肿瘤细胞免疫治疗技术进展及药物研发现状

1.1肿瘤免疫治疗的概念及分类

肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特异性地清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖。这种治疗方法具有作用期长和副作用小等优点，被称为现代肿瘤治疗的第4种模式。最近几年，肿瘤免疫治疗获得了不少进展，《science》杂志把肿瘤免疫治疗列为2013年的重大科学突破。

1.1.1肿瘤就是免疫逃逸的结果

肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会隨病情的发展，其恶性程度惭进增加，并最终发生广泛转移。2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.DSchreiber）博士提出了“肿瘤免疫编辑”理论。根据免疫编辑理论，免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程。在这个过程中，免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行重塑（Reshape），也即所谓的“免疫编辑”。被免疫辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。

肿瘤的免疫编辑理论认为，免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的状态（Phase）：清除（Elimilation）、平衡（Equilibration）和逃逸（Escape）。引用转载:https://www.360docs.net/doc/323524555.html, “清除”状态：新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如CD4+T细胞，CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程具有经典的免疫监视理论的特点。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“平衡”状态。

“平衡”状态：在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫系统和肿瘤细胞的这种平衡状态可以维持几年、十几年甚至终身都不发生变化。因此，免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”（Escape）阶段。

“逃逸”阶段：在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性

表型，如不能表达MHC分子，或不能产生肿瘤肽。由于MHC ＋肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去了对它的识别能力，从而逃脱免疫杀伤。此外，肿瘤细胞会使自已的细胞凋亡信号通路发生变化，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时，肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境，在这个微环境中，肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如转化生长因子β，IL-10等，并能诱导产生表达CTLA-4的调节T细胞，对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。免疫编辑的终点也就是机体的死亡。

我们所见到的肿瘤就是免疫逃逸的结果。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。

1.1.2肿瘤免疫治疗的分类

肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性的手段包括免疫检验点阻断和非特异地激活免疫细胞；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种各样的肿瘤疫苗和过继免疫细胞疗法。

1.2过继细胞免疫治疗

过继性免疫效应细胞治疗（adoptivecelltransfertherapy，ACT），是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行扩增

和功能鉴定，然后向患者转输，从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。

1.2.1ACT概述

肿瘤的过继细胞免疫治疗主要包括非特异性免疫治疗和特异

性免疫治疗。

1）非特异性免疫治疗：包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkiller，LAK）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（cytokineinducedkiller，CIK）疗法。LAK疗法是利用白细胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细胞主要由很多种淋巴细胞组成的混合体，包括NK细胞和T淋巴细胞，在体外对肿瘤具有HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）非依赖型的杀伤作用，LAK细胞杀伤靶细胞的机制与NK细胞类似，可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构，也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。

CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤，如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。与LAK细胞相比，CIK细胞增殖速度更快，杀瘤活性更高，杀瘤谱更广，且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，对正常骨髓造血前体细胞毒性小，

能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等特点，广泛用于肿瘤的辅助治疗。

2）特异性免疫治疗：包括肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytes，TIL）治疗，T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）基因治疗，嵌合抗原受体治疗（chimericantigenreceptor，CAR）等。TIL：是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，经离体培养，由IL-2诱导而成，具有特异性肿瘤杀伤活性，其主要来源为手术切除所获得的实体肿瘤组织和浸润淋巴结等，癌性胸/腹水也可以分离出TIL。由于TIL比LAK和CIK具有更强的肿瘤特异性，目前是国际上研究和应用的主要免疫疗法。

TCR基因治疗：T细胞对肿瘤抗原的识别主要是通过识别TCR肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物，因此，T细胞对肿瘤抗原识别的特异性取决于T其表面的TCR。利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性T细胞的TCR，并通过构建含TCR的病毒载体，把TCR转入正常的T细胞中，使这些T细胞因携带肿瘤特异性TCR而成为特异性肿瘤杀伤细胞。在已进行的临床试验中，TCR 基因转染的T细胞过继回输可以介导肿瘤的消退，这些回输的T 细胞可以在体内存活半年以上。TCR基因治疗临床有效率相对较低，寻找有效的肿瘤靶抗原克隆高亲和性的TCR受体以及优化TCR的转化效率是目前的研究重点。CAR-T细胞治疗：主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞

的个性化治疗方法。与传统的T细胞识别抗原相比，经CAR识别肿瘤抗原无须主要组织相容性复合体限制，同时

CAR可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤的杀伤性，因此CAR-T细胞可以克服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和减少共刺激分子表达等免疫逃逸机制。CAR-T细胞技术已经发展出3代，第1代CAR在胞内只有１个Ｔ细胞CD3ζ受体的信号区；在此基础上第2代增加了1个共刺激分子信号；第3代增加了2个共刺激分子信号。这些改进是基于一系列体外和体内的实验和临床探索。目前，用于临床治疗研究的主要为第2代CART细胞技术，其中用来携带CAR的载体主要来源于逆转录病毒和慢病毒。2013年底的美国血液学会第55届年会上，CAR-T细胞治疗获得了特别关注。斯隆凯特琳癌症中心、宾夕法尼亚大学癌症中心和国立癌症研究院的3个课题组，分别报道了抗CD19的CAR-T细胞在儿童和成人B细胞恶性肿瘤（包括慢性、急性淋巴细胞性白血病和Ｂ细胞淋巴瘤）早期临床试验。根据他们的报道，尽管某些患者已做过多次化疗并且已经产生复发或耐药，但CAR-T细胞治疗反应的有效率仍能达到60%~80%。

目前，CAR-T细胞治疗最大的副作用是发生细胞因子释放综合征，被注入的T细胞释放大量细胞因子，可能导致危险的高热和急剧的血压下降，一些患者可能需要采取额外的处理措施。美国国家癌症研究所已经开发出靶向CD22抗原的CAR-T细胞，CD22也出现在大多数B细胞，但比CD19所占比例少。CD22

靶向T细胞可以与CD19靶向T细胞合用于急性淋巴细胞白血病和B细胞恶性肿瘤。

1.2.2TIL\TCR\CAR比较

TIL：通过搜集天然抗癌的免疫细胞来实现抑癌作用，目前TIL疗法只在转移性黑色素瘤上实现，因为特异性抗癌T细胞十分稀少。TCR：通过转入靶向识别基因来使T细胞获得抗癌效果。CAR：使T细胞表面嵌合抗原受体，从而引导T细胞杀伤癌细胞。总体而言，过继免疫细胞疗法具有高度的肿瘤抗原特异性，但这类疗法也面临着一系列挑战，诸如肿瘤细胞特异的抗原往往非常少，输入体内的T细胞存活期短，活化的T细胞也很难进入肿瘤组织和免疫抑制性的肿瘤微环境等。

1.3肿瘤疫苗

治疗性的肿瘤疫苗借鉴了传统疫苗的原理，通过给患者体内导入肿瘤抗原来激活人体的免疫细胞，从而特异地去攻击带有特定抗原的癌细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤。由于疫苗治疗具有特异性、在体内免疫效应维持时间长等优点，目前已成为研究热点。肿瘤疫苗主要包括以下几类：①肿瘤细胞疫苗，又分为全肿瘤细胞疫苗和基因修饰的肿瘤细胞疫苗；②肿瘤抗原疫苗，分为肿瘤特异性抗原（tumorassociatedantigen，TAA）和肿瘤相关抗原（tumorspecificantigen，TSA）疫苗，肿瘤抗原又包括多个层次，如完整的蛋白质分子、抗原肽和纯化的DNA；③肿瘤DNA疫苗，

实际上是抗原疫苗的一种，又分为裸DNA、质粒DNA和病毒载体DNA疫苗；④树突状细胞（dendriticcells，DC）疫苗，是将TAA直接导入DC，使其发挥抗原呈递作用，激活T淋巴细胞并引发初始免疫反应；⑤细菌疫苗，最早采用的细菌注射疗法就属于细菌疫苗。理论上，肿瘤疫苗是一种最有效、最经济的癌症治疗方法，有限次数的疫苗注射即可带来长期的抗肿瘤免疫效应，而事实上，肿瘤疫苗在临床研究中一直未得到有效证实，长期以来备受质疑。直到2010年，美国FDA批准将Sipuleucel-T疫苗（或称Provenge，由美国Dendreon公司生产）用于无症状或症状轻微的转移性激素抵抗性前列腺癌治疗，这是FDA批准的第一种治疗性肿瘤疫苗，标志着肿瘤疫苗从基础研究正式走向临床应用。

总体来说，治疗性肿瘤疫苗的效果很难重复。最近的一些研究表明，一些化疗、放疗和靶向性治疗可以诱导抗肿瘤的免疫反应。这类方法经过优化之后，有可能被发展成“原位疫苗”，从而激活免疫系统来抑制肿瘤的生长。

1.4免疫检查点阻断剂

细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC（主要组织相容性复合体）-TCR（T细胞受体）的结合。另一个来自共刺激分子（OX40、4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4、PD-L1、PD-1）的信号传递，好比是汽车的“油门”或“刹车”。免疫检查点就是一类免疫抑制性的分子，它们的生理学功能是调

节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。而肿瘤细胞往往利用免疫检查点的这一特性来逃避免疫细胞的攻击。上世纪80年代末，法国科学家Allison在T细胞表面发现了一种叫做细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。如果抑制了CTLA-4，那么T细胞会否因为解除了“刹车”进而全力对抗癌细胞？1996年，Allison利用小鼠实验证实了这一猜测。另一个T细胞“刹车”分子程序性死亡蛋白-1（programmeddeathprotein-1，PD-1）于1992年被日本京都大学本庶佑教授发现，2006年，相关的免疫检查点阻断剂——尼伏单抗临床试验启动。许多研究提示，多数人类肿瘤的癌症免疫周期可能被PD-L1限制。PD-L1为PD-1两个配体之一，PD-L1/PD-1相互作用一旦被阻断，原先存在的抗癌T细胞迅速恢复其效应功能。这与推测的负性调节机制一致，PD-L1（表达在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞表面）与

激活的PD-1结合，引起磷酸酶SHP-2募集反应，并导致磷脂酰肌醇3（phosphatidylinositol3，PI3）激酶信号级联反应失活，从而阻止杀伤性细胞毒介质的分泌及产生。然而，一旦抑制被解除，这种阻断作用迅速恢复。相比较于CTLA-4，PD-1的抗体似乎具有更好的安全性，抑制PD-1/PD-L1信号通路有可能应用前景更广阔。目前默克也在对PD-1阻断剂MK-3475开展关于膀胱癌、

结肠癌、头颈癌、黑素瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌的临床试验。由于和PD-1作用于免疫细胞激活的不同阶段，所以这两个药物可被用在不同的人群，甚至可以联用。

二、免疫治疗已经成为研究热点

2.1已上市药物

2.1.1肿瘤疫苗

前列腺瘤疫苗Sipuleucel-T（Provenge）：2010年，FDA批准了美国Dendreon公司Sipuleucel-T（Provenge）的上市申请，成为第一支获批的DC疫苗。Sipuleucel-T可以调动患者自身的免疫系统对抗疾病。其活性组分包含自体的外周血单核细胞以及前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的重组融合蛋白，最终产品也包括T 细胞、B细胞、NK细胞和其他细胞。然而现有研究显示该疫苗仅对一小部分患者有效，且主要是肿瘤体积较小和低度恶性肿瘤患者。目前Sipuleucel-T和其他免疫制剂或化疗药的组合应用研究还在继续。

非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID：2014年1月，Biovest公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID获得了欧盟的上市许可申请。BiovaxID的原理是通过活检采集患者肿瘤样品，获得癌细胞特异性抗原idiotype（ID），然后将ID偶联到载体蛋白keyholelimpethemocyanin（KLH），注入患者体内刺激T细胞应答。此前，BiovaxID虽然获得了FDA的快速通道、孤儿药资格，但一直未能获批上市，2014年1月才向EMA递交

上市申请。

有科学家指出，BiovaxID生产前必须取患者肿瘤样品，生产起来比较困难；其次是III期临床试验规模太小，而统计学p 值远大于0.01，可以说是统计学陷阱。肾细胞癌疫苗HSPPC-96：HSPPC-96（vitespen）由Antigenics开发，取患者手术切除的肿瘤组织制备而成，含有热休克蛋白（heat-shockprotein，glycoprotein96），用于预防肾切除后复发，俄罗斯于2008年批准该药。Antigenics试图将HSPPC-96推进欧美市场，结果中途折戟，对于来自于回顾分析的“阳性”结果，FDA、EMA一般是不会认可的。Antigenics公司目前正全力开发HSPPC-96用于胶质母细胞瘤，2013年在AANS上公布的II期试验总生存期数据为23.3个月、14.6个月。

2.1.2CTLA-4阻断剂

2011年3月，FDA批准了BMS公司的抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab，用于一线或二线治疗不可手术的III期或IV期恶性黑色素瘤。III期临床结果显示，Ipilimumab可以延长近4个月的整体存活期，同时在多个临床实验中，有13-50%的病人可以存活超过5年，这在转移性黑色素瘤的治疗上是具有里程碑式的突破。此外，Ipilimumab不仅在黑素瘤，而且在肾癌和肺癌患者中均取得了令人惊喜的疗效。2013年更大规模的临床试验证实了对肺癌的疗效，并且在前列腺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌等其他癌症治疗中均显示出

同样的疗效。

2.1.3PD-1抑制剂

Opdivo（nivolumab）原本是2005年由Ono公司与Medarex 公司合作开发的PD-1抑制剂药物。BMS2009年对Medarex的收购使之获得了该药物。今年7月，Opdivo获日本批准，是全球批准的首个PD-1抑制剂，用于黑色素瘤。2014年8月，BMS 宣布与Celgene

合作开发免疫组合疗法，以求最大限度挖掘Nivolumab的潜力。目前，nivolumab开发项目研究总数超过25个，研究作为单药疗法或与其他药物联合用药，用于多个肿瘤类型的治疗。默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）于今年9月初获FDA批准，是美国批准的首个PD-1抑制剂，适应症为黑色素瘤。据默沙东称，目前这款PD-1抑制剂已被用来治疗大约900名黑色素瘤患者，凭借900名用药患者每月1.25万美元的批发采购成本，默沙东在未来12个月有望使其销售额增长1亿美元。此外，这款药物刚刚还获FDA突破性治疗药物资格，用于含铂类药物化疗后疾病恶化的晚期非细胞肺癌（NSCLC）患者。ASCO2014的研究报告中，PD-1抑制剂治疗黑素瘤的两项Ib期试验备受关注：nivolumab(3mg/kg)+ipilimumab(1mg/kg)实现94%的1年生存率、88%的2年生存率，虽然副作用可能有点大（62%的患者出现3/4级治疗相关不良反应，23%的患者因为不良反应停止治疗）；而Keytruda对于ipilimumab治疗后进展的患者也实现了

28%的客观应答率，中位无进展生存期达到5.4个月。

2.2在研项目众多

2.2.1免疫检查点阻断剂和肿瘤疫苗

Roche在研的MPDL3280A为PD-L1抗体，用于转移性膀胱癌患者，I期结果表明，有43%（13/30）的转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者的肿瘤体积显著缩小。

阿斯利康的MEDI4736同为PD-L1抗体，阿斯利康对该药的预测销售峰值为65亿美元。目前正在和纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作进行结直肠癌II期研究，同时已经在调查MEDI-4736治疗肺癌和头颈部癌症的潜力。

MPDL320A是Genentech开发的anti-PDL1单抗，目前处于I期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。anti-PDL1单抗与anti-PD1单抗不同，它不干扰PDL2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。已公布的I期临床数据显示，0.01mg/kg至20mg/kg剂量下耐受性良好，无剂量限制性毒性。

Nivolumab是BMS/OnoPharmaceutical研发的一种全人源型anti-PD1单抗，目前处于III期临床研究。已公布的I期临床数据显示，该药对非小细胞肺癌、转移性恶性黑色素瘤、肾细胞癌的客观应答率分别为6-32%、19-41%、6-32%。从ASCO2013公布的数据来看，33/107的患者肿瘤萎缩30%以上，中位总生存期16.8个月，调整最佳剂量后总生存期可以达到20.3个月。最新的消息显示，Nivolumab一项肺癌II期单组开放标签研究

（CheckMate-063），数据结果远超历史水平。研究涉及117例既往接受过至少2种系统性治疗但病情恶化的晚期鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，截至目前，客观缓解率（ORR）为15%（95%CI=8.7,22.2），估计的一年生存率为41%（95%CI=31.6,49.7），中位总生存期（mOS）为8.2个月（95%CI=6.05,10.91）。从历史数据来看，三线鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率（ORR）仅有个位数，一年存活率仅为5.5%-18%，而该项研究中ORR却达到了15%，一年存活率甚至高达41%。BMS从今年4月开始向FDA滚动提交Opdivo用于鳞状细胞NSCLC的三线治疗，预计今年底完成申请提交。MAGE-A3全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。GSK的肿瘤疫苗是将MAGE-A3与流感嗜血杆菌蛋白D融合，刺激免疫系统特异性识别MAGE-A3并清除癌细胞。GSK在II期临床试验结果一般的情况下，仍然开展了2312例患者的MAGRIT试验（III期），2014年3月宣布未到达主要临床终点，终止MAGRIT试验。目前仍在进行治疗黑色素瘤的DERMA试验，预计2015年出最终结果，2013年9月曾宣布未达到一个主要临床终点。L-BLP25（tecemotide，Stimuvax）是Merck与OncothyreonInc

共同开发的非小细胞肺癌疫苗，它将肿瘤特异性抗原MUC-1包裹在脂质体中，刺激T细胞产生免疫应答。目前正在进行III期临床。

2.2.2CAR-T细胞治疗

近年来，随着CAR-T细胞治疗临床试验在多个研究中心的巨大成功，这一领域已成为投资合作的大热点。2012年，诺华与宾夕法尼亚大学合作，获得CAR知识产权，斥资2000万美元建立了一个CAR-T细胞的研发中心。同年，KitePharma公司与国家癌症研究所合作发展治疗多种肿瘤的CAR-T细胞及其Ｔ细胞受体技术。2014年初，刚成立的JunoTherapeutics公司进行了1.45亿美元的前期融资发展CAR-T细胞治疗技术。其他公司，如生物科技公司Bluebird、Cellectis等也纷纷同制药公司合作开发CAR-T细胞技术。

目前，CAR-T细胞临床试验治疗的成功主要体现在血液肿瘤中的B淋巴细胞性白血病患者身上，并且主要局限于表达CD19抗原的肿瘤，对实质性肿瘤的治疗还有待突破。与常规药物的临床试验相比，这些临床试验都具有规模较小的特点。据统计，用于血液系统恶性肿瘤的CAR-T细胞临床试验已达到44个，用于实质性肿瘤的CAR-T细胞临床试验有27个。

四、未来的研究动向

4.1免疫状态和免疫评分进展显著

最新研究揭示了病人免疫状态对预后和预测的价值。在一系列大肠癌相关的研究中，研究人员对处于肿瘤微环境中的肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、类型和位置进行了全面分析，结果发现免疫状态（在这些研究中，免疫状态被划分进免疫评分

(Immunoscore)）在确定临床疗效和长期治疗成功率方面具有重要意义。研究表明，除了预测肿瘤复发的可能性，免疫状态是一个非常有用的工具，可改善临床试验中患者分层管理，确定预测的生物标志物，这两者对有效的免疫治疗发展至关重要。

4.2联合用药成为趋势

现有研究表明，联合使用免疫疗法可能比单独使用更有效。例如加州大学旧金山分校的一项临床试验研究了联合施用sipileucel-T和CTLA-4检查点阻断剂的功效，另一些研究验对黑色素瘤患者进行PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗，结果证明，它们在相当多的患者身上表现出了积极的结果。

4.3预后和预测生物标记物比以往任何时候都关键

除了靶向PD-1和PD-L1的有效疗法，发表于2014年美国癌症研究协会年会的研究显示了使用PD-L1作为黑色素瘤和非小细胞癌患者预后标志物的有效性。此前多项研究表明，PD-L1在多种肿瘤中均过量表达，它与患者临床病理特征及预后紧密相关，成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。使用PD-L1来评估治疗反应已成为免疫治疗领域的一大趋势，它可以显著改善患者分层，推进临床试验的整体成功，驱动临床治疗的发展。

五、主要风险

5.1产品研发风险

肿瘤的细胞免疫治疗是肿瘤治疗领域前沿技术，资金投入大，目前上市产品少，此前也有临床试验不达预期的结果出现，

未来这种风险依然存在。

5.2行业政策风险

我国的医药行业受政府监管，因此政策对行业发展影响较大。目前国内整个市场比较混乱，细胞免疫治疗仅作为第三类技术在医院开展，未来存在政策监管变化的风险。

5.3医疗纠纷的风险

细胞免疫治疗价格昂贵，由于病人的个体化差异很大，治疗效

果难以保证，在医疗服务过程中因不确定性因素导致发生医疗差错、医疗意外及医疗纠纷的风险。