型检测可以筛选出弱代谢人群，为他们选择其他的药物进行治疗或调整治疗剂量，从而降低了严重不良反应的发生率。从瘤体等部位中分离出的有关耐药基因的多态性数据可以用来选择高敏感性药物，提高化疗效果，如长春碱、紫杉醇等。治疗前通过遗传基因筛选可以确定某种治疗方式的有效人群，如群司珠单抗（trastuzumab）这种药物是一种治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体，只有对于肿瘤细胞HER2基因高表达的患者使用才可达到较理想的治疗效果，因此患者在接受该种治疗前要先进行标识物实验。随着该领域的研究发展，遗传药理学有效标示物在临床治疗中的使用增加了治疗的有效率，减少了无效人群对药物的使用。基因型的分类信息有助于我们解释在肿瘤化疗中出现的各种毒副作用及治疗效果的差异，在国外癌症化疗中，遗传学检测数据已成为主要的治疗依据，协助临床医生确定治疗方案。 ■调整药物治疗剂量 借助遗传药理学的研究结论，可以帮助临床了解如何通过调整药物剂量来降低那些具有不可预测的不良反应发生率的药物毒性，从而降低临床不良反应的发生，提高疗效。 依据以遗传多态性为基础的代谢差异将为患者提供更加合理的治疗建议和参考信息，推动药物治疗的安全和有效。奥美拉唑就是最好的例证，它作为H+-K+-A TP酶抑制剂，作用于胃壁分泌细胞，用于治疗消化道溃疡及消化道返流，其单剂量药代动力学研究中药时曲线下面积亚洲人比白种人增加近40%，这种差异是由药物的不同代谢率引起的。奥美拉唑是细胞色素酶P450CYP2C19的作用底物，近20%的亚洲人为P450CYP2C19的突变纯合子形式导致弱代谢型，因此对于亚洲患者中的弱代谢型及肝功受损的患者，应调低剂量进行治疗。这例遗传药理学理论的应用实例说明其有助于降低临床药物不良反应的发生，减少由于治疗失败而引起的经济损失。在一定程度上，处方药主要是由于其不良反应的高发生率，而根据遗传药理学可以为临床药物治疗提供一种不良反应少而又治疗效果高的治疗方法。 ■寻找致病因素预防恶性疾病的发生 有关遗传药理学的研究结果与人体某些健康因素也有着密切的关系。科学家发现，细胞色素P450酶系多态性影响个体对环境中毒素的钝化，从而造成个体间对环境毒素致病敏感性的差异。最近，美国国家环境健康科学研究院公布：为了研究环境因素对人体健康影响的个体间差异，建立了环境基因组计划，并且将从药物作用遗传多态性的相关基因开始着手研究。此项研究将有助于临床医生判断疾病发生的原因，并对高危人群采取相应的预防措施，减少恶性疾病（如癌症等）的发生。
华法林用药指导的基因检测
华法林用药指导的基因检测 （华法林用药剂量的预测） 华法林是临床常用的预防血栓栓塞性疾病口服药物，但存在明显个体差异。其中，VKORC1和CYP2C9基因多态性是华法林个体剂量差异的两个主要影响因素，分别解释约37%和6%的剂量差异。美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年8月修改华法林用药标签，提示基因型检测有助于调整华法林给药剂量。2009年美国FDA再次修改华法林用药标签，并根据患者VKORC1和CYP2C9基因型确定华法林起始剂量。国际华法林药物基因组联合会(IWPC)收集了5700例来自4大洲9个国家的21个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。通过对此数据库的筛选和验证，建立了IWPC模型，是目前涉及病例规模最大的模型，该模型可解释华法林个体剂量差异47%。实践证明，依据患者基因型并结合患者临床信息进行华法林个体化给药，可明显提高华法林抗凝达标率，降低抗凝并发症，减少患者再住院率。因此，建议在使用华法林前进行CYP2C9*3和VKORC1基因检测，依据患者基因型指导华法林给药剂量。 该项目收费为800元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），药师将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的华法林规格：
检测申请流程： 一、进入“检测申请单分类”项下“按检验科室分类”中“药剂科——化学药物用药指导基因检测” 二、单击“药剂科——化学药物用药指导基因检测”，可显示华法林用药指导的基因检测，如患者需要进行华法林基因检测，单击华法林用药指导的基因检测，提交即完成检测申请
华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。
【CN110010252A】华法林给药剂量预测方法及装置【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910255994.4 (22)申请日 2019.04.01 (71)申请人 上海交通大学医学院附属新华医院 地址 200092 上海市杨浦区控江路1665号 申请人 北京诺道认知医学科技有限公司 (72)发明人 刘艳 张健 徐阿晶 李平 刘昕竹 王则远 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王庆龙 周永君 (51)Int.Cl. G16H 70/40(2018.01) G06N 3/08(2006.01) (54)发明名称 华法林给药剂量预测方法及装置 (57)摘要 本发明实施例提供一种华法林给药剂量预 测方法及装置，所述方法包括：获取待预测的患 者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、 合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果；对 所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、 药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息 和INR检验结果进行标准化和缺失值处理；将经 过标准化和缺失值处理的所述待预测的患者基 本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并 用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到 华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂 量预测结果。本发明实施例可以用于进行华法林 个体化给药剂量预测，计算速度较快，预测结果 准确合理。权利要求书3页 说明书9页 附图2页CN 110010252 A 2019.07.12 C N 110010252 A
权 利 要 求 书1/3页CN 110010252 A 1.一种华法林给药剂量预测方法，其特征在于，包括： 获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果； 对所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行标准化处理和缺失值处理； 将经过标准化处理和缺失值处理的所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂量预测结果； 其中，所述华法林给药剂量预测模型是根据华法林给药日剂量样本以及与所述华法林给药日剂量样本相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行训练后获得的。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果的步骤之前，还包括： 基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库，所述华法林给药剂量样本数据库中的每个样本包括华法林给药日剂量以及与所述华法林给药日剂量相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果； 对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库； 根据所述经过预处理的华法林给药剂量样本数据库，利用深度神经网络回归算法进行监督学习，构建华法林给药剂量预测模型。 3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为： 获取大量患者用药医嘱信息，从所获取的患者用药医嘱信息中筛选出医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息； 将所述医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息按时间排序，将第一次使用华法林到3天后INR第一次检测结果在1.5～2.5之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林初始给药日剂量，并获取与所述华法林初始给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建初始给药剂量数据库； 将第一次使用华法林3天后INR第一次检查结果不在2-3范围内，从调整华法林给药剂量开始，到INR第一次检测结果在2-3之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林调整给药日剂量，并获取与所述华法林调整给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建调整给药剂量数据库。 4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为：对所述华法林给药剂量样本数据库中的样本逐一进行如下标准化处理：将所述华法林给药剂量样本数据库中的数值型数据转换为int型或float型，并对转换后的数据进行归一化处理；将所述华法林给药剂量样本数据库中的多分类数据通过独热编码转换为二分类数据； 2
如何规范使用华法林
如何规范使用华法林 发表者：尹杰7人已访问 华法林作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、下肢动脉搭桥手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法林的优点。但是，不少医务人员对华法林缺乏系统的了解，在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药，可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。 华法林的英文名称Coumadin，中文翻译：华法林、华法令。化学结构：3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。 华法林的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，因此妊娠妇女慎用华法林。但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 使用华法林最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值INR）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 按照理论来说，华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。 因此，临床上使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。 对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。 下面介绍一下华法林的用药和剂量调整技巧和经验。华法林使用的目标INR值为2.0~3.0为好。华法林的初始剂量一般建议为3mg，不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，
药理实验方法学
第一章现代药理学实验方法与技术简介 第一节分子生物学试验方法与技术分子生物技术在药理学实验中应用较为广泛，包括核酸分子探针的标记、核酸分子杂交、多聚酶链反应、蛋白印迹杂交技术、cDNA文库、随机分子库技术、外核基因在真核细胞中的表达、转基因动物、人类基因治疗等。现将更为常用的技术介绍如下： 一、核酸分子探针的标记标记核酸分子探针（nucleic acid probe）是进行核杂交的基础，根据核酸分子探针的来源及性质进行选择，选择的基本原则是具有高度的特异性，探针选择直接影响杂交结果的分析。根据检测对象和目的不同，，可选择不同的探针种类及标记方法。 ㈠探针种类 1．基因组DNA探针是克隆化的各种基因片断，也是最常用的核酸探针，探针应尽可能选用基因编码（外显子），避免使用内含子及其它非编码序列。 2．cDNA探针与mRNA互补的DNA链称cDNA，是一种较为理想的核酸探针，特异性较高。 3．RNA探针RNA与RNA或DNA杂交体的探针稳定性，特异性高。 4．寡核苷酸探针人工合成寡核苷酸片段做探针，可根据需要合成相应序列。 ㈡标记物 常用的探针标记物有两类：放射性同位素和非放射性同位素。标记物的检测具有高度灵敏性和特异性。标记和探针结合不影响杂交的特异性和稳定性。其中放射性同位素是应用最多的探针标记物，但易造成放射性污染，多数同位素的半衰期短，不能长期存放。常用的放射性同位素有32P?3P?35S，有时也用14C,125I或131I。 二、核酸分子杂交（nucleic acid hybridiazation ）是指具有一定同源序列的两条核酸单链在一定的条件下，按碱基互补配对原则形成异质双链的过程。核酸分子杂交是分子生物学领域应用最广泛的技术，灵敏度高、特异性强，主要用于特异DNA或RNA的定性定量检测。 三、聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是一种体外酶促扩增特异DNA片段的方法。传统的DNA扩增法是分子克隆法，需经过DNA 酶切、链接、转化等步骤构建含有目的基因的载体。然后导入细胞中进行扩增，再用同位素标记的探针进行筛选，操作复杂，耗时。PCR技术灵敏度
临床药理学名词解释
2.市场药物再评价（revaluation of marketing drugs）根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。 3.新药;指未曾在我国境内上市销售的药品。 4.安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。 5.药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 6.药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP)是临床试验全过程的标准规定。包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告。 7.严重不良事件（Serious Adverse Event），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件 8.重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。 9.治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 10.给药个体化：临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。 11.药物相互作用（drug interaction）：是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。 12.协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。 13.拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。 14.配伍禁忌（incompatibility）：是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象 15.理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。
药理毒代动力学及其研究方法
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.360docs.net/doc/3217895674.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
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2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜臵换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作 拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织用。华法林的抗凝作用能被维生素K 1 中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种
遗传因素与临床用药
遗传因素与临床用药 1、在肝脏内S-美芬妥英是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）A A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.NAT2 D.G-6PD E.CYP1A1 2、下列多基因遗传的特点是（单项选择）E A. 由两个或以上非等位基因控制的变异引起 B. 家族性强 C. 人群中分布呈不连续的多峰曲线 D. 多基因变异不受环境因素的影响 E. 以上都不是 3、下列哪种情况的发生可能与药物结合受体的多态性有关（单项选择）E A. 胰岛素抵抗 B. 恶性高热 C. 肾性尿崩症 D. 对华法林的耐受性 E. 以上都是 4、乙醛脱氢酶的遗传多态性存在明显的种族差异，具有活性缺失的该酶在人群中分布率最高的是（单项选择）A A．亚洲人 B. 非洲人 C. 北美洲 D. 南美洲 E.欧洲 5、在肝脏内甲苯磺丁脲是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）B A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.CYP1A1 D. CYP2C9 E.NAT2 6、可能将可待因转化为危及生命的吗啡的主要氧化代谢酶的是（单项选择）D A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.CYP1A1 D. CYP2C9 E.NAT2 7、慢型乙酰化代谢者在服用异烟肼后，容易出现的不良反应是（单项选择）D A．肝毒性 B. 肾毒性 C. 耳毒性 D. 神经炎 E.高血糖 8、在肝脏内异喹胍是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）B A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.NAT2 D.G-6PD E.CYP1A1 9、快型乙酰化代谢者在服用异烟肼后，容易出现的不良反应是（单项选择）A A．肝毒性 B. 肾毒性 C. 耳毒性 D. 神经炎 E.高血糖 10、关于遗传药理学叙述错误的是（单项选择）D A. 遗传药理学是研究遗传因素对药物反应影响的学科 B. 遗传多态性可引起不同个体在服用相同药物时的药理学作用的差异 C. 药物对机体产生的影响具有种属差异，种族差异，及个体差异。 D. 双胞胎间无遗传因素的差异 E. 药物代谢酶、受体、药物转运蛋白等遗传多态性是遗传药理学主要研究内容
华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被
华法林
下列中草药可以影响华法林的药效： 下列食物含维生素K 高，可减弱华法林的药效，建议适量食用： 很多药物可以影响华法林的药效： 建议使用任何药物前都应咨询医生！ 忘记用药怎么办？ 如果您漏服一次，应在记起时立即 服用。但如果已接近下一次服药时间，则不要再用，应重新按您平常的规律用药。千万不要一次使用双倍的剂量。 华法林的保存 室温15-30℃，避光、防潮。 注意不要将药品置于浴室内。 如果您有任何用药问题，可咨询医师或临床药师。 临床药学科电话：20-83827812-36066 祝您早日康复！ 华法林 坚持正确服药 健康与您相随 广东省人民医院临床药学科 广东省人民医院肾内科 华法林用药指导
华法林的作用、规格和剂量 华法林是一种抗凝剂，通过抑制机 体凝血因子的合成，防止血管内血栓的 形成。 规格：3mg/片（进口）、2.5mg/片（国产） 剂量：医生通过化验您的血液来决定您 所应该服用华法林的剂量。 华法林的用途 您的肾脏疾病并发血栓及栓塞性疾病的风险较高，为了预防血栓形成，医生建议您服用华法林。 如何使用华法林？ 每天服用一次，切记在每天的同一时间服药，否则会影响药物的疗效。 国际标准化比值（INR）测定 监测原因：华法林治疗的范围非常窄，若剂量过低则抗凝效果不足，过高则会引起出血。INR是反映华法林抗凝效果的重要指标，我们需要通过监测INR找到抗凝 治疗的平衡点，并根据INR值调整华法林 剂量。 监测频率：开始服药的前几周需比较 频繁的监测，根据INR值调整华法林的用 量。INR达到目标值并稳定后(连续两次在 治疗的目标范围)，可改为每4周查一次。 INR目标值通常为1.8～2.5，可能因人因 病而异，请咨询您的主诊医生。 出现下列情况，请立即返院 出血倾向：严重摔伤或碰伤头部；外 伤或鼻腔出血不止；刷牙时出血明显增多； 月经量明显增多或有异常的阴道出血；呕 血或呕吐咖啡渣样物；大小便颜色异常（包 括棕色小便或红黑色大便）；不明原因皮肤 出血点、瘀斑。 其他：发热或其他身体不适恶化时； 呕吐、咳嗽、咯血、腹泻或感染；疼痛或 肿胀；头痛、头昏、虚弱、呼吸困难、胸 痛、易疲劳。 服用华法林的注意事项 1 在用药前应将您的病史告诉医生，特别 是您是否患有消化道溃疡、月经周期异常、 近期感染和手术等。 2 严格按照医生建议的剂量用药，不可自 行增加或减少用药剂量，更不可自行停药； 增加其他药物需咨询医师或药师。 4做有创检查或治疗前，如拔牙、组织活检 等，告诉医生您正在接受华法林治疗。 5避免饮酒，避免饮葡萄柚汁。 6避免容易受伤的活动或体育运动。 7当您怀孕或准备怀孕时请及时告知医生， 因该药可能导致出生缺陷。 相互作用 饮食稳定：食物中含有的维生素K会促 进血液凝固，所以需要每天保持稳定饮食。
华法林治疗指南(可编辑)
华法林治疗指南（可编辑） 华法林治疗指南 华法林治疗指南 一、药理学华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。作用机制(一) 华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性凝血因子?、?、?、?氨基末端谷氨酸残基的γ,羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。作用机制(二) 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗(通常 5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁)，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂 量。影响药效的因素――遗传因素编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性――与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。影响药效的因素――药物的相互影响(一) 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和
服用华法林期间的饮食注意事项
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的房颤患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和腹泻时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成凝血时间延长，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。
2020年浙江省执业药师继续教育试题答案24分
2020年浙江省执业药师继续教育试题答案 《识别和防范药品与食品相互作用中的各种风险》 1、进入体内的酒精接受由肾辅酶Ⅰ、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用在肝脏氧化，所代谢产物的是（单项选择）B A.甲醛 B.乙醛 C.丙烯醛 D.甲酸 2、服用华法林抗凝治疗期间，可拮抗或削弱其抗凝血作用的药品是D（单项选择） A.维生素A B.维生素B C.维生素C D.维生素K 3、葡萄柚汁为肝药酶CYP3A4中效抑制剂，可受其可影响使代谢抑制和出现肌肉毒性的药品是（单项选择）A A.辛伐他汀 B.氯吡格雷 C.苯巴比妥 D.尼尔雌醇 4、服用抗甲亢药期间应严格避免摄入的食物是（单项选择）C A.富含钾的食物 B.富含铁的食物 C.富含碘的食物 D.富含硒的食物 5、可抑制人体内的单胺氧化酶，导致酪胺食物代谢受阻，引起血压迅速升高的药品是（单项选择）B A.洛伐他汀 B.异烟肼 C.头孢哌酮 D.尼美舒利 6、应用后可能影响新生儿心脏、呼吸、血管功能，全身呈灰色，出现“灰婴综合征”的抗生素是（单项选择）C A.四环素 B.阿奇霉素 C.氯霉素 D.万古霉素 7、食醋可以降低体液的环境，抑制尿酸排泄，使疗效降低的药品是A （单项选择） A.抗痛风药 B.抗高血压药 C.抗心绞痛药 D.抗震颤麻痹药 8、抗血小板药氯吡格雷为前药，在体内须经脂酶(85%)和肝酶(15%)双重代谢,两步代谢均需经过的代谢酶是（单项选择）D A.CYP2C6 B.CYP2C9 C.CYP2C12 D.CYP2C19 9、3岁以下婴儿进食蚕豆，最快在2小时内发生溶血，或致新生儿黄疸的原因是儿童体内缺乏的酶是（单项选择）C A.乙醛脱氢酶 B.单胺氧化酶 C.葡萄糖6-磷酸脱氢酶 D.凝血酶 10、大量饮用葡萄釉汁可抑制洛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等在小肠的首关代谢和肝代谢，其共同竞争性抑制的肝药酶是（单项选择）B A.CYP1A2 B.CYP3A4 C.CYP2C9 D.CYP2D6
华法林用药指南
华法林治疗指南 作用机制（一） ?华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 ?KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 ?除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。 作用机制（二） ?香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 ?催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 ?雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 ?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。 ?与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。 ?胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。 ?阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。 ?红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。 ?食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。 影响药效的因素 ——饮食 ?接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。 ?富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。 影响药效的因素 ——疾病状态 ?肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。 ?发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。 ?腹泻、呕吐可影响药物吸收。 抗血栓作用