乳腺癌的内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗

发表时间：2009-03-01发表者：吴世凯 (访问人次：1604)

吴世凯宋三泰

军事医学科学院附属医院乳腺癌内科

从1893年英国Beatson博士应用卵巢切除去势术治疗晚期乳腺癌首获成功至今，一百多年的乳腺癌内分泌治疗发展，我们已经拥有了卵巢切除去势术、诺雷德药物去势、三苯氧胺（T AM）、孕激素类、芳香化酶抑制剂类、氟维司琼等诸多乳腺癌内分泌治疗的选择。特别是近年来随着第三代芳香化酶抑制剂（AIs）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的相继研发成功，以及多项第三代芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的前瞻性、随机对照临床研究的完成，第三代芳香化酶抑制剂日益成为激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗选择。但在临床实践中，临床医生如何科学解读文献、如何合理应用临床研究结论，常常面临困惑。我们在乳腺癌的临床实践中，用一句通俗的话说，始终坚持“辅助治疗跟着人家的文章走，解救治疗跟着自己的疗效走”的科学理念，力求实现“患者利益的最大化”这一主要目标。

一、早期乳腺癌的辅助内分泌治疗

“辅助治疗跟着人家的文章走”的意思是，因为辅助治疗是在手术切除可见肿瘤以后所进行的治疗，故无法根据具体病灶的大小变化来评价临床疗效。医生只能依据已经完成的相关的前瞻性、随机对照研究结果来选择辅助方案，也就是遵循循证医学的证据确定我们的辅助治疗。目前乳腺癌辅助内分泌治疗的药物主要为TAM和第三代AIs

（一） TAM

绝经前术后早期乳腺癌患者，如果不进行卵巢去除或卵巢功能抑制，TAM几乎为唯一选择。但关于TAM应用的时限长短，NSABP B14的研究结果曾显示，淋巴结阴性的乳腺癌患者延长TAM到10年，与服药5年相比并没有显示无病生存及总生存的优势，反而还导致子宫内膜癌、心脑血管疾病的发生增高。但新近ATLAS试验的研究结果则显示不同的结果。该试验共11500例早期乳腺癌患者入组，完成5年TAM辅助治疗后，再随机分为继续TAM治疗及空白对照两组，10年的研究结果发现，10年TAM治疗组的复发率，显著低于对照组，这种优势不受ER（+）或不明、年龄大小、淋巴结有无转移的影响。研究还发现在TAM后 5-9年、1 0-14年期间，这种优势持续存在。虽然两组死亡率的差异无显著性，但10年TAM组的死亡率较低。这一研究结果尚未得到最后的结论，但至少提示我们，对有淋巴结转移的患者，延长TAM的用药时间，仍可能是一种治疗的选择。

（二）第三代AIs

对于绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，第三代AIs已经成为重要的治疗选择，但其

在应用时机方面却有多种选择，以适用于不同的患者人群，并且这些推荐方案由于均有循证医学的支持，已经写入2008版的NCCN乳腺癌治疗指南。具体可分为以下三种方式。其一，从一开始就应用AIs，共用5年。该项推荐来源于ATAC、BIG-198试验的研究结果。最新的ATAC随诊100个月的结果显示阿那曲唑较TAM可提高4.8%的无病生存率，而BIG-198随诊51个月的结果，也显示来曲唑较TAM有2.9%的无病生存率优势。但上述两项研究的总生存率阿那曲唑、来曲唑均未显示优于TAM。因此，我们认为由于AIs与TAM毒性反应不同，应根据每个病人的病情及机体状况，进行全面衡量后选择。对于低危、中危患者，由于AIs 的绝对收益并不大，如果患者有骨质疏松、骨关节病等AIs相关副反应疾病，TAM仍可作为治疗选择。其二，在三苯氧胺应用2~3年后，切换为AIs 3~2年。目前支持上述推荐的临床研究包括切换成依西美坦的IES031试验，切换成阿那曲唑的ITA试验和ARNO95试验。其三，在三苯氧胺应用5年后，切换并延长应用AIs 5年。目前支持5年TAM后，切换并延长应用AIs的临床试验包括MA17试验和NSABP B33试验，前者支持再切换并延长应用来曲唑5年，后者支持再切换并延长应用依西美坦。这考虑到两种患者人群，其一是目前已经服用TAM 2 -3年或者已经应用TAM 5年。其二是患者已经进入围绝经期，2-3年的TAM后，患者很可能

进入绝经状态，到时切换成AIs顺理成章。

至于三种第三代芳香化酶抑制剂哪一个更好，目前还缺乏随机对照的比较性研究结果，正在进行的阿那曲唑与依西美坦比较的MA27试验，以及阿那曲唑与来曲唑比较的 FACE试

验将会给出期待的答案。

二、晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略

“解救治疗依据临床疗效的评价”是我们一直坚持的晚期乳腺癌临床实践思路。因为客观存在的肿瘤病灶，给我们提供准确评价治疗疗效的条件，没有任何试验结果能够超越现实疗效的证据。而“效不更方，无效必改”则是制定和更改方案的指导原则。对于解救内分泌治疗我们认为只有以下三种情况可以考虑更改治疗方案。其一肿瘤进展；其二药物毒性无法耐受；其三经济无法维系。目前可推荐用于晚期乳腺癌患者解救治疗的内分泌治疗药物包括（1）雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、托瑞米芬；（2）非甾体类芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑;

(3)甾体类芳香化酶灭活剂依西美坦;(4) 雌激素受体调节剂氟维司群（5）孕激素类甲地孕酮，甲孕酮;（6）其他药物：氟甲睾酮，丙酸睾丸酮。根据最新的2008年NCCN指南，对于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗原则推荐如下。关于这些内分泌治疗药物之间的疗效比较，也有不少研究报道。一线解救临床获益率阿那曲唑为56.2-59%、来曲唑为50%、依西美

坦为67%、三苯氧胺为38-55.5%。

（一）ER/PR阳性的仅有骨/软组织转移或无症状内脏转移

1. 对于一年内接受过抗雌激素辅助治疗的患者，可选择AIs或孕激素类或其他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性。若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分

泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移，一方面可以考虑切换到全身性化疗，另一方面也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验。

2. 对于先前未接受过抗雌激素辅助治疗，或者抗雌激素辅助治疗已超过一年的患者。若为绝经后患者，可考虑AIs或抗雌激素药物治疗；若患者未绝经，应首先进行双侧卵巢切除或卵巢功能抑制后，再按绝经后原则，选择AIs或抗雌激素治疗。若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移，一方面可以考虑切换到全身性化疗，另一方面也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验。

（二）ER/PR阴性或内分泌治疗耐受

对于激素受体阴性，或者虽然阳性但对内分泌治疗耐药的患者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。我们在临床过程中，对于激素受体阴性、化疗治疗无效或无法耐受化疗毒性的患者，常常选择孕激素类进行1-2个月解救治疗。因为在患者其他治疗无效或无法继续治疗的情况下，严格监测下的孕激素类药物治疗是可行的，即便无效孕激素类药物的改善食欲、增加体重的作用，也可改善患者机体状况，为进一步治疗提供条件。此外，对于伴有骨转移的复发转移或Ⅳ期患者，双磷酸盐应成为常规基础

治疗。

三、绝经期的界定

由于第三代芳香化酶抑制剂（AIs）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，应用的前提条件必须是绝经或卵巢功能的完全抑制。但目前关于绝经的界定标准还存在一定的缺陷

2008年乳腺癌NCCN指南关于绝经标准的推荐，仍然延用了2007版的定义。具体内容如下：（1）双侧卵巢切除术；（2）年龄≥60岁；（3）若年龄<60岁，只有自然闭经≥12个月且FSH、雌激素水平处于绝经期范围，才可界定绝经（4）对于治疗相关的绝经，推荐必须多次监测FSH和雌激素水平，只有上述指标持续处于绝经水平，才能界定为绝经。但对FSH和雌激素检测的频度、检测技术未有述及。但在多年的临床实践中，人们发现依据上述标准界定的治疗后绝经，并不确切。英国Royal Marsden医院肿瘤研究所Smith IE等报道了33例开始AIs前经生化检测证实卵巢功能抑制患者，在应用AIs过程中，12例患者重新出现月经，其中1例月经恢复前怀孕。其他研究也有应用AIs导致意外妊娠的报道。鉴于AIs应用过程中出现的上述问题，英国Royal Marsden医院肿瘤研究所的专家认为对于上述人群，（1）若年龄小于40岁，不应单独应用AIs，如想应用需同时联合卵巢功能去势；（2）对于40岁以上妇女，如果没有条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测，单独应用AIs应谨慎。该组患者最好先用三苯氧胺，如想应用需同时联合卵巢功能去势；（3）对于对于40岁以上妇女，如果有条件进行监测或无法进行精确的雌二醇检测，应当从基线开始连续监测血清雌二醇和促性腺激素水平，并且要采取有效、精确的方法。如果雌二醇水平>20pmol/L，促性

腺激素正常，建议选择三苯氧胺，或三苯氧胺联合卵巢功能去势，或AIs联合卵巢功能去势。如果雌二醇水平<10pmol/L，促性腺激素升高，选择AIs是适当的，但需要进行系列监测，连续6个月。对于三苯氧胺治疗后切换为AIs的患者，建议监测连续6个月。如果雌二醇水平下降并保持在10pmol/L以下，可以认为患者进入绝经后状态，继续AIs是适宜的。如果雌二醇水平保持在10pmol/L以上，则AIs不能发挥作用，应考虑联合卵巢功能去势，或转为三苯氧胺。此外，对于化疗后闭经的所有患者，在接受AIs治疗过程中，一旦出现可能是月经的出血或潮热症状突然消失，应当立即就诊。所有在监测期的患者均应当采取充分的避

孕措施。

我们在AIs临床应用的实践中，也深感到关于化疗后绝经的界定标准存在缺陷，一直在寻求更科学的确证绝经手段。目前寻求更有效、准确的实验室检测手段的研究正在进行中。

四、内分泌治疗中的毒性反应

药物治疗带来的毒副作用是治疗方案选择时必须考虑权衡的问题。目前临床常用的内分泌治疗药物，多已经过数年乃至几十年的临床应用，常见的毒性反应多为人们熟知。

在三苯氧胺与第三代芳香化酶抑制剂的比较中，在血栓栓塞、子宫内膜癌、阴道出血/排液方面，三苯氧胺较第三代AIs显著，但在肌肉关节症状、骨密度降低、骨质疏松、心血管系统疾病、血脂代谢异常第三代AIs更突出。其中子宫内膜癌是人们对三苯氧胺最多的担心，但大宗研究资料报道其发生率很低，不到1%。我们认为只要定期检查子宫内膜厚度，当双层子宫内膜厚度≥10mm时及时处理，不应该成为应用三苯氧胺的障碍。第三代AIs治疗中的骨关节相关症状为主要副反应。已有的ATAC、BIG-198、IES031试验结果显示，肌肉关节症状多在开始1-3月时出现，时间延长后逐渐减轻消失，而骨质疏松及骨折问题，尽管显示出第三代AIs发生率较高，但其发生率一般在10%以下，其与三苯氧胺的绝对差异不到5%。已完成的多项预防性试验，均已证明预防性应用双磷酸盐，可降低骨相关事件的发生。

五、雌激素受体调节剂氟维司群（Faslodex TM）

氟维司群是近年新研发上市的选择性雌激素受体调节剂。该药的作用机制不同于其他内分泌药物，它通过对雌激素受体的调节，抑制乳腺癌细胞生长，对三苯氧胺或芳香化酶抑制剂内分泌治疗失败的晚期乳腺癌有着肯定的疗效。该药的人体药代动力学试验显示，通过首剂加倍方案：第0天500mg，第14天 250mg，第28天 250mg，此后每28天 250mg，可在一月内达到有效稳态药物浓度。法国的一项多中心临床研究报道了初步研究结果。共250例对于三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗失败的晚期乳癌患者入组，接受氟维司群 250mg每月一次治疗，中位治疗疗程4个月，可评价疗效的227例患者中，临床缓解率为38%，中位生存时

间19.3个月。氟维司群的不良反应包括恶心26.0%、呕吐13.0%、便秘12.5%、腹泻12.3%、腹痛11.8%、头痛15.4%、背部疼痛14.4%、发热潮红17.7%等。注射部位的不良反应多为轻微、一过性注射部位炎症反应。另一项关于氟维司群、依西美坦解救治疗既往内分泌治疗治疗失败乳癌的Efect临床试验，结果显示两种药物有着相似的疗效。据此我们有理由相信氟维司群在乳腺癌辅助治疗方面也能发挥重要的作用，但这还需要临床试验的深入评价。

六、结语

尽管近年大量的临床试验结果已经显示出芳香化酶抑制剂较三苯氧胺的优势，但我们在临床过程中一定要权衡患者的利弊，以选择合理的方案。此外，乳腺癌内分泌治疗过程中的绝经界定、药物毒性预防、激素受体转化等，也应是我们重视的问题。